Дисбактериоз кишечника симптомы лечение у детей: Лечение дисбактериоза у детей | Клиника Семейный доктор

Дисбактериоз у детей, симптомы и лечение

Каждая вторая мама знакома с таким недугом, как дисбактериоз кишечника у детей. Особенно активно он прогрессирует при ослаблении иммунной системы малыша.

Дисбактериоз представляет собой сбой в работе кишечника из-за нарушения баланса полезных и «вредных» бактерий в желудочно-кишечном тракте. Устранение дисбактериоза кишечника у детей значительно повышает качество жизни как малыша, так и мамы.

Дисбактериоз – нарушение соотношения нормальной микрофлоры кишечника. Состояние редко имеет идиопатический характер, не является самостоятельным заболеванием. Развивается в любом возрасте, более уязвимы грудные дети. Чтобы противостоять дисбактериозу, стоит ознакомиться с провоцирующими его факторами и знать, что делать при дисбактериозе кишечника у ребенка

Причины дисбактериоза и кишечный иммунитет

Перед рождением ребенок находится в стерильных условиях, его кишечник также стерилен. После первого сосания груди и приема молозива поступают питательные вещества, иммунные комплексы, гормоны, полезные бактерии. В течение последующих 5–7 дней бактериальные клетки колонизируются, подавляется рост патогенных микроорганизмов. У ослабленных и недоношенных малышей дисбаланс кишечной микрофлоры может развиваться самостоятельно, без фонового заболевания

Причины дисбактериоза у детей до года:

• неправильное питание кормящей женщины,
• резкая отмена грудного вскармливания,
• снижение иммунного ответа,
• кормление искусственными смесями,
• заражение золотистым стафилококком,
• прием антибактериальных средств.

Этиология дисбактериоза у детей после 1 года связана с глистной инвазией, частыми простудными болезнями, ослаблением моторики и ферментативной недостаточностью кишечника, подверженностью стрессовому воздействию. Все перечисленные состояния ведут к снижению иммунной реакции.

Местный иммунитет в кишечнике играет колоссальную роль в борьбе с патогенной микрофлорой, вирусными и бактериальными агентами. Клеточные макрофаги расщепляют и поглощают поступившие антигены.

Последствия ослабления иммунитета и возникновения дисбактериоза

Первым признаком дисбактериоза кишечника у детей является нарушение отхождения кашицеобразного стула. Он становится жидким, с резким кислым запахом, цвет от бледно-желтого до болотно-зеленого или отмечаются стойкие запоры с болезненным актом дефекации.

Другие последствия:

• урчание в животике;
• повышенное газообразование;
• появление колик у малыша, сопровождающееся болями;
• аллергические высыпания на фоне интоксикации;
• отставание в физическом развитии – недостаток витаминов группы В, витаминов Е, Д.

При выявлении подобных признаков рекомендовано обращение в клинику к педиатру. Только специалист сможет объективно оценить состояние здоровья малыша.

Первый сигнал о дисбактериозе – появление сыпи разной локализации на теле, которая чешется и для которой характерен полиморфизм высыпания. Так проявляются аллергические реакции на коже.

Что делать при дисбактериозе у малышей?

Коррекция дисбактериоза кишечника у детей направлена на устранение причины и симптомов нарушения. Женщинам, желающим узнать, как помочь малышу при коликах и газах, желательно ознакомиться с советами доктора. Зачастую специалист назначает:

• бактериофаги;
• пероральные сорбенты;
• ферментативные средства;
• ветрогонные препараты;
• назначают пробиотики для малышей, чтобы заселить микрофлору, или пребиотики для стимуляции роста собственных колоний;
• иногда антибиотик;
• прием интерферонов.

Для коррекции дисбиоза также показаны прогулки на свежем воздухе, дополнение рациона питания пробиотическими продуктами и нормализация режима сна и отдыха детей

Как поддержать естественную микрофлору

Поддерживать естественную микрофлору кишечника могут помочь капли для приема внутрь – Аципол® Малыш, капли. Они относятся к биологически активным добавкам, в состав которых входит необходимое количество колониеобразующих организмов – лактобактерии, бифидобактерии.

Способ дозирования средства очень прост – есть насадка-дозатор. Разводить вещество не нужно, оно выпускается в суспензии. Согласно инструкции по применению, Аципол® Малыш, капли дают ребенку 1 раз в день по 5 капель, допускается добавление в смесь, воду.

Действие компонентов Аципол® Малыш, капли

Действие Аципол® Малыш, капли сходно с аналогичными средствами, относящимися к группе пробиотиков. Лактобактерии и бифидобактерии заселяют желудочно-кишечный тракт и оказывают благотворное влияние на организм.

Образующиеся колонии полезных бактерий вытесняет патогенную микрофлору. Результатом использования такого средства служит нормализация стула малыша, уменьшение болей в животике, снижение интоксикации.

Стоит отметить, что применение только Аципол® Малыш, капли при дисбактериозе кишечника у детей нецелесообразно, обязательна комплексная терапия с применением лекарственных препаратов, которые вам назначит специалист вместе с Аципол® Малыш, капли

При выявлении первых признаков дисбактериоза у ребенка следует обратиться за медицинской помощью к профилирующему специалисту. Причин развития патологического состояния много, только специалист может определить этиологию недуга и назначить адекватное лечение с учетом возраста ребенка и степени тяжести патологии.

Дисбактериоз кишечника у детей: симптомы, признаки, лечение

Появление на свет нового человечка — самая главная страница в жизни каждой женщины. И конечно, маме необходимо быть во всеоружии при обнаружении любых возможных недомоганий у малыша. Зачастую детские слезы вызваны болями в животике, а причиной дискомфорта в кишечнике является дисбиоз.

Чтобы не запутать читателя терминами, отметим, что дисбактериоз представляет собой дисбаланс только бактериальной составной микрофлоры. Дисбиоз же — более широкое понятие, под которым подразумевается нарушение баланса всей микрофлоры: и бактерий, и вирусов, и грибов, и простейших. И во многих случаях врачи под привычным нам термином «дисбактериоз» подразумевают именно дисбиоз.

Причины дисбактериоза (дисбиоза) кишечника у ребенка

Простыми словами, дисбиоз — это состояние микрофлоры, при котором количество полезных микроорганизмов меньше, чем патогенных или условно-патогенных. Давайте разберемся, почему появляется дисбиоз и каким он бывает.

Различают два вида дисбиоза:

• транзиторный (от нуля до семи дней после рождения). Это нормальное состояние, ведь малыш только знакомится с нашим миром. Микрофлора начинает формироваться буквально после первого прикладывания к груди — в кишечник с молоком попадают питательные вещества, полезные бактерии, гормоны.
• истинный (с седьмого дня). Малыш растет, растут и крошечные колонии микроорганизмов в его желудочно-кишечном тракте. Теперь мама должна учитывать все аспекты повседневной жизни, влияющие на физиологическое развитие малыша.

Вот ряд факторов, способствующих развитию дисбиоза у ребенка:

• недоношенность,
• длительное пребывание малыша отдельно от матери,
• искусственное вскармливание,
• прием антибиотиков,
• инфекционные заболевания,
• снижение иммунитета по различным причинам.

Конечно, на некоторые из этих факторов мы повлиять никак не можем. Поэтому так важно проводить профилактику дисбиоза. Не стоит менять рацион грудничков без рекомендации педиатра, кормить нужно каждые три-четыре часа, не чаще. Необходимо, чтобы пища была теплой и нежирной. Добавьте в рацион малыша молочнокислые продукты, например кефир. Кроме того, если ребенку выписали антибиотик, можно и даже нужно параллельно давать пробиотики (подробнее об их пользе для здоровья кишечника мы расскажем ниже). Очень велика ценность грудного вскармливания: оно положительно влияет на развитие нормальной микрофлоры кишечника грудничка и на его иммунитет, ведь с грудным молоком в организм ребенка поступают иммуноглобулины IgA, IgМ и IgG, интерферон, а также макрофаги и лимфоциты.

Признаки дисбактериоза (дисбиоза) кишечника у детей: маме на заметку

Дисбактериоз (дисбиоз) кишечника выражается у малышей следующими симптомами:

• пенистый кал с неприятным кислым запахом,
• колики,
• беспокойство и постоянный плач, ребенок подтягивает ножки к животу,
• обильное срыгивание,
• рвота,
• вздутие живота,
• запоры,
• диарея,
• аллергические реакции, дерматит.

Если вы заметили такие симптомы у вашего малыша, важно вовремя обратиться к педиатру. Дисбактериоз (дисбиоз) кишечника у детей до года — это распространенная проблема, которую довольно просто решить при правильном подходе. Однако необходимо исключить вероятность болезней желудочно-кишечного тракта — у них могут быть похожие симптомы.

Меры по устранению дисбактериоза (дисбиоза)

Хоть термин «дисбиоз» и звучит как название болезни, это все-таки не болезнь. И все мероприятия по нормализации микрофлоры — скорее, не лечение, а коррекция, устранение патогенных бактерий из организма и восстановление (или создание) нормальной микрофлоры.

В начале коррекции нужно провести специальное микробиологическое исследование кала. Оно позволит определить количество потенциально-патогенных микроорганизмов. Если их количество превышает допустимый уровень, назначают специальные средства — бактериофаги. Это предшественники антибиотиков, вирусы, выборочно угнетающие рост «вредных» микроорганизмов. Бактериофагами в нашей стране лечили еще до появления антибиотиков, и их лечебная эффективность доказана на практике многих поколений.

Это важно

Давать антибактериальные средства малышу необходимо строго по рекомендации лечащего врача — самостоятельное назначение может только усугубить ситуацию. Впрочем, любое самолечение в принципе недопустимо.

Как еще можно лечить дисбактериоз (дисбиоз) кишечника у ребенка?

1. Для уменьшения агрессивности содержимого кишечника применяют сорбенты (Энтеросгель®, Смекта®). Это средства, связывающие и выводящие из организма малыша токсины.
2. Нормализовать моторную функцию кишечника можно с помощью пребиотиков (лактулоза, клетчатка). Эти вещества активизируют содержащиеся в кишечнике полезные бактерии и способствуют оздоровлению микрофлоры.
3. Для улучшения переваривания пищи назначают ферменты, расщепляющие белки, жиры и углеводы для их полноценного усвоения.
4. Рациональное и полноценное питание — одно из важнейших условий поддержания здоровья ребенка. При дисбиозе исключают из меню сырые овощи и фрукты, кислые соки. В первые два дня лечения малышам до года дают овощные пюре, каши и слизистые супы, компот и запеченные яблоки. На третий день разрешается добавлять в рацион бульоны из нежирных сортов рыбы и мяса.
5. Восстановить микрофлору помогает и прием пробиотиков. Это культуры лактобацилл и бифидобактерий, которые участвуют в выработке собственного витамина B5 (пантотеновой кислоты), стимулируют местный иммунитет, выводят токсины, поддерживают пристеночное пищеварение, участвуют в процессе всасывания и усвоения питательных веществ, улучшают перистальтику кишечника и нормализуют процесс эвакуации непереваренных остатков.

Лакто- и бифидобактерии «по умолчанию» содержатся в кишечнике с первых дней жизни. Однако их количественная пропорция в организме малыша варьируется в зависимости от ряда индивидуальных показателей: характера питания, наличия заболеваний, особенностей метаболизма и других. Понять, в каком именно виде полезных микроорганизмов нуждается детский организм, непросто, поэтому оптимален прием комплексного пробиотика, в котором содержатся и бифидо-, и лактобактерии. Такой состав предпочтителен и потому, что лактобациллы синтезируют молочную кислоту, которая обеспечивает благоприятную для полезных бифидобактерий кислую среду.

При выборе пробиотика стоит обратить внимание не только на состав, но и на форму выпуска средства. Для коррекции дисбактериоза (дисбиоза) кишечника у детей до трех лет оптимальная форма — это капли. Как правило, их можно смешивать с теплым молоком или добавлять в пищу, что обеспечивает комфортное применение у малыша. К тому же капли часто оснащают удобным дозатором, позволяющим отмерить необходимое количество средства.

В настоящее время много споров о том, является ли дисбиоз отклонением от нормы и стоит ли его лечить. Тем не менее дисбиоз имеет вполне конкретные причины и симптомы, своевременная корректировка которых крайне важна для растущего детского организма.

ABC-медицина

При эубиозе (то есть в норме) микрофлора кишечника представляет собой оптимальное соотношение различных бактерий – кишечной палочки, лактобацилл, энтерококков и др., всего более 500 видов. Дисбактериозом называют дисбаланс микробов, который длится продолжительное время. Это очень распространенное состояние, встречающееся примерно у 90 % взрослых и 95 % детей.

При должной коррекции, которую может назначить только врач, дисбактериоз кишечника проходит, но при отсутствии лечения обычно переходит в более тяжелую, прогрессирующую форму. Данное бактериологическое состояние принято рассматривать в качестве проявления или осложнения какого-либо заболевания, чаще всего – желудочно-кишечного тракта.

Причины развития дисбактериоза

Гибель полезных бактерий, населяющих микрофлору кишечника, может быть связана с такими факторами, как:

• изменение функций желудка, поджелудочной железы или печени, приводящее к недостатку пищеварительных ферментов и появлению непереваренных остатков пищи, которые способствуют росту болезнетворных микробов;
• пониженный тонус гладкой мускулатуры кишечника или ее спазмы, возникающие в результате психического или физического стресса, хирургического вмешательства, вегетососудистой дистонии – все это приводит к нарушению передвижения пищевых масс;
• различные заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как холецистит, гастрит, панкреатит и пр., связанные с повышением кислотности или щелочности среды обитания бактерий, что влечет за собой изменение обмена веществ и клеточных мембран полезных микроорганизмов;
• неправильное пищевое поведение (диеты, недостаток кисломолочных продуктов и клетчатки, употребление консервантов) препятствует нормальному росту полезных микробов или провоцирует их уничтожение;
• наличие в кишечнике паразитов или болезнетворных микробов, чьи продукты жизнедеятельности убивают полезные микроорганизмы – обычно это связано с дизентерией, сальмонеллезом, вирусными заболеваниями и пр.;
• прием антибиотиков, пагубно действующих не только на вредных микробов, но и на полезных.

К факторам, повышающим риск развития дисбактериоза кишечника, относят постоянные стрессы и неблагоприятную экологию, от которых страдают жители современных мегаполисов.

Общая симптоматика

Симптомы дисбактериоза кишечника различаются по локализации дисбиотических изменений и степени их выраженности. На тяжесть клинических проявлений влияют возраст, образ жизни, состояние иммунной системы, стадия развития патологии.

1 стадия

На данном этапе дисбаланс бактерий выражен слабо: пациента могут беспокоить небольшие расстройства кишечника. Обычно такое состояние связано с кратковременным воздействием на микрофлору, например, со сменой привычной пищи, напитков. После окончания воздействия провоцирующих факторов или привыкания к новым условиям баланс микрофлоры восстанавливается.

2 стадия

Прекращается производство кишечником необходимого количества ферментов, обеспечивающих нормальное пищеварение. В результате возникает процесс брожения, который проявляется болью и вздутием живота, горечью во рту, метеоризмом, запорами или, наоборот, диареей. Это могут быть симптомы как прогрессирующего дисбактериоза, так и развития заболеваний желудочно-кишечного тракта.

3 стадия

На этой стадии при воздействии большого количества патогенной флоры на стенки кишечника развивается воспалительный процесс. Такой дисбактериоз уже требует медицинского вмешательства. К выраженным симптомам добавляются тошнота, рвота, непереваренные фрагменты пищи в стуле, сильные боли в животе. В некоторых случаях – повышение температуры тела.

4 стадия

Это состояние кишечника, при котором нормальная микрофлора практически полностью вытеснена болезнетворными микроорганизмами, что приводит к нарушению всасывания полезных веществ, развитию авитаминоза и даже анемии. Образующиеся в результате токсины попадают в кровь и провоцируют тяжелые аллергические реакции. Клинические проявления включают возникновение сыпи, экземы, крапивницы, возможно развитие астмы, бессонницы, хронической усталости. Пациент может жаловаться на проблемы с концентрацией внимания. При отсутствии своевременного лечения возникает угроза развития тяжелых кишечных инфекций.

Крайняя степень дисбактериоза – проникновение бактерий желудочно-кишечного тракта в кровь (бактериемия), в некоторых случаях – развитие сепсиса.

Диагностика дисбактериоза

Основная цель диагностики – определение вида микробов, заселяющих кишечник, и их количества. Как правило, используются следующие основные методы:

• бактериологическое исследование, на качество результатов которого влияют соблюдение сроков доставки и сохранности материала, а также условий культивирования разных видов бактерий;
• исследование метаболитов микрофлоры, которое основано на определении летучих жирных кислот, выделяемых микроорганизмами. Отличается точностью результатов, простотой и оперативностью выполнения.

При проведении диагностики и постановке диагноза учитывается также, что микрофлора кишечника индивидуальна для каждого человека. Ее состав может зависеть от возраста, потребляемой пищи и сезона. В связи с этим специалист основывается не только на результатах анализов, но и на дополнительных обследованиях, позволяющих выявить причину развития дисбактериоза.

Лечение дисбактериоза

Лечение дисбактериоза у взрослых зависит от причин и симптомов и назначается комплексно. Стандартная схема обычно включает меры, направленные на:

• устранение избыточности патогенных микроорганизмов;
• восстановление нормальной микрофлоры;
• улучшение процесса пищеварения;
• нормализацию моторики кишечника;
• стимулирование реактивности всего организма.

Помните, что назначить грамотное и эффективное лечение может только специалист. Чтобы получить квалифицированную консультацию, запишитесь на прием к врачу клиники «АВС-Медицина» по номеру +7 (495) 223-38-83 или заполните заявку на нашем сайте.

Дисбактериоз кишечника у детей | Симптомы | Диагностика | Лечение

Одним из часто встречающихся у детей заболеваний является дисбактериоз кишечника. При этом состоянии нарушается нормальный баланс микрофлоры, которая необходима для жизнедеятельности организма. Снижается количество «полезных» бактерий и увеличивается содержание патогенных микроорганизмов.

Причины

Основной причиной развития дисбактериоза у новорожденных и детей старшего возраста является нерациональная медикаментозная терапия. Особенно это относится к антибактериальному лечению. Однако дисбаланс микрофлоры может появляться и при наличии других заболеваний, а также под влиянием факторов, снижающих иммунитет:

• ожоги;
• тяжелые операции;
• повышенное влияние ионизирующего излучения;
• ухудшение экологической ситуации;
• перевод на искусственное питание, позднее начало грудного вскармливания, заболевания матери.

Симптомы дисбактериоза

Симптомы дисбактериоза зависят возраста ребенка.

У детей старшего возраста может наблюдаться:

У грудничка патология проявляется следующими симптомами:

Такие дети плохо растут и мало прибавляют в весе, могут болеть рахитом или анемией.

Если Вы обнаружили у себя схожие симптомы, незамедлительно обратитесь к врачу. Легче предупредить болезнь, чем бороться с последствиями.

Диагностика

Для определения нарушения микрофлоры врачи назначают следующие исследования:

• анализ кала, в том числе биохимическое исследование;
• бактериологическое изучение состава кишечного содержимого и желчи;
• эзофагогастроскопия с последующим бактериологическим изучением соскоба со слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки;
• колоноскопия с бактериологическим исследованием соскоба слизистой оболочки толстой и прямой кишки.

Лечение дисбактериоза у детей

Лечение дисбактериоза начинается с устранения причины, которая способствовала его развитию. Для нормализации состава микрофлоры применяются пребиотики и пробиотики. В целом лечение похоже на лечение дисбактериоза у взрослых.

Диета

Диета при дисбактериозе у детей зависит от особенностей клинической картины у каждого пациента: показателей кислотности желудочного сока, степени нарушения пищеварения, локализации патологического процесса. Питание ребенка при дисбактериозе должно быть сбалансированным и легкоусвояемым.

Опасность

Опасность заключается в нарушении водно-электролитного баланса, истощения малыша вследствие длительного поноса.

Группа риска

В группу риска входят малыши, которые перенесли:

• родовые травмы;
• глистные инвазии;
• искусственное вскармливание;
• колит, энтерит;
• инфекционные заболевания (дизентерия, тиф).

Профилактика

Профилактика заключается в соблюдении режима питания малыша и проведении рациональной антибиотикотерапии.

Данная статья размещена исключительно в познавательных целях и не является научным материалом или профессиональным медицинским советом.

Дисбактериоз кишечника. Как лечить дисбактериоз

Организм человека – очень сложная и слаженная система, для нормальной работы которой важно поддержание внутреннего баланса. Но у организма есть и помощники – полезные бактерии, живущие в кишечнике. Они помогают переваривать пищу, получать питательные вещества, более того, они необходимы для работы иммунной системы и защищают организм от распространения вредных, патогенных бактерий. Однако иногда баланс микроорганизмов нарушается, что приводит к неприятным последствиям – развивается дисбактериоз.

Дисбактериоз кишечника – это нарушение состава нормальной микрофлоры кишечника. Количество полезных бактерий снижается, а патогенные микроорганизмы начинают усиленно размножаться. Это заболевание приводит к расстройству пищеварения, дефициту некоторых микроэлементов, снижению иммунитета и плохому самочувствию.

Дисбактериоз кишечника встречается очень часто: по некоторым данным ему подвержены до 90% всех взрослых людей. Еще чаще возникает дисбактериоз кишечника у детей – 95% грудных малышей страдают от этого заболевания. Причин дисбактериоза множество: плохая экология, хронический стресс, неправильное питание. Кроме того, дисбактериоз кишечника может быть вызван бесконтрольным применением антибиотиков и иммунодепрессантов. У детей он часто возникает в связи с переходом на искусственное вскармливание. В то время как грудное молоко богато полезными микроорганизмами и помогает заселить ими кишечник ребенка, искусственные смеси могут нарушить состав микрофлоры и привести к дисбактериозу.

Как лечить дисбактериоз?

Если по тем или иным причинам баланс нормальной кишечной микрофлоры был нарушен и развился дисбактериоз кишечника, лечение лучше начинать сразу, до перехода состояния в затяжную форму и развития более серьезных симптомов. Лечение дисбактериоза должно быть комплексным, поэтому как лечить дисбактериоз в каждом конкретном случае лучше всего расскажет лечащий врач. Дело в том, что дисбактериоз не является самостоятельным заболеванием и может быть симптомом различных болезней, чтобы избавиться от дисбактериоза, необходимо вылечить в первую очередь заболевание его вызвавшее.

Тем не менее, существуют общие рекомендации по лечению дисбактериоза кишечника. Для нормализации состава микрофлоры кишечника применяют, так называемые, бактериальные препараты, например, Линекс, Бификол, Энтерол и другие. Эти препараты содержат живые культуры, характерные для нормальной микрофлоры и помогут восстановить баланс. Кроме того, при дисбактериозе полезно употребление продуктов, содержащих лактобактерии и бифидобактерии. Для нормализации работы пищеварительной системы стоит исключить из рациона продукты, раздражающие слизистую кишечника, т.е. на время отказаться от острого, соленого и маринованного. Для того, чтобы предотвратить распространение патогенных микроорганизмов при дисбактериозе кишечника иногда применяют антибактериальные препараты. Однако выбор препарата и продолжительность курса должен оценивать врач. Применение антибиотиков без рекомендации врача может привести к усугублению дисбактериоза.

Ещё статьи:

Дисбактериоз у детей. Симптомы, профилактика, лечение

Сегодня понятие дисбактериоза, во многом благодаря рекламе, на слуху у каждого. Так ли безобидно это состояние? Или его симптомы – это повод обратиться к педиатру, особенно когда речь идет о здоровье ребенка? Давайте разберемся.

Термин «дисбактериоз» появился еще в 20-е годы прошлого столетия. Он был предложен немецким ученым Альфредом Ниссле. В отечественной медицине этот термин так и закрепился, в Европе же стал использоваться другой – «синдром избыточного роста кишечной микрофлоры». Дисбактериоз кишечника означает изменение соотношения «полезных» и «вредных» бактерий, населяющих кишечник.

Что такое нормальная микрофлора

Микрофлора кишечника в норме относительно стабильна по качественному и количественному составу. На 90% она представлена «полезными» микроорганизмами (бифидобактериями, лактобактериями и бактероидами). Эти бактерии присутствуют в кишечнике постоянно. Они помогают вытеснить возбудителей опасных инфекций, благодаря выработке антибиотикоподобных веществ и формированию защитного барьера на слизистой оболочке кишечника.

Остальная часть микрофлоры, около 8-10%, представлена условно-патогенными микроорганизмами. Они попадают в кишечник извне и в норме не оказывают отрицательного влияния на здоровье. В основном, это энтеробактерии (энтерококки, эшерихии), в остаточном количестве – протеи, клебсиеллы и цитробактеры.

Нормальная микрофлора кишечника регулирует различные функции организма. Она защищает от вредоносных бактерий, участвует в пищеварении, укрепляет иммунитет.

Причины дисбактериоза

Причинами формирования нарушений кишечной микрофлоры могут служить различные заболевания и состояния, например:

• Нарушение формирования кишечной микрофлоры в результате родоразрешения путем кесарева сечения, искусственного или смешанного вскармливания в течение первого года жизни ребенка.
• Воспалительные заболевания толстого и тонкого кишечника вследствие кишечной инфекции или без нее.
• Функциональные нарушения в работе желудочно-кишечного тракта
• Аллергическое поражение слизистой оболочки кишечника.
• Прием антибиотиков.
• Несбалансированная диета.

Проявления дисбактериоза

«Кишечник должен работать как часы». Все, что сопровождается нарушением его слаженной работы, может быть признаком дисбактериоза, например:

• Диарея или запор
• Фекалии плохо переваренные, жидкой или кашицеобразной консистенции, часто с примесью слизи и зелени
• Боли и вздутие живота
• Повышенное газообразование
• Атопический дерматит – кожные проявления аллергического характера

Диагностика

Для подтверждения диагноза дисбактериоза кишечника и исключения острых кишечных инфекций и сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта врач нашего центра назначит вашему ребенку следующие лабораторные исследования и анализы:

• Копрограмму – анализ кала для оценки процесса пищеварения,
• Кал на дисбактериоз для определения примерного состава микрофлоры

При остро возникшей диарее могут понадобиться:

• бактериологическое исследование кала на острые кишечные инфекции,
• иммуно-ферментный анализ кала для исключения вирусного поражения кишечника и колита, связанного с приемом антибиотиков
• исследование кала на яйца глист

Для уточнения причины возникновения дисбактериоза дополнительно могут быть назначены инструментальные методы исследования, например УЗИ органов брюшной полости, а также рекомендована консультация детского гастроэнтеролога.

Коррекция и лечение

Перед началом лечения ребенку подбирается индивидуальная механически щадящая диета, которая обогащена кисломолочными продуктами, содержит достаточное количество пищевых волокон. Для детей первого года жизни рекомендуется грудное вскармливание, как универсальный источник основных питательных и защитных веществ для организма ребенка. Возможно использование адаптированных кисломолочных смесей.

Для коррекции дисбактериоза используются препараты, нормализующие микрофлору кишечника. Это:

• пробиотики, содержащие полезные бифидо- и лактобактерии;
• пребиотики, способствующие размножению нормальной микрофлоры кишечника;
• симбиотики, или комбинированные препараты.

В некоторых случаях необходимо подавление условно-патогенной и патогенной флоры. Для этого применяются:

• нитрофурановые препараты, кишечные антисептики;
• антибиотики из группы макролидов и цефалоспоринов;
• бактериофаги, обладающие выборочной антибактериальной активностью без побочных эффектов.

Антибиотик и бактериофаг назначаются после проведения исследования на чувствительность к нему микроорганизмов.

Для улучшения процессов пищеварения в схему лечения могут быть добавлены ферменты и сорбенты.

Таким образом, каждому ребенку подбирается индивидуальная схема лечения.

Профилактика дисбактериоза у детей

Чтобы не столкнуться с проблемой дисбактериоза, следите за питанием ребенка, характером стула, прибавкой в весе, внимательно относитесь к лечению хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Только комплексный подход к укреплению здоровья вашего ребенка позволит сохранить баланс микрофлоры и здоровья в целом.

Дисбактериоз у детей

Дисбактериоз у детей – явление очень частое. К счастью, диагнозом дисбактериоз кишечника не является, то есть не входит в международную классификацию болезней. Тем не менее, дисбактериоз существует, и в особенности часто у детей.

Что же такое дисбактериоз?

Ребенок, как мы с Вами знаем уже из предыдущих статей, рождается в этом мире абсолютно стерильным. Важным моментом в формировании на коже новорожденного малыша и его слизистых оболочках поверхностной микрофлоры является прохождение ребенка по родовым путям матери и первый контакт с ее кожей, когда младенца акушеры должны выложить на мать. В первые часы жизни новорожденного начинается самое активное заселение поверхностей его тела множеством бактерий, которые в дальнейшем должны сформировать защитный слой везде, где возможен контакт наших с вами оболочек (кожи, слизистого эпителия) с возбудителями опасных инфекций.

Если в эти первые часы жизни в организм ребенка попадут помимо условно хороших бактерий еще и не очень хорошие, или патогенные бактерии, то у ребенка с самого момента его появления на свет будет нарушено состояние поверхностной защиты, иными словами, пленка может оказаться с дырками. Через эти слабые места в дальнейшем возможно попадание в организм различных аллергенов, вирусов и бактерий.

Точно также «дырки в защитной пленке» образуются в результате применения различных химиотерапевтических препаратов, прежде всего, антибиотиков.

Отсюда вывод: если мама ребенка во время беременности или во время лактации (кормления грудью), или же сам ребенок сразу после рождения получали антибиотики, дисбактериоз обеспечен.

А как следствие дисбактериоза возникают проблемы с аллергией, вплоть до непереносимости белка материнского молока. В настоящее время уже появились анализы на антитела IgE и IgG грудного ребенка к белку не только коровьего, но даже грудного материнского молока.

Как мы можем вылечить дисбактериоз?    

Справедливости ради надо сказать, что вылечить дисбактериоз нельзя, поскольку это не болезнь, как уже написано выше. Но если в микробиологическом анализе кала на дисбактериоз высеиваются патогенные бактерии, то это – не дисбактериоз, а кишечная инфекция, которая лечится, увы, антибиотиками.

Во всех остальных случаях нарушения нормальной микрофлоры кишечника, запомните, дисбактериоз Не лечится антибиотиками!

В настоящее время принято очень много схем лечения дисбактериоза, которые включают различные бактериофаги – специальные вирусы, которые паразитируют на плохих микробах, во все схемы лечения дисбактериоза обязательно входят сорбенты – препараты, связывающие и выводящие из организма токсины патогенных бактерий, а также пищевые аллергены.

Но основным методом лечения дисбактериоза кишечника по-прежнему остается длительный прием пробиотиков, то есть колоний хороших, полезных бактерий, которые очень нужны для правильного пищеварения и профилактики аллергии у детей, кто бы и что Вам не говорил.

Лечение дисбактериоза – это длительный и сложный процесс, но стоит того, чтобы предотвратить у ребенка развитие хронического запора или остановить развитие атопического дерматита.

Самостоятельно нельзя начинать прием никаких препаратов для лечения дисбактериоза, так как любые препараты имеют и плюсы, и минусы, то есть возможные побочные эффекты, и только грамотный врач педиатр, аллерголог илигастроэнтеролог должны подобрать и контролировать необходимый курс лечения.

 

Диагностика дисбактериоза

Дисбактериоз — это состояние, при котором кишечные бактерии становятся несбалансированными, что приводит к широкому спектру нарушений пищеварения, включая вздутие живота, диарею, запоры и спазмы желудка, среди прочего. Это состояние было связано с различными заболеваниями, включая синдром раздраженного кишечника (СРК), воспалительное заболевание кишечника и гастрит, и это лишь некоторые из них.

Что такое дисбактериоз?

Дисбактериоз — это нарушение баланса кишечных бактерий.В результате возникает широкий спектр симптомов нарушения пищеварения, включая диарею, спазмы, запор, вздутие живота и несварение желудка. Когда наблюдается несоответствие нормальной микрофлоры кишечника из-за недостатка полезных бактерий и чрезмерного роста вредных бактерий, это может вызвать дисбактериоз.

В микробиоме кишечника обнаружено не менее 400 видов бактерий. Они необходимы для общего здоровья, поскольку помогают пищеварению, борются с патогенными микроорганизмами и синтезируют витамины.Нормальную флору тела можно найти в различных областях, и они необходимы для общего здоровья и хорошего самочувствия. Когда эти бактерии становятся несбалансированными, а вредные подавляют полезные бактерии или бесконтрольно разрастаются, это может вызвать болезнь.

Что вызывает дисбактериоз?

Существует множество факторов, которые могут привести к состоянию, включая чрезмерное или неправильное использование антибиотиков, чрезмерное употребление алкоголя, повышенное потребление сахара или белка, частое использование антацидов, воздействие пестицидов и хронический стресс, и это лишь некоторые из них.Кроме того, плохая гигиена полости рта и беспокойство также могут привести к дисбактериозу.

В некоторых случаях исследования связывают дисбактериоз с рождением через кесарево сечение и вскармливанием смеси среди новорожденных.

Признаки и симптомы дисбактериоза

Основными признаками и симптомами дисбактериоза являются нарушения пищеварения. Люди с этим заболеванием могут испытывать частые газы или вздутие живота. Это означает, что они ощущают вздутие живота почти все дни недели. Кроме того, они страдают от спазмов в животе, диареи и запоров со слизью в стуле.У них может быть сочетание диареи и запора, пищевой чувствительности, пищевой непереносимости и хронического неприятного запаха изо рта.

В некоторых случаях люди могут испытывать затруднения при мочеиспускании, вагинальный или ректальный зуд, боль в груди, сыпь, утомляемость, проблемы с концентрацией внимания, депрессию, беспокойство и туман в мозгу.

Диагностика дисбактериоза

Врач может диагностировать дисбактериоз на основании признаков и симптомов, истории болезни, физического осмотра и диагностических тестов. У человека может быть дисбактериоз, если у него или у нее есть диагноз синдрома раздраженного кишечника (СРК), длительное употребление антибиотиков в анамнезе, аутоиммунное заболевание или гастроэнтерит в анамнезе.Однако для подтверждения диагноза врач может порекомендовать следующие диагностические тесты:

Тесты на органическую кислоту

Врач порекомендует тест на органическую кислоту. Это делается путем сбора пробы мочи и ее исследования в лаборатории. Они будут искать и проверять определенные кислоты, которые выделяют бактерии в кишечнике. Аномальные уровни означают, что некоторые бактерии выходят из-под контроля.

Комплексный анализ пищеварительного стула (CDSA)

Всесторонний анализ стула может дать наиболее глубокий анализ бактерий, как хороших, так и патогенных, которые обитают в кишечнике.Кроме того, исследование стула может определить наличие других оппортунистических инфекций, например, паразитарных организмов.

Врач разрешит пациенту забрать домой специальное оборудование для сбора пробы стула. Затем образец будет отправлен в лабораторию. Стул будет исследован на наличие бактерий, дрожжей или грибков.

Водородный дыхательный тест

Водородный тест груди определяет наличие газов, производимых бактериями в кишечнике. В водородном дыхательном тесте врач разрешает пациенту выпить раствор глюкозы или сахара.После этого пациент дышит в специальный баллон, где воздух исследуется на наличие газов, производимых бактериями. Когда газов слишком много или слишком много, это может указывать на дисбаланс кишечных бактерий.

Биопсия

Врач может взять образец бактериальной ткани из кишечника, где есть активная инфекция, чтобы увидеть, какой тип бактерий присутствует.

Лечение дисбактериоза — это больше, чем просто прием пробиотиков для поддержания баланса в кишечнике.Это как-то связано с правильным выбором пищи, отказом от определенных продуктов и занятий, ограничением потребления алкоголя или его полным искоренением. Соблюдение здоровой диеты и сокращение количества потребляемого сахара и пищевых добавок — многообещающий способ обуздать дисбактериоз и сохранить здоровье кишечника.

Дополнительная информация

Как соблюдать диету при дисбактериозе для лечения нездорового кишечника

Что такое дисбактериоз? Дисбиоз — это когда вредные бактерии одолели ваши полезные бактерии, что может вызвать вздутие живота, депрессию, IBS и, в конечном итоге, даже рак.

Дисбактериоз может возникать на вашей коже — это верно, у вас есть хорошие бактерии, живущие на вашей коже — во рту, во влагалище, прямой кишке или в кишечнике. Давайте пока сосредоточимся на дисбактериозе кишечника.

Вы можете исправить дисбактериоз с помощью диеты, которую мы приводим ниже. Ваш врач может также порекомендовать добавки или лекарства, которые помогут вылечить дисбактериоз кишечника.

Дисбиоз: определение и общие симптомы

Дисбиоз относится к бактериальному (иногда грибковому) дисбалансу в вашем теле или внутри него, например, в кишечной флоре.

Этот дисбаланс в составе микробиоты кишечника может привести к различным симптомам и осложнениям.

По оценкам, человеческое тело содержит в десять раз больше бактерий, чем человеческих клеток! Эти бактерии необходимы для пищеварения, иммунной функции, профилактики заболеваний и восстановления тканей, а также для многих других функций

Но если эти кишечные микробы повреждены или выброшены из строя, вредные бактерии или дрожжи начинают колонизировать. Это может вызвать хроническое воспаление, депрессию или даже дисфункцию иммунной системы.

Сколько времени нужно, чтобы вылечить дисбактериоз кишечника? Прежде чем дисбактериоз кишечника будет излечен, необходимо как минимум пару недель изменить здоровую диету. У некоторых через две недели и — мгновение — они заживают. В других случаях могут потребоваться месяцы диетической коррекции, добавок и / или лекарств, чтобы навсегда обратить вспять дисбактериоз кишечника.

Может ли дисбактериоз вызвать потерю веса? Нет, дисбактериоз обычно вызывает прибавку в весе . Дисбиоз нарушает ваш метаболизм и пищеварение, и то и другое может привести к увеличению веса.

Каковы общие симптомы дисбактериоза?

• Вздутие живота
• Расстройство желудка
• Бессонница
• Усталость
• Беспокойство
• Депрессия
• Повышенная масса тела
• Неприятный запах изо рта
• Сыпь
• Расстройство желудка
• Тошнота
• Запор
• Диарея
• Затрудненное мочеиспускание
• Ректальное или вагинальное кровотечение
• Нарушение обмена веществ
• Воспаление
• Аутоиммунное заболевание

Продукты для лечения дисбактериоза

Существует несколько диет, которые могут исправить проблемы с кишечником, в том числе диета с низким содержанием FODMAP и диета с микробиомом.Типичные западные диеты основаны на сахаре и обработанных пищевых продуктах, что может привести к расстройствам желудочно-кишечного тракта, таким как дисбактериоз. Присоединяйтесь к нашей 6-недельной элиминационной диете онлайн, чтобы найти диету, которая хорошо работает для вашего тела.

Какой бы ни была диета, ваш врач-терапевт позаботится о том, чтобы она вернула вашему кишечнику форму.

Продукты питания с низким содержанием FODMAP

FODMAP обозначает ферментируемые олигосахариды, дисахариды, моносахариды и полиолы . Эти короткоцепочечные жирные кислоты и сахарные спирты могут привести к дисбактериозу.

Диета с низким содержанием FODMAP — распространенное лечение СРК. Это неудивительно, поскольку удаление FODMAP из рациона снижает ферментацию и газообразование в кишечнике.

• Все непереработанное мясо, особенно рыба
• Яйца
• Фрукты с низким содержанием фруктозы (лимоны, лаймы, клубника, виноград, ананас)
• Помидоры
• Картофель
• Перец
• Морковь
• Зеленая фасоль
• Зеленая капуста
• Окра
• Кале
• имбирь
• Чай зеленый
• Миндальное молоко
• Вода

Пребиотики и пробиотики

Мы должны быть осторожны с диетическими пробиотиками и пребиотиками.Поскольку они содержат полезные бактерии (пробиотики) или являются предшественниками роста полезных бактерий (пребиотики), они, как правило, представляют собой ферментируемые углеводы (FODMAP).

Но пробиотики (такие как Bifidobacterium и Lactobacillus ) и пребиотики, как известно, улучшают здоровье кишечника и восстанавливают баланс полезных бактерий.

Вот пробиотики и пребиотики, которые вы можете добавить в свой рацион, не нарушая дисбактериоз кишечника:

• Козий йогурт или кокосовый йогурт (без коровьего молока)
• Мягкие сыры (не рикотта)
• Темпе
• Мисо (только органическое)
• Овес
• Семена льна
• Незрелые бананы или подорожники
• Морские водоросли
• Какао-порошок
• Инулин (FODMAP, поэтому употребляйте с осторожностью)
• Кефир (FODMAP, поэтому употребляйте с осторожностью)
• Комбуча (FODMAP, поэтому употребляйте с осторожностью)

Продукты, которых следует избегать для лечения дисбактериоза

Давайте разделим продукты, чтобы избегать их, так же, как продукты, которые нужно есть.

Избегайте обработанных пищевых продуктов, ферментируемых углеводов и сахаров. В приведенном ниже списке будет указано, каких продуктов следует избегать.

FODMAP

• пшеница
• Большинство молочных продуктов
• Репчатый лук
• Чеснок
• Фрукты с высоким содержанием фруктозы (особенно яблоки)
• Артишок
• Спаржа
• Цветная капуста
• Лимская фасоль
• Печеные бобы
• Чай улун, чай с фенхелем, чай с ромашкой

Готовые продукты

• Приготовление пищи в микроволновке
• Мясные деликатесы
• Колбаса
• Бекон
• Мороженое
• Картофельные чипсы
• Картофель фри
• Сухие завтраки
• Рапсовое масло

Продукты с высоким содержанием сахара

• Сладкие напитки
• Конфеты
• Многие приправы (например, кетчуп)
• Нектар агавы
• Сухофрукты
• Арахисовое масло
• Заправки для салатов

6 добавок от дисбактериоза для улучшения питания

У следующих пищевых добавок есть несколько преимуществ для здоровья, но восстановление кишечных бактерий и лечение дисбактериоза кишечника — общая тема, подтвержденная исследованиями.

1. Пробиотики
2. Пребиотики
3. Мультивитаминный комплекс B
4. Кальций
5. Магний
6. имбирь

Перед приемом новой биологически активной добавки обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Как ваш врач диагностирует дисбактериоз кишечника

Диагностика дисбактериоза не займет много времени. Ваш врач расскажет вам об истории болезни и любых симптомах дисбактериоза, которые у вас проявились.

Ваш врач также спросит, относится ли к вам какой-либо из факторов риска дисбактериоза кишечника.Пропустите два раздела, чтобы узнать больше о факторах риска.

Функциональный врач, вероятно, также спросит о вашей семейной истории болезни. История вашей семьи многое говорит вам о том, чего ожидать от собственной жизни и как к этому подготовиться.

Вот четыре распространенных теста на дисбактериоз:

1. Анализ мочи (измерение ваших органических кислот)
2. Водородный дыхательный тест (тесты на SIBO)
3. Комплексный анализ пищеварительного стула
4. Тест кишечной проницаемости

В отличие от обычных врачей, ваш функциональный врач сделает упор на вашей диете как на лечении дисбактериоза кишечника .К сожалению, большинство обычных врачей почти не обучаются питанию, а это означает, что они не всегда осведомлены о том, как использовать пищу в качестве лекарства для лечения дисбактериоза кишечника.

Лекарства и другие методы лечения для восстановления баланса кишечника

Обычные врачи полагаются на фармацевтические препараты для лечения болезней.

Хотя PrimeHealth является практикой функциональной медицины, мы не сбрасываем со счетов эффективность некоторых лекарств. Мы просто не полагаемся на это, поскольку изменения в диете и образе жизни помогают избавиться от искусственных химикатов и побочных эффектов.

Вот некоторые антибиотики, которые врач может назначить вам при дисбактериозе кишечника:

• Рифаксимин
• Неомицин
• Метронидазол или тинидазол
• Дифлюкан
• Нистатин

Действительно, эти антибиотики лечат симптомы дисбактериоза, возможно, убивая при этом полезные бактерии. Но в крайних случаях необходимо соблюдать баланс.

Пересадка фекальной микробиоты (FMT) — еще одно возможное лечение дисбактериоза кишечника.Звучит мерзко, не правда ли? Но исследования показывают, что FMT может предотвратить дисбактериоз пищеварительного тракта.

FMT сейчас является экспериментальным лечением, и вокруг него возникли некоторые противоречия. Однако похоже, что это лечение может получить более широкое распространение, поскольку положительные результаты будут видны в клинических испытаниях на людях.

Факторы риска дисбактериоза кишечника

Кто подвержен риску дисбактериоза кишечника? Основные факторы риска:

• • Избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике (SIBO), когда чрезмерное количество бактерий колонизируется в тонком кишечнике
  • Чрезмерное употребление антибиотиков, убивающих хорошие бактерии с помощью плохих.
  • Новое лекарство
  • Новая диета, например повышенное потребление сахара или полуфабрикатов
  • Употребление более одного алкогольного напитка в день
  • Плохая гигиена полости рта

Осложнения дисбактериоза кишечника

Исследования показывают, что дисбактериоз кишечника связан с удивительным количеством заболеваний.Следующие нарушения являются осложнениями дисбактериоза кишечника , если их не лечить .

Взгляд в будущее

Дисбактериоз кишечника поддается лечению. Диета при дисбактериозе должна навсегда исправить ваши проблемы с кишечником, если вы будете придерживаться этих диетических изменений.

Мы, сотрудники PrimeHealth, считаем, что наш функциональный подход заключается в том, чтобы навсегда вылечить дисбактериоз. Наш функциональный подход сотворил чудеса с сотнями пациентов , которые не добились успеха у обычных врачей.

Чтобы записаться на бесплатную телефонную консультацию, пожалуйста, нажмите здесь .

— Медицинское освидетельствование Сойона Рафатья, доктор медицины. 26 мая 2020 года

Источники

1. Кроули, Дж., Болл, Л., и Хиддинк, Дж. Дж. (2019). Питание в медицинском образовании: систематический обзор. The Lancet Planetary Health , 3 (9), e379-e389. Полный текст.
2. Чонг, П.П., Чин, В. К., Луи, К. Ю., Вонг, В. Ф., Мадхаван, П., и Йонг, В. К. (2019). Микробиом и синдром раздраженного кишечника — Обзор патофизиологии, текущих исследований и будущей терапии. Frontiers in microbiology , 10 , 1136. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6579922/
3. Магге, С., и Лембо, А. (2012). Диета с низким содержанием FODMAP для лечения синдрома раздраженного кишечника. Гастроэнтерология и гепатология , 8 (11), 739.Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3966170/
4. Альтобелли, Э., Дель Негро, В., Анджелетти, П. М., и Лателла, Г. (2017). Диета с низким содержанием FODMAP улучшает симптомы синдрома раздраженного кишечника: метаанализ. Nutrients , 9 (9), 940. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5622700/
5. Wosinska, L., Cotter, P. D., O’Sullivan, O., & Guinane, C. (2019). Возможное влияние пробиотиков на микробиом кишечника спортсменов. Питательные вещества , 11 (10), 2270.Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6835687/
6. Шарма В., Родионов Д. А., Лейн С. А., Тран Д., Яблоков С. Н., Динг Х.,… и Петерсон С. Н. (2019). Совместное использование витамина B способствует стабильности микробных сообществ кишечника. Границы микробиологии , 10 , 1485. Полный текст: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2019.01485/full
7. Чаплин А., Парра П., Лараичи С., Серра Ф. и Палоу А. (2016). Добавка кальция регулирует микробиоту кишечника пребиотическим образом у мышей с ожирением, которые питаются ожирением. Молекулярное питание и исследования пищевых продуктов , 60 (2), 468-480. Аннотация: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26582185
8. Кроули, Э. К., Лонг-Смит, К. М., Мерфи, А., Паттерсон, Э., Мерфи, К., О’Горман, Д. М.,… и Нолан, Ю. М. (2018). Пищевые добавки со смесью морских минералов, богатой магнием, увеличивают разнообразие желудочно-кишечной микробиоты. Морские препараты , 16 (6), 216. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6024889/
9. Кумар Сингх, А., Кабрал, К., Кумар, Р., Гангули, Р., Кумар Рана, Х., Гупта, А.,… и Пандей, А. К. (2019). Благоприятное влияние пищевых полифенолов на микробиоту кишечника и стратегии повышения эффективности доставки. Nutrients , 11 (9), 2216. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6770155/
10. Нью-Йоркско-Среднеатлантический консорциум служб генетического обследования и обследования новорожденных. (2009). Понимание генетики: руководство для пациентов и медицинских работников в Нью-Йорке, Средней Атлантике .Лулу. com. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK115560/
11. Шмидт, Э. К., Торрес-Эспин, А., Рапосо, П. Дж., Мадсен, К. Л., Кигерл, К. А., Попович, П. Г.,… и Фуад, К. (2020). Пересадка фекалий предотвращает дисбактериоз кишечника и тревожное поведение после травмы спинного мозга у крыс. Plos one , 15 (1), e0226128. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6961833/
12. Келли, К. Р., Ихунна, К., Фишер, М., Хоруц, А., Суравич, К., Афзали, А.,… и Гордон, С. (2014). Трансплантат фекальной микробиоты для лечения инфекции Clostridium difficile у пациентов с ослабленным иммунитетом. Американский журнал гастроэнтерологии, 109 (7), 1065. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5537742/
13. Уилкинс, Л. Дж., Монга, М., и Миллер, А. В. (2019). Определение дисбактериоза для группы хронических заболеваний. Научные отчеты , 9 (1), 1-10. Полный текст: https://www.nature.com/articles/s41598-019-49452-y
14. Мутлу, Э., Кешаварзян, А., Энген, П., Форсайт, К. Б., Сикаруди, М., и Жиллевет, П. (2009). Дисбактериоз кишечника: возможный механизм алкогольной эндотоксемии и алкогольного стеатогепатита у крыс. Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования , 33 (10), 1836-1846. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3684271/
15. Шиппа, С., и Конте, М. П. (2014). Дисбиотические явления в микробиоте кишечника: влияние на здоровье человека. Питательные вещества , 6 (12), 5786-5805.Аннотация: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25514560/ Загрузить PDF: https://scholar.google.com/scholar_url?url=https://www.mdpi.com/2072-6643 / 6/12/5786 / pdf & hl = en & sa = T & oi = gsb-gga & ct = res & cd = 0 & d = 632278

48841533 & ei = M9CqXu-AAoGzmAGyv6DwCw & scisig = AAGBfm3t_fLhRGDhp

Чан, Ю. К., Эстаки, М., и Гибсон, Д. Л. (2013). Клинические последствия дисбактериоза, вызванного диетой. Annals of Nutrition and Metabolism , 63 (Дополнение.2), 28-40. Полный текст: https://www.karger.com/Article/Fulltext/354902

Шефлин А. М., Уитни А. К. и Вейр Т. Л. (2014). Раковые эффекты микробного дисбактериоза. Текущие онкологические отчеты , 16 (10), 406. Полный текст: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4180221/

Дисбактериоз у детей, рожденных путем кесарева сечения — FullText — Annals of Nutrition and Metabolism 2018, Vol. 73, Прил. 3

Аннотация

Частота родов с помощью кесарева сечения в США увеличилась на 60% с 1996 по 2013 год и в настоящее время составляет> 30% родов [CDC, 2017].Цель этого обзора — представить текущее понимание как микробных факторов риска, которые увеличивают вероятность кесарева сечения, так и микробного дисбактериоза, который, как считается, является результатом кесарева сечения. Мы приводим примеры исследований влияния микробного дисбиоза в раннем возрасте на развитие младенцев и долгосрочные последствия для здоровья, а также рассматриваем эффективность и долгосрочные последствия микробиомной терапии для смягчения этого дисбиоза.Резкий рост частоты родов с помощью кесарева сечения делает необходимым понимание потенциала модуляции микробиоты для лечения дисбактериоза.

© 2018 S. Karger AG, Базель

---

Введение

Микробиота кишечника играет решающую роль в иммунном и метаболическом развитии младенцев, а способ доставки является основным определяющим фактором воздействия и колонизации в раннем возрасте [Madan et al., 2016]. Желудочно-кишечный тракт человека практически не колонизируется внутриутробно, поэтому воздействие микробов во время родов и в окружающей среде сразу после рождения является ключом к созданию микробиоты.В случае естественных родов младенец контактирует с влагалищным и кишечным содержимым матери [Rutayisire et al., 2016]. Младенцы, рожденные естественным путем, колонизированы микробами, включая Lactobacillus , Prevotella , Bacteroides , Escherichia / Shigella и Bifidobacterium [Dominguez-Bello et al., 2010], которые были идентифицированы во влагалище. образцы фекалий взрослых матерей. Микробный дисбиоз во время беременности часто связан с осложнениями, которые могут указывать на кесарево сечение, такими как преждевременные роды, крайние значения индекса массы тела матери (ИМТ), инфекция, крайние размеры ребенка и гестационный диабет [Neu and Rushing, 2011].Роды с помощью кесарева сечения прерывают нормальный паттерн микробной колонизации; младенцы больше не подвергаются воздействию материнских вагинальных или кишечных микробов во время родов. Вместо этого в младенцах, перенесших кесарево сечение, преобладают кожные и ротовые бактерии человека, в том числе Staphylococcus , Streptococcus , Corynebacterium , Veillonella и Propionibacterium [Dominguez-Bello et al., 2010; Bäckhed et al., 2015]. Микробиота кишечника тесно связана с тренировкой врожденной иммунной системы, и ее нарушение в раннем возрасте может привести к инфекциям, сепсису и системным иммунным и метаболическим нарушениям, которые влияют на риск заболевания в течение всей жизни [Zhu et al., 2015]. Микробный дисбактериоз, вызванный кесаревым сечением, был связан с повышенным риском таких состояний, как астма [Couzin-Frankel, 2010], ожирение [Mueller et al., 2015], пищевая аллергия [Lieberman et al., 2018], диабет 1 типа (T1D) [Kostic, 2015], системные нарушения соединительной ткани, ювенильный артрит, воспалительное заболевание кишечника (IBD) и лейкемия [Sevelsted et al., 2015], как показано в таблице 1. Цель этого обзора — представить текущее понимание как микробных факторов риска, которые увеличивают вероятность кесарева сечения, так и микробного дисбактериоза, который, как считается, является его результатом.

Таблица 1.

Неполный список недавних исследований, изучающих связь родоразрешения с помощью кесарева сечения с долгосрочными последствиями для здоровья

Материнский микробиом во время беременности

Материнская микробиота может влиять на течение беременности и потенциально определять исходы для здоровья младенцев. Во время беременности в организме матери происходят радикальные физиологические колебания гормонов и иммунного статуса [Fox and Eichelberger, 2015]. Недавние исследования показали, что эти изменения совпадают с изменениями в микробиоме кишечника матери, причем значительные сдвиги происходят с первого по третий триместр [Koren et al., 2012]. В этот период численность типов, протеобактерий и актинобактерий увеличивается, а общее видовое богатство уменьшается [Koren et al., 2012]. Однако другие исследования показали, что микробиом кишечника и полости рта остается относительно стабильным во время беременности, в то время как микробиом влагалища претерпевает значительные изменения [Bisanz et al., 2015].

Понимание эффектов микробной колонизации во время беременности является ключевым моментом для потенциальных клинических применений, включая стратификацию риска на основе материнского микробиома.Известно, что определенные профили микробных сообществ влагалища коррелируют с исходами беременности, такими как преждевременные роды [Hyman et al., 2014; Haque et al., 2017; Стаут и др., 2017]. На микробиом матери влияет лечение антибиотиками [Bennet et al., 1986], заболевания пародонта [Michalowicz et al., 2006] и статус курения, и это связано с неблагоприятными исходами беременности [Paropkari et al., 2016]. Хотя долгое время считалось, что внутренняя часть амниотического мешка является стерильной средой и что первое воздействие микробов на ребенка происходит во время родов [Funkhouser and Bordenstein, 2013], недавние исследования охарактеризовали бактериальную ДНК в амниотической жидкости [DiGiulio et al., 2008], пуповинная кровь [Jiménez et al., 2005], меконий [Jiménez et al., 2008; Hu et al., 2013; Ardissone et al., 2014] и плаценты [Aagaard et al., 2014; Collado et al., 2016]. Образцы микробиома с этих участков дают низкую биомассу, потенциально уязвимую для заражения из других источников ДНК [Kliman, 2014; Лаудер и др., 2016]. Кроме того, было трудно отличить живые бактериальные клетки от продуктов ДНК; хотя в некоторых отчетах использовались методы на основе культур для количественного определения бактерий в тканях плаценты, оказалось, что не все плаценты содержат бактерии [Stout et al., 2013]. В целом, еще предстоит определить, является ли наличие внутриутробной микробиоты частью здоровой и нормальной беременности. Однако у некоторых других видов, таких как морские губки, домашние куры и черепахи, передача микробов от матери происходит до рождения ребенка [Funkhouser and Bordenstein, 2013]. Действительно, идентификация микробов в меконии предполагает, что кишечник плода может быть засеян бактериями еще до рождения [Neu, 2015]. Если передача микробов от матери до рождения действительно происходит при здоровой беременности, это может иметь широкие последствия для развития иммунной системы [Tamburini et al., 2016].

Причины кесарева сечения и сопутствующие факторы

Взаимосвязь хозяина и микробиоты оказывает явное влияние на здоровье: известно, что микробный дисбактериоз вызывает широкий спектр заболеваний слизистой оболочки и системных иммуноопосредованных заболеваний, включая ВЗК [Bager et al., 2012 ], аутоиммунные состояния и аллергия [Kelly et al., 2007]. Однако осложнения, которые могут указывать на кесарево сечение, такие как преждевременные роды, экстремальный ИМТ матери, инфекция, крайние размеры ребенка и гестационный диабет, часто связаны с микробным дисбактериозом во время беременности [Neu and Rushing, 2011].Эти показания для кесарева сечения могут сами по себе повлиять на микробиоту и, следовательно, затруднить наше понимание микробиоты при проведении кесарева сечения.

Преждевременные роды как особый случай

Несмотря на улучшенные технологии и диагностику, преждевременные роды (определяемые как <37 недель беременности) по-прежнему представляют собой глобально значимое эпидемиологическое бремя [Purisch and Gyamfi-Bannerman, 2017]. Только в Соединенных Штатах на преждевременные роды приходится примерно 1 из 10 родов, и у таких детей вероятность родов с помощью кесарева сечения выше [Racusin et al., 2016]. Это снижает их воздействие на материнские вагинальные и кишечные микробы и приводит к дифференцированному развитию иммунной системы, которая может формировать микробную колонизацию в их уже незрелом кишечнике.

Кроме того, они чаще подвергаются искусственному вскармливанию [Madan et al., 2016], инвазивным процедурам, антибиотикам [Yassour et al., 2016] и другим лекарствам, которые изменяют рН желудочно-кишечного тракта, и все это способствует измененная сборка микробного сообщества [Donders et al., 2010]. Наконец, у недоношенных новорожденных, находящихся в отделении интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) в течение длительного времени, преобладают микробы, связанные с окружающей средой ОИТН, многие из которых несут гены устойчивости к антибиотикам [Brooks et al., 2014].

Ни одной причины преждевременных родов выявлено не было, но многие факторы риска включают микробный дисбиоз, включая восходящие урогенитальные инфекции [Goldenberg et al., 2008], нисходящие инфекции пародонта [Michalowicz et al., 2006] и аномальные вагинальные инфекции. микробиота [Donders et al., 2010].

Как упоминалось выше, в литературе предполагаются существенные различия в микробиоме влагалища у женщин с исходами доношенных и преждевременных родов, что подразумевает потенциальную диагностическую значимость [Haque et al., 2017]. Кроме того, эпидемиологические исследования установили корреляцию между флорой полости рта, заболеваниями пародонта и преждевременными родами [Michalowicz et al., 2006]. Исследования Hällström et al. [Hällström et al., 2004] обнаружили связь между измененной кишечной колонизацией и родоразрешением путем кесарева сечения у недоношенных детей, а также выявили изменения в фекальной микробиоте с началом некротического энтероколита.Несмотря на то, что недоношенные дети составляют значительную часть младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения, существует множество смешивающих факторов, и для целей этого обзора мы будем рассматривать только доношенных детей, родившихся с помощью кесарева сечения.

Другие сопутствующие условия

К другим состояниям, которые приводят к увеличению частоты кесарева сечения, относятся экстремальный ИМТ матери, инфекция, гестационный диабет и размер ребенка. Высокий ИМТ матери объясняется не только генетическими факторами, но и микробным составом [Zhu et al., 2015]. Микробный дисбиоз кишечника может влиять на всасывание питательных веществ, воспаление и микробную транслокацию, а также на колонизацию кишечника плода и развитие метаболических тканей плода [Gohir et al., 2014]. Во время беременности женщины находятся в измененном иммунном состоянии и поэтому более восприимчивы к патогенам, таким как вирус иммунодефицита человека [Yee et al., 2018], гепатит C [Yi et al., 2018], вирус Зика [Magnani et al., 2018], Listeria monocytogenes , Plasmodium spp., Вирусы гриппа, Chlamydia trachomatis , группа B Streptococcus , Treponema pallidum и вирусы герпеса [Guo et al., 2018]. Эти патогены могут вызывать тяжелые синдромы в зависимости от времени инфицирования во время беременности [Vermillion and Klein, 2018]. Например, цитомегаловирус является наиболее распространенной врожденной инфекцией во всем мире, и прямое инфицирование плода может привести к нейросенсорному дефициту, неспособности к обучению, микроцефалии и психическим расстройствам [Racicot and Mor, 2017]. Когда цитомегаловирус является латентным или реактивируется у матери, даже без непосредственного заражения плода, это может привести к задержке роста плода, спонтанной потере беременности или преэклампсии — всем симптомам ранней плацентарной недостаточности [Racicot and Mor, 2017].Примечательно, что хотя известно, что эти состояния нарушают микробиоту матери и увеличивают вероятность родоразрешения путем кесарева сечения, они могут дополнительно оказывать микробиологически опосредованное воздействие на здоровье младенца, независимо от способа родоразрешения.

Кесарево сечение и отдаленные результаты для здоровья

Как упоминалось ранее, микробиота человека может влиять на здоровье беременных и детей. В частности, микробиота младенцев и, следовательно, дисбактериоз, связанный с кесаревым сечением, могут играть роль в долгосрочных результатах для здоровья, как показано на Рисунке 1.Хотя микробиота младенцев изучалась на разных участках тела, основная часть литературы и основной акцент нашего обзора посвящены микробиоте кишечника младенца и иммунным ответам на воздействие микробов.

Рис. 1.

Краткое изложение нашего нынешнего понимания факторов, которые указывают и условий, связанных с кесаревым сечением. Развивающаяся микробиота кишечника, воздействие микробов из окружающей среды и генетика хозяина взаимодействуют, опосредуя иммунные реакции младенца.Некоторые показатели кесарева сечения, включая преждевременные роды, крайние значения индекса массы тела матери (ИМТ), инфекцию, крайние размеры ребенка и гестационный диабет, могут независимо вызывать микробный дисбактериоз и затруднять наше понимание последствий кесарева сечения. Микробный дисбактериоз, вызванный кесаревым сечением, связан с повышенным риском воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) и широким спектром аутоиммунных, аллергических и метаболических состояний.

Иммунное и метаболическое здоровье

Недавно было признано, что роль микробиоты кишечника важна для иммунного и метаболического развития в раннем возрасте.У младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения, типичная передача микробов от матери ребенку нарушена, поэтому иммунное и метаболическое развитие нарушено [Sevelsted et al., 2015a]. Это имеет важные последствия для долгосрочных иммуноопосредованных результатов для здоровья: у младенцев после кесарева сечения увеличилась частота СД1, ВЗК и аутоиммунных / аллергических состояний [Kelly et al., 2007].

Kostic Kostic, 2015 изучил динамику микробиома кишечника младенца человека в процессе прогрессирования СД1 в когорте из 33 финских и эстонских младенцев, генетически предрасположенных к СД1.Хотя они отметили большие различия в общем таксономическом составе между младенцами и внутри них с течением времени, было значительно меньше различий в метаболическом потенциале микробиома. Они также наблюдали снижение видового разнообразия, изменения функций провоспалительных генов и изменения уровней метаболитов в сыворотке и стуле у младенцев, у которых развился СД1. Наблюдаемые ими тенденции, отличающие прогрессирующих СД1 от непрогрессоров, могут иметь потенциальное диагностическое применение [Kostic, 2015].Кроме того, другие исследования также предположили, что патогенез и клиническое течение T1D являются результатом взаимодействия между генетической предрасположенностью, воздействием окружающей среды в раннем возрасте и врожденным иммунным ответом [Vehik and Dabelea, 2012].

Влияние кесарева сечения на заболевания, связанные с иммунитетом, все еще находится в стадии становления. Однако в другом исследовании изучалась когорта из 2 миллионов датских детей, родившихся в срок в период с 1997 по 2012 год, и было определено, что кесарево сечение является фактором риска иммунных заболеваний, включая астму, системные расстройства соединительной ткани, ювенильный артрит, ВЗК, иммунодефицитные состояния, и лейкоз [Sevelsted et al., 2015а]. Результаты предполагают, что события в раннем возрасте могут диктовать иммунные нарушения, которые повышают риск заболеваний в более позднем возрасте.

Результаты лечения со стороны желудочно-кишечного тракта

Антибиотики широко используются во время беременности, а также до и непосредственно перед родами кесарева сечения для предотвращения инфекции. Однако исследования микробиома кишечника взрослых, не основанные на культуре, показывают, что воздействие антибиотиков может нарушать микробиоту желудочно-кишечного тракта в течение многих лет [Murgas Torrazza and Neu, 2011].Более того, рост устойчивости к антибиотикам у детей может привести к инфекциям и дисбактериозу кишечника [Medernach and Logan, 2018].

Микробные нарушения в желудочно-кишечном тракте связаны с болезнью Крона. В датском национальном когортном исследовании с участием 2,1 миллиона человек, родившихся в период 1973–2008 годов, в общей сложности 8 142 человека были диагностированы ВЗК в возрасте до 36 лет. Основным фактором, связанным с повышенным риском ВЗК, было кесарево сечение. Доставка.Более того, большинство диагнозов ВЗК было поставлено после 15 лет, что означает, что дисбактериоз в результате кесарева сечения в начале жизни может иметь последствия для здоровья на протяжении всей жизни [Bager et al., 2012].

Риск атопии и аллергических заболеваний

Пищевая аллергия — глобальная проблема общественного здравоохранения, от которой страдают до 8% детей и до 5% взрослых в США, Великобритании, Канаде и Австралии. Хотя движущие силы аллергических заболеваний остаются неясными, данные указывают на взаимодействие генов с окружающей средой, которое начинается на раннем этапе развития [Lieberman et al., 2018]. В частности, было показано, что кесарево сечение увеличивает пищевую аллергию [Dominguez-Bello et al., 2016]. Кроме того, вероятность развития аллергии у младенца зависит от режима кормления (грудное молоко или смесь), который представляет собой первые микробы, связанные с питанием, попадающие в организм человека [Cabrera-Rubio et al., 2012]. Таким образом, режим кормления играет важную роль в воздействии пищевых аллергенов и реакции на них на раннем этапе развития. Bager et al. [Bager et al., 2008] провели метаанализ 26 исследований, чтобы определить связь родоразрешения с помощью кесарева сечения с риском атопии и аллергических заболеваний.Они пришли к выводу, что кесарево сечение увеличивает риск аллергического ринита, астмы, госпитализации по поводу астмы и, возможно, пищевой аллергии / пищевой атопии, но не влияет на риск ингаляционной атопии или атопического дерматита.

Метаболический синдром

ИМТ матери может быть определяющим фактором микробного сообщества кишечника младенца в период лактации. Исследования показали, что грудное молоко от матерей с ожирением, как правило, содержит отчетливое и менее разнообразное микробное сообщество по сравнению с молоком от матерей с нормальным весом [Cabrera-Rubio et al., 2012]. Микробиота грудного молока также различается между матерями, родившими с помощью кесарева сечения и естественным путем, что может быть связано с хирургическим вмешательством, наличием физиологического стресса или гормональных сигналов. Поскольку грудное молоко представляет собой один из наиболее важных послеродовых источников передачи микробов от матери ребенку, необходима дальнейшая работа для количественной оценки воздействия микробиоты грудного молока на кишечник младенца. В исследовании «Матери и дети Северного Манхэттена» участвовали 436 диад мать-ребенок до 7 лет, чтобы изучить влияние использования антибиотиков матерью во втором или третьем триместре беременности.Результаты показали, что у детей, получавших антибиотики во втором или третьем триместре, риск ожирения был на 84% выше. Кесарево сечение было независимо связано с повышением риска детского ожирения на 46%, независимо от использования антибиотиков и независимо от того, было ли кесарево сечение плановым или невыборным [Mueller et al., 2015].

Терапия по восстановлению микробиоты для младенцев

Нарушенная микробиота кишечника младенца может быть возвращена к исходному состоянию посредством повторного введения комменсальных бактерий вместе с грудным вскармливанием и / или с помощью пре / пробиотических препаратов [Neut et al., 1987; Азад и др., 2013]. Однако Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США еще не одобрило какие-либо пре / пробиотические препараты для лечения микробного дисбактериоза, вызванного кесаревым сечением. Тем не менее, продолжающееся клиническое испытание в Соединенном Королевстве (клинический идентификатор: ISRCTN116) будет изучать, способствует ли краткосрочное ежедневное введение пробиотиков с Bifidobacterium infantis младенцам на грудном вскармливании с помощью кесарева сечения здоровой микробиоте кала, которая может поддерживаться при грудном вскармливании до тех пор, пока отлучение от груди через 6 месяцев [«ISRCTN — ISRCTN116, 2018].

Аналогичным образом, растущее число исследований Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США проверяет безопасность и эффективность пре / пробиотиков, направленных на лечение заболеваний, связанных с кесаревым сечением. Одним из примеров является недавнее испытание добавки Lactobacillus rhamnosus GG в раннем возрасте у младенцев с высоким риском астмы. Добавка способствовала тонкому, но важному таксономическому и метаболическому ремоделированию в кишечнике младенца, и Durack et al. [Durack et al., 2018] наблюдали увеличение количества регуляторных Т-клеток ex vivo в возрасте 6 месяцев, что свидетельствует об иммуномодуляции.Следует отметить, что эффективность этой добавки в профилактике астмы еще предстоит определить.

Другая стратегия восстановления здоровой микробиоты называется «вагинальный посев», когда младенцы после кесарева сечения подвергаются воздействию содержимого влагалища матери [Braegger et al., 2011]. Недавние результаты показывают, что микробиом кала, кожи и ротовой полости новорожденных, рожденных через естественные родовые пути, больше напоминает микробиом детей, родившихся через естественные родовые пути, чем детей, рожденных с помощью кесарева сечения [Dominguez-Bello et al., 2010]. Хотя эффективность и долгосрочные последствия для здоровья вагинального посева остаются неясными, эти результаты демонстрируют, что вагинальные микробы, передаваемые от матери, могут быть частично восстановлены при рождении у младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения.Хотя эта стратегия ограничена, поскольку она не подвергает младенца воздействию кишечного содержимого матери, она закладывает основу для разработки новых микробных методов лечения и / или малых молекул для восстановления состава и развития здоровой детской микробиоты.

В целом связь между микробным дисбактериозом у младенцев, рожденных путем кесарева сечения, и долгосрочными последствиями для здоровья — это новая область исследований. В дальнейшем необходимо будет выяснить вовлеченные механизмы, такие как метаболические и иммунные пути, а также микробная функция, чтобы применить это исследование к персонализированной терапии на основе микробиома.

Заявление о раскрытии информации

Все авторы не имеют финансовых отношений, имеющих отношение к этой статье. Все авторы не сообщают о конфликте интересов.

Список литературы

1. Аагаард К., Ма Дж., Энтони К. М., Гану Р., Петросино Дж., Версалович Дж.: Плацента содержит уникальный микробиом.Sci Transl Med 2014; 6: 237ra65.
2. Костич А.Д. и др.: Динамика микробиома кишечника младенца человека в развитии и прогрессировании к диабету 1 типа. Cell Host Microbe 2015; 17: 260–273.
3. Александрия А.Н., де ла Круз Д.М., Дэвис-Ричардсон А.Г., Речцигл К.Т., Ли Н., Дрю Дж.К., Мургас-Торрацца Р. и др.: Анализ микробиома мекония выявляет бактерии, связанные с преждевременным рождением.PLoS One 2014; 9: e

.

Azad MB, Konya T, Maughan H, Guttman DS, Field CJ, Chari RS, Sears MR, et al: Кишечная микробиота здоровых канадских младенцев: профили по способам родоразрешения и питанию младенцев в 4 месяца. CMAJ 2013; 185: 385–394.

Бэкхед Ф., Росвалл Дж., Пэн Й., Фэн К., Цзя Х., Ковачева-Датчари П., Ли Й. и др.: Динамика и стабилизация микробиома кишечника человека в течение первого года жизни.Cell Host Microbe 2015; 17: 690–703.

Багер П., Вольфарт Дж., Вестергард Т.: Кесарево сечение и риск атопии и аллергических заболеваний: метаанализы. Clin Exp Allergy 2008; 38: 634–642.

Багер П., Симонсен Дж., Нильсен Н.М., Фриш М.: Кесарево сечение и риск воспалительного заболевания кишечника у потомства: национальное когортное исследование.Воспаление кишечника 2012; 18: 857–862.

Bennet R, Eriksson M, Nord CE, Zetterström R: Фекальная бактериальная микрофлора новорожденных во время интенсивной терапии и лечения пятью схемами антибиотиков. Pediatr Infect Dis 1986; 5: 533–539.

Bernstein CN, Banerjee A, Targownik LE, Singh H, Ghia JE, Burchill C, Chateau D, Roos LL: Кесарево сечение не является фактором риска развития воспалительного заболевания кишечника: популяционный анализ.Клин Гастроэнтерол Гепатол 2016; 14: 50–57.

Bisanz JE, Enos MK, PrayGod G, Seney S, Macklaim JM, Chilton S, Willner D, et al: Микробиота на нескольких участках тела во время беременности в сельском населении Танзании и влияние пробиотического йогурта с добавлением моринги. Appl Environ Microbiol 2015; 81: 4965–4975.

Bonifacio E, Warncke K, Winkler C, Wallner M, Ziegler AG: Кесарево сечение и индуцированный интерфероном полиморфизм гена геликазы в сочетании повышают риск диабета 1 типа у детей. Диабет 2011; 60: 3300–3306.

Braegger C, Chmielewska A, Decsi T, Kolacek S, Mihatsch W, Moreno L, Piescik M и др.: Дополнение детской смеси пробиотиками и / или пребиотиками: систематический обзор и комментарий комитета ESPGHAN по питанию.J Педиатр Гастроэнтерол Нутр 2011; 52: 238–250.

Брукс Б., Фирек Б.А., Миллер С.С., Шарон И., Томас Б.К., Бейкер Р., Моровиц М.Дж., Банфилд Дж.Ф .: Микробы в отделении интенсивной терапии новорожденных напоминают микробы, обнаруживаемые в кишечнике недоношенных детей. Microbiome 2014; 2: 1.

Cabrera-Rubio R, Collado MC, Laitinen K, Salminen S, Isolauri E, Mira A: Микробиом грудного молока изменяется во время лактации и определяется весом матери и способом родоразрешения.Am J Clin Nutr 2012; 96: 544–551.

Cardwell CR, Stene LC, Joner G, Cinek O, Svensson J, Goldacre MJ, Parslow RC, et al: Кесарево сечение связано с повышенным риском развития сахарного диабета 1 типа в детстве: метаанализ обсервационных исследований. Диабетология 2008; 51: 726–735.

CDC: Центры по контролю и профилактике заболеваний, 2017. https://www.cdc.gov/index.htm.

Clausen TD, Bergholt T, Bouaziz O, Arpi M, Eriks son F, Rasmussen S, Keiding N, Løkkegaard EC: Лечение антибиотиками широкого спектра действия и последующий детский диабет 1 типа: общенациональное датское когортное исследование.PLoS One 2016; 11: e0161654.

Collado MC, Rautava S, Aakko J, Isolauri E, Salminen S: Колонизация кишечника человека может быть инициирована внутриутробно различными микробными сообществами в плаценте и околоплодных водах. Sci Rep 2016; 6: 23129.

Кузен-Франкель Дж .: Бактерии и астма: распутывание связей.Наука 2010; 330: 1168–1169.

Дармассилан К., Хайд М.Дж., Сантакумаран С., Гейл С., Моди Н.: Способ родов и индекс массы тела потомства, избыточный вес и ожирение во взрослой жизни: систематический обзор и метаанализ. PloS One 2014; 9: e87896.

ДиДжиулио Д.Б., Ромеро Р., Амоган Х.П., Кусанович Дж. П., Бик Э.М., Готч Ф., Ким С.Дж., Эрез О., Эдвин С., Релман Д.А.: Распространенность, разнообразие и изобилие микробов в околоплодных водах во время преждевременных родов: молекулярное и культуральное исследование .PloS One 2008; 3: e3056.

Домингес-Белло М.Г., Костелло Е.К., Контрерас М., Магрис М., Идальго Г., Фирер Н., Найт Р. Режим доставки формирует приобретение и структуру исходной микробиоты в различных средах обитания новорожденных. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107: 11971–11975.

Домингес-Белло М.Г., Де Жезус-Лабой К.М., Шен Н., Кокс Л.М., Амир А., Гонсалес А., Бокулич Н.А. и др.: Частичное восстановление микробиоты младенцев, рожденных после кесарева сечения, посредством вагинального микробного переноса. Nat Med 2016; 22: 250–253.

Donders GG, Van Calsteren C, Bellen G, Reybrouck R, Van den Bosch T., Riphagen I, Van Lierde S: Связь между аномальной флорой влагалища и длиной шейки матки как факторами риска преждевременных родов.Ультразвук Obstet Gynecol 2010, Epub опережает печать.

Дурак Дж., Кимес Н.Е., Лин Д.Л., Раух М., Маккин М., МакКоли К., Панцер А.Р., Мар Дж.С., Кабана М.Д., Линч С.В.Nat Commun 2018; 9: 707.

Фокс C, Eichelberger K: Материнский микробиом и исходы беременности. Fertil Steril 2015; 104: 1358–1363.

Funkhouser LJ, Bordenstein SR: Мама знает лучше всех: универсальность передачи микробов от матери.PLoS Biol 2013; 11: e1001631.

Гохир В., Рэтклифф Е.М., Слобода Д.М.: Из ошибок, которые формируют нас: материнское ожирение, микробиом кишечника и долгосрочный риск заболеваний. Pediatr Res 2014; 77: 196–204.

Guo L, Qu P, Zhang R, Zhao D, Wang H, Liu R, Mi B, Yan H, Dang S: согласованный по шкале предрасположенности анализ связи между инфекциями при беременности и неблагоприятными исходами родов в сельских районах северо-западного Китая.Sci Rep 2018; 8: 5154.

Hällström M, Eerola E, Vuento R, Janas M, Tammela O: Влияние способа родоразрешения и некротизирующего энтероколита на микрофлору кишечника у недоношенных детей. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 463–470.

Haque MM, Merchant M, Kumar PN, Dutta A, Mande SS: Разнообразие влагалищного микробиома в первом триместре: потенциальный индикатор риска преждевременных родов.Sci Rep 2017; 7: 16145.

Ху Дж., Номура Й., Башир А., Фернандес-Эрнандес Х., Ицковиц С., Пей З., Стоун Дж., Лаудон Х., Петр I. На разнообразную микробиоту мекония влияет статус материнского диабета. PLoS One 2013; 8: e78257.

Хуан Л., Чен Кью, Чжао Ю., Ван В., Фанг Ф, Бао И .: Связано ли плановое кесарево сечение с повышенным риском астмы? Метаанализ.»J Asthma 2015; 52: 16-25.

Хайман Р.В., Фукусима М., Цзян Х., Фунг Э., Рэнд Л., Джонсон Б., Во KC, Каугей А.Б., Хилтон Дж.Ф., Дэвис Р.В., Джудис Л.С.: разнообразие микробиома влагалища коррелирует с преждевременными родами. Reprod Sci 2014; 1: 32–40.

ISRCTN — ISRCTN116

: Продвижение здорового кишечного микробиома при прибытии с плановым кесаревым сечением (PROMESA) путем добавления младенческих пробиотиков к новорожденным, находящимся на грудном вскармливании, 2018.

Хименес Э., Фернандес Л., Марин М.Л., Мартин Р., Одриозола Дж. М., Нуэно-Палоп С., Нарбад А., Оливарес М., Хаус Дж., Родригес Дж. М.: Выделение комменсальных бактерий из пуповинной крови здоровых новорожденных, рожденных с помощью кесарева сечения. Curr Microbiol 2005; 51: 270–274.

Хименес Э., Марин М.Л., Мартин Р., Одриозола Дж. М., Оливарес М., Хаус Дж., Фернандес Л., Родригес Дж. М .: Действительно ли меконий от здоровых новорожденных бесплоден? Res Microbiol 2008; 159: 187–193.

Келли Д., Кинг Т., Аминов Р.: Важность микробной колонизации кишечника в раннем возрасте для развития иммунитета. Mutat Res 2007; 622: 58–69.

Климан Х.Дж.: Комментарий по поводу «плацента таит в себе уникальный микробиом.”Научный перевод медицины 2014; 6: 254le4.

Корен О., Гудрич Дж. К., Каллендер Т. К., Спор А, Лайтинен К., Бэкхед Х. К., Гонсалес А., Вернер Дж. Дж., Ангенент Л. Т., Найт Р., Бекхед Ф., Исолаури Е., Салминен С., Лей Р. Э. Ремоделирование микробиома кишечника и метаболизма хозяина изменения во время беременности.Cell 2012; 150: 470–480.

Гольденберг Р.Л., Калхейн Дж. Ф., Ямс Дж. Д., Ромеро Р.: Эпидемиология и причины преждевременных родов. Lancet 2008; 371: 75–84.

Лаудер А.П., Рош А.М., Шерилл-Микс С., Бейли А., Лафлин А.Л., Биттингер К., Лейте Р., Эловиц М.А., Парри С., Бушман Ф.Д.: Сравнение образцов плаценты с контрольными показателями контаминации не дает доказательств отдельной микробиоты плаценты.Microbiome 2016; 4:29.

Ли Х.Т., Чжоу Ю.Б., Лю Дж.М.: Влияние кесарева сечения на избыточный вес и ожирение у потомства: систематический обзор и метаанализ. Int J Obes (Лондон) 2013; 37: 893–899.

Либерман JA, Greenhawt M, Nowak-Wegrzyn A: Окружающая среда и пищевая аллергия.Ann Allergy Asthma Immunol 2018; 120: 455–457.

Madan JC, Hoen AG, Lundgren SN, Farzan SF, Cottingham KL, Morrison HG, Sogin ML, Li H, Moore JH, Karagas MR: Ассоциация кесарева сечения и добавления смеси с кишечным микробиомом 6-недельных младенцев.JAMA Pediatr 2016; 170: 212–219.

Magnani DM, Rogers TF, Maness NJ, Grubaugh ND, Beutler N, Bailey VK, Gonzalez-Nieto L, Gutman MJ, Pedreño-Lopez N, Kwal JM, Ricciardi MJ, Myers TA, Julander JG, Bohm RP, Gilbert MH, Schiro F, Aye PP, Blair RV, Martins MA, Falkenstein KP, Kaur A, Curry CL, Kallas EG, Desrosiers RC, Goldschmidt-Clermont PJ, Whitehead SS, Andersen KG, Bonaldo MC, Lackner AA, Panganiban AT, Burton DR, Watkins DI: Гибель плода и неудачная терапия антителами во время инфицирования беременных макак вирусом Зика.Nat Commun 2018; 9: 1624.

Медернах Р.Л., Логан Л.К .: Растущая угроза устойчивости к антибиотикам у детей. Infect Dis Clin North Am 2018; 32: 1–17.

Michalowicz BS, Hodges JS, DiAngelis AJ, Lupo VR, Novak MJ, Ferguson JE, Buchanan W, Bofill J, Papapanou PN, Mitchell DA, Matseoane S, Tschida PA: Лечение заболеваний пародонта и риск преждевременных родов.N Engl J Med 2006; 355: 1885–1894.

Мюллер Н.Т., Уайатт Р., Хёпнер Л., Оберфилд С., Домингес-Белло М.Г., Виден Е.М., Хассун А., Перера Ф., Рандл А.: Пренатальное воздействие антибиотиков, кесарево сечение и риск детского ожирения. Int J Obes 2015; 39: 665–670.

Mueller NT, Bakacs E, Combellick J, Grigoryan Z, Dominguez-Bello MG: Развитие микробиома младенца: мама имеет значение.Тенденции Мол Мед 2015; 21: 109–117.

Murgas Torrazza R, Neu J: Развивающийся микробиом кишечника и его связь со здоровьем и болезнями новорожденного. J Perinatol 2011; 31 (добавление 1): S29 – S34.

Negele K, Heinrich J, Borte M, von Berg A, Schaaf B., Lehmann I, Wichmann HE, Bolte G; LISA Study Group: Способ доставки и развитие атопического заболевания в течение первых 2 лет жизни.Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 48–54.

Neu J: Аспекты развития микробиоты кишечника матери, плода и младенца и их влияние на долгосрочное здоровье. Matern Health Neonatol Perinatol 2015; 1: 6.

Neu J, Rushing J: Кесарево сечение по сравнению с вагинальными родами: долгосрочные исходы для новорожденных и гипотеза гигиены.Clin Perinatol 2011; 38: 321–331.

Neut C, Bezirtzoglou E, Romond C, Beerens H, Delcroix M, Noel AM: Бактериальная колонизация толстой кишки у новорожденных, рожденных путем кесарева сечения. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg A 1987; 266: 330–337.

Паропкари А.Д., Леблебичиоглу Б., Кристиан Л.М., Кумар П.С.: Курение, беременность и поддесневой микробиом.Sci Rep 2016; 6: 30388.

Purisch SE, Gyamfi-Bannerman C: Эпидемиология преждевременных родов. Семин Перинатол 2017; 41: 387–391.

Racicot K, Mor G: Риски, связанные с вирусными инфекциями во время беременности.J Clin Invest 12017; 27: 1591–1599.

Racusin DA, Antony KM, Haase J, Bondy M, Aagaard KM: Способ родоразрешения у недоношенных новорожденных: имеет ли это значение? AJP Rep 2016; 6: e251 – e259.

Rutayisire E, Huang K, Liu Y, Tao F Способ родоразрешения влияет на разнообразие и характер колонизации кишечной микробиоты в течение первого года жизни младенцев: систематический обзор.БМК Гастроэнтерол 2016; 16: 86.

Sevelsted A, Stokholm J, Bønnelykke K, Bisgaard H: Кесарево сечение и хронические иммунные расстройства. Педиатрия 2015; 135: e92 – e98.

Stene LC, Magnus P, Lie RT, Søvik O, Joner G: Нет связи между преэклампсией или кесаревым сечением и заболеваемостью диабетом 1 типа среди детей: крупное популяционное когортное исследование.Pediatr Res 2003; 54: 487–490.

Stout MJ, Goetzinger KR, Tuuli MG, Cahill AG, Macones GA, Odibo AO: аналиты сыворотки первого триместра, характеристики матери и ультразвуковые маркеры для прогнозирования беременностей с риском преждевременных родов. Плацента 2013; 34: 14–19.

Стаут MJ, Zhou Y, Wylie KM, Tarr PI, Macones GA, Tuuli MG: Тенденции влагалищного микробиома на ранних сроках беременности и преждевременные роды.Am J Obstet Gynecol 2017; 217: 356.e1–356.e18.

Tamburini S, Shen N, Wu HC, Clemente JC: Микробиом в раннем возрасте: последствия для здоровья. Nat Med 2016; 22: 713–722.

Thavagnanam S, Fleming J, Bromley A, Shields MD, Cardwell CR: метаанализ связи между кесаревым сечением и детской астмой.Clin Exp Allergy 2008; 38: 629–633.

Вехик К., Дабелеа Д: Почему роды с использованием кесарева сечения связаны с диабетом 1 типа у детей? »Диабет 2012; 61: 36–37.

Vermillion MS, Klein SL: Беременность и инфекция: использование патогенеза болезни для информирования стратегии вакцинации.NPJ Vaccines 20118; 3: 6.

Yassour M, Vatanen T, Siljander H, Hämäläinen AM, Härkönen T., Ryhänen SJ, Franzosa EA, Vlamakis H, Huttenhower C, Gevers D, Lander ES, Knip M: Естественная история микробиома кишечника младенца и влияние лечения антибиотиками на бактериальный разнообразие и стабильность штаммов.Sci Transl Med 2016; 8: 343ra81–343ra81.

Yee LM, McGregor DV, Sutton SH, Garcia PM, Miller ES: Связь между раскрытием материнского ВИЧ и факторами риска перинатальной передачи. J Perinatol 2018; 38: 639–644.

Yi W, Pan CQ, Li MH, Wan G, Lv YW, Liu M, Hu YH, Zhang ZY, Xie Y: характеристики и предикторы обострения послеродового гепатита у женщин с хроническим гепатитом B.Am J Gastroenterol 2018; 113: 686–693.

Юань С., Гаскинс А.Дж., Блейн А.И., Чжан С., Гиллман М.В., Миссмер С.А., Филд А.Е., Чаварро Дж. Э .: Связь между кесаревым сечением и риском ожирения у потомства в детстве, подростковом и раннем взрослом возрасте. JAMA Pediatr 2016; 170: e162385.

Zhu T, Tang J, Zhao F, Qu Y, Mu D: Связь между материнским ожирением и оценкой по шкале Апгар у потомства или pH пуповины: систематический обзор и метаанализ. Sci Rep 2015; 5: 18386.

---

Автор Контакты

Мелисса Дсуза

Commense Inc.,

501 Boylston St. Suite 6102

Boston, MA 02116 (США)

Электронная почта [email protected]

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Опубликовано онлайн: 24 июля 2018 г.
Дата выпуска: июль 2018 г.

Количество страниц для печати: 9
Количество рисунков: 1
Количество столов: 1

ISSN: 0250-6807 (печатный)
eISSN: 1421-9697 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/ANM

---

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако с учетом продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Дисбактериоз — обзор | Темы ScienceDirect

36.5.2 Дисбиоз

Дисбиоз часто определяют как «дисбаланс» микробного сообщества кишечника, связанный с заболеванием. Этот дисбаланс может быть вызван приростом или потерей членов сообщества или изменениями в относительной численности микробов. Эта теория в первую очередь фокусируется на изменениях в таксономическом составе микробного сообщества и функциях, связанных с отдельными членами или подмножествами членов сообщества. ¹²⁶ Для характеристики дисбактериоза традиционно использовались таксономические каталоги кишечных микробов, созданные у разных людей в единичные моменты времени с использованием секвенирования 16S или 18S рРНК. ¹²⁷ Более поздние попытки были попытаться каталогизировать не виды микробов, а скорее микробные гены в кишечнике с использованием метагеномики дробовика. ^128,129 Таксономическая характеристика или генетический состав сообщества затем используется для вывода его функций на основе литературных данных исследований с использованием эталонных штаммов микробов. Обычно эти модельные микробы изучаются как отдельные организмы и часто in vitro, чтобы получить эти функциональные данные.

Огромное количество исследований выявило значительные различия в таксономическом составе кишечных микробных сообществ между пациентами с ВЗК и здоровыми людьми из контрольной группы. ¹³⁰ Эти различия были идентифицированы в бактериальном, грибковом и вирусном компонентах сообщества. ^{131 132} Однако конкретные таксономические различия микроорганизмов широко варьируются в зависимости от исследований, и окончательная структура сообщества, связанного с заболеванием, не установлена. Это может быть связано с большими различиями в составе микробного сообщества кишечника среди людей и / или с техническими различиями между исследованиями. Поэтому пока неясно, как определить дисбактериоз и диагностировать «дисбиотическое сообщество».Также неясно, является ли дисбактериоз причиной, следствием или одновременно причиной и следствием заболевания, поскольку воспаление само по себе может приводить к изменениям в составе микробного сообщества в кишечнике. ¹³³

Дисбиоз может вызывать или способствовать развитию ВЗК несколькими способами. Это может привести к появлению одного или нескольких микробов с функциями, вредными для хозяина, или потере одного или нескольких микробов с функциями, полезными для хозяина. Поскольку многие микробы в кишечном сообществе имеют важные функциональные отношения друг с другом, изменения в небольшом количестве микробов и / или их функциях могут иметь широкое влияние на сообщество.Конкретные функции, которые могут представлять интерес, включают изменения доступности ниш или характеристик, которые влияют на принятие или устойчивость к колонизации, изменения микробных продуктов или физических характеристик, которые изменяют взаимодействия между бактериями или с хозяином, и изменения в сообществе, которые активируют механизмы вирулентности в в противном случае комменсальные микробы. Наиболее устойчивой характеристикой микробных сообществ больных пациентов является потеря таксономического разнообразия. ¹³⁴ Однако снова неясно, является ли потеря биоразнообразия в кишечнике причиной или следствием заболевания.Также в настоящее время неясно, как такая потеря разнообразия сама по себе может привести к заболеванию, тем более что животные-гнотобиоты, колонизированные одним или небольшим количеством микробов, не проявляют болезни, связанной с колонизацией только ограниченным сообществом. Это говорит о том, что конкретные микробы в сообществе и их функции имеют первостепенное значение.

Состав и поведение микробного сообщества чрезвычайно чувствительны к окружающей среде. ⁹ Окружающая среда кишечного микробного сообщества состоит как из компонентов, полученных из организма хозяина, так и из проглоченных веществ.Каждый из этих факторов может иметь огромное влияние на состав и поведение кишечного микробного сообщества. Компоненты, производные от хозяина, определяются генетикой хозяина и, возможно, воздействием диеты или других проглоченных веществ непосредственно на хозяина. Наиболее хорошо охарактеризованными детерминантами состава и поведения микробного сообщества-хозяина являются системы противомикробной защиты хозяина. Когда эти системы нарушаются из-за генетического нокаута отдельных компонентов у модельных животных, возникает дисбиоз. ¹³⁵ Проглоченное содержимое просвета кишечника в основном происходит с пищей. Вклад диеты в микробный дисбактериоз представляет особый интерес для многих исследователей, поскольку ВЗК распространяется вместе с распространением западного образа жизни по всему миру, а западная диета сильно отличается от традиционных диет в незападнических обществах. ¹³⁶ Пищевые компоненты состоят из макроэлементов, таких как жиры и сахар, микроэлементов, таких как витамины и минералы, и непитательных компонентов, таких как диетические эмульгаторы.Западная диета, как правило, сильно переработана и содержит большое количество насыщенных жиров и простых сахаров. Было показано, что этот тип диеты способствует выработке метаболитов, вредных для тканей хозяина. ¹³⁷ И наоборот, диета с низким содержанием субстратов, необходимых микробам для выработки метаболитов, способствующих здоровью тканей хозяина, также может способствовать развитию болезни. Например, неперевариваемые пищевые волокна используются микробами для производства короткоцепочечных жирных кислот, а пищевой триптофан используется для производства лигандов арилуглеводородных рецепторов, которые способствуют здоровью кишечника. ^95,138 Наконец, диетические эмульгаторы часто добавляют в обработанные пищевые продукты для улучшения их текстуры или стабильности. In vitro эти соединения активируют образование фибры у E. coli , что приводит к прилипанию и повреждению тканей этими обычно комменсальными бактериями. ¹³⁹ Было показано, что потребление пищевых эмульгаторов in vivo вызывает дисбактериоз и обострение колита у мышей IL-10 ^{— / —} . ¹⁴⁰ Другие типы экологического стресса, такие как введение антибиотиков, также могут привести к изменениям в микробном сообществе посредством прямого уничтожения микробов или горизонтального переноса генов. ^141,142 Экологический стресс также может определять, ведут ли бактериофаги лизогенный или литический образ жизни. ¹⁴³ Фаговый лизис не только убивает бактерии, но и потенциально приводит к инфицированию новых бактериальных мишеней с изменением поведения этих бактерий.

Открытым вопросом в области дисбактериоза является важность того, когда происходят дисбиотические изменения в микробном сообществе. Кесарево сечение приводит к изменениям в ранних стадиях колонизации, а раннее введение антибиотиков может значительно нарушить развивающиеся сообщества. ¹⁴⁴ Оба эти фактора были связаны с рядом иммуноопосредованных заболеваний в более позднем возрасте, но окончательных доказательств причинной связи или понимания механизмов все еще нет. ¹⁴⁵ Кроме того, у многих пациентов развивается ВЗК без событий в раннем возрасте, которые могли бы вызвать дисбактериоз. Таким образом, дополнительные неизвестные события могут способствовать раннему, давнему дисбактериозу на момент постановки диагноза ВЗК, или более острые дисбиотические события также могут способствовать развитию ВЗК. Также ожидается, что тип дисбиотического события будет ключевым фактором в том, как дисбактериоз способствует развитию ВЗК.Остается определить, являются ли это широкими изменениями в сообществе или небольшими кардинальными изменениями в конкретных микробах. Эта неопределенность, по крайней мере частично, связана с техническими проблемами, которые могут переоценить значимость очень распространенных микробов и недооценить функциональную важность менее многочисленных членов сообщества. Технические ограничения доступных в настоящее время методов и данных также могут переоценить важность известных микробов с установленными функциональными данными по сравнению с неизвестными микробами, которые могут быть столь же важны для болезни.Наконец, до сих пор неизвестно, как дисбактериоз вызывает или способствует развитию ВЗК. Есть некоторые свидетельства того, что определенные дисбиотические микробные сообщества могут вызывать заболевание у нормальных хозяев. ¹⁴⁶ Однако есть гораздо более убедительные доказательства того, что дисбактериоз работает в сочетании с дополнительными факторами, такими как лежащая в основе генетическая предрасположенность или повреждение кишечника, вызывая заболевание. Например, перенос микробных сообществ от пациентов с ВЗК стерильным мышам не вызывает спонтанного колита. ^69,70,146 Однако он, по-видимому, способствует развитию заболевания на моделях мышей, предрасположенных к заболеванию, таких как мыши IL-10 ^{— / —} или с химической индукцией колита. ^69,70,146 Кроме того, дисбактериоз, связанный с диетами западного типа, по-видимому, допускает колонизацию организмами, ассоциированными с ВЗК. Свободные от зародышей мыши, колонизированные микробами от мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров и сахара, имеют повышенную восприимчивость к колонизации AIEC. ¹⁴⁷ Таким образом, дисбактериоз может по-разному влиять на разных хозяев в зависимости от природы дисбиотического сообщества и лежащих в основе генетической предрасположенности к заболеванию у хозяина.Независимо от того, возникает ли дисбактериоз первым и вызывает заболевание, или он является результатом болезни, однажды возникнув, он почти наверняка способствует сохранению болезни.

Желудочно-кишечная микробиота и некоторые детские заболевания: обзор

Бактериальная колонизация определяется сразу после рождения, через прямой контакт с материнской микробиотой, и на нее можно повлиять во время лактации. Появляются новые данные, указывающие на то, что количественные и качественные изменения микробиоты кишечника способствуют изменениям в активации иммунной системы слизистой оболочки, что приводит к внутри- или внекишечным заболеваниям.Баланс между патогенной и полезной микробиотой в детстве и подростковом возрасте важен для здоровья желудочно-кишечного тракта, включая защиту от патогенов, ингибирование патогенов, переработку питательных веществ (синтез витамина K), стимуляцию ангиогенеза и регулирование накопления жира в организме хозяина. Пробиотики могут способствовать преднамеренной модуляции кишечной микробиоты в пользу здоровья хозяина. Эта статья представляет собой обзор модуляции кишечной микробиоты при профилактике и адъювантном лечении детских желудочно-кишечных заболеваний.

1. Состав и функции желудочно-кишечной микробиоты

Микробиота желудочно-кишечного тракта человека обитает в сложной экосистеме [1]. Обычно он попадает к новорожденному после рождения и подвержен влиянию родов и загрязнению окружающей среды [2]. При рождении желудочно-кишечный тракт незрелый, и их развитие продолжается в течение первых лет жизни [3]. В этот период на колонизацию бактерий в желудочно-кишечном тракте также могут влиять другие факторы, такие как тип кормления грудью (грудное вскармливание или «искусственное вскармливание») и, возможно, генетические характеристики (генотип) [3–5].

Факультативные анаэробные бактерии, такие как энтеробактерии, энтерококки и стрептококки, доминируют на первой стадии колонизации в течение недели после рождения. После этой ранней стадии эти пропорции меняются, и количество строго анаэробных бактерий, таких как Bifidobacteria, Bacteroides и Clostridia, начинает превышать количество факультативных анаэробных бактерий [6]. Комменсальные бактерии играют важную роль в регуляции гомеостаза кишечника [7].

Адекватный процесс микробной колонизации кишечника способствует физиологическому развитию кишечника и созреванию иммунной системы, тем самым определяя риск развития заболевания в более позднем возрасте [6].Согласно Roberfroid et al. [1], несколько факторов могут влиять на количество и разнообразие бактерий, присутствующих в различных областях желудочно-кишечного тракта. Основными факторами, способствующими возникновению разнообразия бактерий, являются pH, перистальтика, доступность питательных веществ, окислительно-восстановительный потенциал в тканях, возраст хозяина, здоровье хозяина, бактериальная адгезия, взаимодействие бактерий, выделения слизи, содержащие иммуноглобулин, антагонизм бактерий и время прохождения [1 ].

Бактериальная нагрузка в желудке у здоровых людей низкая.Преобладающие выделенные организмы включают лактобациллы, стрептококки и дрожжи [8, 9]. В двенадцатиперстной кишке (тонком кишечнике) среда кислая (pH от 4 до 5), преобладают лактобациллы и стрептококки. У здоровых людей количество бактерий в двенадцатиперстной кишке выше, чем в желудке, примерно 10 ² –10 ⁴ колониеобразующих единиц по сравнению с 10 ² КОЕ. Микробиота сильно изменяется от двенадцатиперстной кишки к подвздошной кишке, поскольку скорость внутрипросветного содержимого уменьшается, а pH увеличивается, увеличивая бактериальную нагрузку до 10 ⁶ –10 ⁸ КОЕ.Популяция микробиоты толстой кишки достигает 10 ¹⁰ –10 ¹² КОЕ [8]; у взрослого человека может быть около 10 ¹⁴ КОЕ, что превышает количество эукариотических клеток в организме человека [10].

В этом контексте есть два фактора, связанных с наибольшей физиологической колонизацией в толстой кишке: нейтральный pH и более длительное время прохождения. Исследования показали, что среднее время прохождения через толстую кишку у педиатрических пациентов без нарушений моторики составляет примерно 30 часов [11, 12], что выше, чем в тонком кишечнике, где транзит варьируется от 2 до 4 часов [1].

Основная функция кишечной микробиоты заключается в ограничении роста потенциальных патогенных микроорганизмов, предотвращении инвазии и внедрения этих микроорганизмов в экосистему. Кроме того, микробиота конкурирует за пространство и обладает способностью секретировать антимикробные вещества (бактериоцины), которые препятствуют размножению других бактерий. В этом процессе микробиота остается стабильной, метаболизируя вычитаемые и неперевариваемые продукты [1]. Ферментация неперевариваемых углеводов производит короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA: ацетат, пропионат и бутират), которые играют важную роль в модуляции различных процессов в желудочно-кишечном тракте, включая электролиты (Ca, Mg и Fe) и воду. абсорбция, пролиферация и дифференцировка клеток, секреция гормонов и активация иммунной системы [8, 13].Более того, SCFA используются организмом в качестве источников энергии, включая колоноциты и небольшую часть печени и мышц [13]. Метаболические функции также приписываются микробиоте, так как производство витаминов (K, B12, биотин, фолиевая кислота и пантотеновая кислота) и синтез аминокислот из аммиака или мочевины [14].

В настоящее время ясно, что индукция и регуляция иммунной системы зависит от микробиоты. Исследования показывают, что на способность лейкоцитов мигрировать в очаг воспаления и уничтожать микробные патогены также могут влиять SCFAs.По данным Vinolo et al. [15] короткоцепочечные жирные кислоты могут регулировать функцию лейкоцитов через цитокины (TNF- α , IL-2, IL-6 и IL-10), продукцию эйкозаноидов и хемокинов.

В более широком контексте энтероциты играют важную роль в логистике иммунной системы, поскольку его положение в контакте с просветом кишечника имеет решающее значение для первоначального распознавания чужеродных молекул и генерации сигналов, которые передаются иммунокомпетентным клеткам. Участие энтероцитов в защитном механизме не ограничивается только врожденной защитой.Они могут действовать как антигенпрезентирующие клетки, вызывая приобретенный иммунный ответ, опосредованный Т-лимфоцитами [16, 17]. После активации антигенпрезентирующими клетками экспансия клональных Т-клеток приводит к образованию хелперных лимфоцитов (Th-клеток) различных фенотипов: Th2, Th3 или регуляторных Т-клеток. Регуляторные Т-клетки играют ключевую роль в иммунной толерантности, поскольку они секретируют регуляторные цитокины, противовоспалительные элементы, такие как IL-10 и TGF- β , в ответ на антигены, которые распознаются как непатогены.Этот механизм объясняет, как ведет себя иммунотолерантность при воздействии безвредной антигенной нагрузки, такой как пищевые продукты. С другой стороны, нарушение активности этих клеток способствует развитию заболеваний из-за нарушения иммунной регуляции [17].

В этой статье был определен приоритет основных внутри- и внекишечных детских болезней, которые связаны с микробиотой желудочно-кишечного тракта. Среди желудочно-кишечных заболеваний были включены Helicobacter pylori, инфекция, некротический энтероколит, воспалительные заболевания кишечника, целиакия, запоры и диарея.К внекишечным заболеваниям относились ожирение и аллергические реакции, которые в настоящее время широко исследуются и обсуждаются.

2. Желудочно-кишечная микробиота и болезни

2.1.

Helicobacter pylori Инфекция

Хотя бактериальная нагрузка в желудке низкая, особое внимание было уделено видам Helicobacter из-за их связи с различными желудочными заболеваниями [1]. Helicobacter pylori — грамотрицательные спиральные бактерии, вызывающие гастрит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, рак желудка и лимфому лимфоидной ткани, ассоциированную со слизистой оболочкой [18], представляющую собой одну из самых распространенных бактериальных инфекций в мире [19].У педиатрических пациентов эта инфекция связана с болями в животе в детском возрасте, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и задержкой роста [19]. Недавние исследования показали, что у взрослых он увеличивает риск ишемической болезни сердца [20]. В целом более 50% населения мира инфицировано Helicobacter pylori , 30–40% в развитых странах и более 80% в развивающихся странах [21]. Среди лиц моложе 20 лет распространенность инфекции составляет около 80% в развивающихся странах, что выше, чем в развитых странах.Различия в распространенности связаны с социально-демографическими факторами, такими как низкий социально-экономический статус, семья с низким доходом и плохие условия жизни [18].

2.2. Некротический энтероколит

Некротический энтероколит (НЭК) — это наиболее частая желудочно-кишечная неотложная медицинская помощь, которая возникает у новорожденных. Он представляет собой серьезную клиническую проблему у младенцев и поражает до 10% младенцев с массой тела менее 1500 г, особенно новорожденных с чрезвычайно низкой массой тела при рождении (<1000 г) и сроком гестации менее 28 недель [22].Распространенность смертности колеблется в пределах 20–30%. Распространенность заболеваемости также высока, в основном это долговременные нарушения развития нервной системы у новорожденных с чрезвычайно низкой массой тела при рождении [22, 23]. Несмотря на достижения в области интенсивной терапии новорожденных, НЭК продолжает оставаться потенциально опасным заболеванием для недоношенных новорожденных без значительных изменений в «частоте» смертности и долгосрочной заболеваемости [23].

Патогенез неизвестен. Существует несколько факторов, включая недоношенность, гипоксию, кормление смесями, особенно избыток белкового субстрата в просвете кишечника, сепсис, кишечную ишемию и колонизацию кишечника патогенными бактериями [22, 23].В недавно опубликованном исследовании [24] сообщается о более высокой доле протеобактерий у новорожденных после постановки диагноза НЭК, что подтверждает другие результаты. Интересно, что в этом исследовании, проведенном на девяти новорожденных пациентах с НЭК и девяти в контрольной группе, за неделю до постановки диагноза была обнаружена более низкая доля этих бактерий у пациентов с НЭК по сравнению с контрольной группой [24]. Авторы отметили, что недоношенные дети без достаточной колонизации Proteobacteria в течение первой недели жизни могут быть не в состоянии модулировать адаптивный иммунологический ответ на последующее увеличение Proteobacteria [24].Следовательно, незрелость механизма толерантности под влиянием качества и количества микробиоты может быть связана с данной патологией.

2.3. Воспалительные заболевания кишечника

При воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона и язвенный колит) иммунная система оказывает аномальное действие на элементы микробиоты, которые присутствуют в слизистой оболочке кишечника и вызывают поражение кишечника [25]. У пациентов с воспалительным заболеванием кишечника в присутствии комменсальных бактерий наблюдается повышение уровня антител IgG, а Т-лимфоциты, представленные на слизистой оболочке, гиперактивны, что свидетельствует о подавлении местных механизмов толерантности [26].Фактически, есть несколько факторов, которые влияют на активацию и ремиссию воспалительной активности, такие как отвод фекального потока, использование антибиотиков для лечения болезни Крона и антибиотиков широкого спектра действия в свете язвенного колита толстой кишки [27, 28]. Учитывая, что болезнь Крона у людей возникает в терминальном отделе подвздошной и толстой кишки, где концентрация бактерий выше [26], предполагается, что непереносимость, вызванная микробиотой, в сочетании с генетической предрасположенностью, способствует развитию этого воспаления [25].

Собственная пластинка — это участок ткани, где иммунные клетки первоначально распознают бактериальный антиген, прежде чем мигрировать в дистальную лимфоидную ткань, чтобы вызвать воспалительный ответ [29]. Эпителиальные клетки представляют рецепторы, называемые Toll-подобными рецепторами и рецепторами NOD2, которые важны для запуска иммунного ответа. После активации эти рецепторы могут генерировать внутриклеточный ответ, продуцируя провоспалительные цитокины [30]. Этот механизм способствует созреванию дендритных клеток слизистой оболочки, которое после контакта с антигеном переходит в локальные лимфоидные структуры, такие как бляшки Пейера, и дренирует мезентериальные лимфатические узлы, чтобы инициировать или поддерживать Т- и В-клеточные иммунные ответы.Дендритные клетки инициируют иммунный ответ, контролируют воспаление кишечника и поддерживают толерантность. В этом контексте предполагается, что дендритные клетки слизистой оболочки играют ключевую роль в регулировании иммунных ответов в антигенной среде желудочно-кишечного тракта, поддержании гомеостаза кишечника и обеспечении мирного сосуществования с эндогенной микрофлорой [29]. У здоровых людей комменсальная флора не может пересечь эпителиальный барьер; однако, когда какая-либо из этих бактерий проходит через кишечный барьер, они быстро фагоцитируются макрофагами слизистой оболочки, избегая активации кишечного иммунного ответа; но, с другой стороны, когда патогенные микроорганизмы пересекают барьер, этот ответ активируется [31].

Язвенный колит и болезнь Крона обычно развиваются в районах с самой высокой концентрацией кишечной микробиоты, что позволяет предположить, что комменсальные бактерии, связанные с генетической предрасположенностью, могут вносить вклад в патогенез этих заболеваний [32]. Кроме того, несколько исследований, процитированных Фава и Данезе [33], предполагают, что микробиота, обнаруженная у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, отличается от здоровых людей, предполагая, что дисбактериоз может привести к непереносимости. Эти пациенты имеют слабо диверсифицированную микробиоту с преобладанием Clostridia, Bactoroides и Bifidobacteria (комменсальная микробиота) и сопутствующего увеличения вредных бактерий, таких как Escherichia coli , что редко встречается у людей без воспалительных заболеваний кишечника [33].Доля вредных бактерий может составлять 30–40% от доминирующих бактерий, хотя и значительна, но причинно-следственная связь не установлена ​​[34]. Интересно отметить, что низкое разнообразие видов связано с нестабильностью экосистемы, что подразумевает большую предрасположенность к изменению состава под влиянием окружающей среды. Таким образом, нестабильность экосистемы может способствовать риску воспаления.

2.4. Целиакия

Целиакия — это аутоиммунное заболевание тонкого кишечника, характеризующееся пожизненной непереносимостью глиадина и связанных с ним проламинов из пшеницы и других злаков, которая встречается у людей, генетически предрасположенных к непереносимости глютена [35].Через механизмы непереносимости глютена активируются оба иммунных ответа: (1) адаптивный иммунный ответ, в котором преобладают провоспалительные цитокины Th2, и (2) врожденный иммунный ответ, опосредованный интерлейкином-15, который приводит к эпителиальным изменениям с изменениями проницаемости и проницаемости. целостность слизистой оболочки кишечника, благоприятствующая активной фазе заболевания [36]. В ответ на активацию иммунной системы развивается атрофия ворсинок кишечника разной степени, вплоть до полной атрофии ворсинок, что связано с увеличением длины крипт и количества клеток [35].Эта аномалия в структуре слизистой оболочки может привести к нарушению всасывания питательных веществ, задержке развития, остеопении, остеопорозу, внекишечным аутоиммунным расстройствам, таким как герпетиформный дерматит, бесплодию и неопластическим процессам, которые можно предотвратить, исключив глютен из рациона. Таким образом, строгая безглютеновая диета является единственной терапией для ремиссии клинических симптомов и осложнений со здоровьем у этих пациентов [35, 37].

Роль микробиоты при глютеновой болезни до конца не изучена по сравнению со здоровыми людьми [38].Генетические факторы были связаны с колонизацией видов Bacteroides [39]. Исследования показали, что строгая безглютеновая диета у пациентов с глютеновой болезнью способствует снижению количества полезных бактерий, особенно Bifidobacterium и Lactobacillus по сравнению с грамотрицательными бактериями ( Bacteroides и E . coli ) [36 ]. Это изменение микробиоты из-за исключения глютена может быть результатом исключения важных источников углеводов, основного источника энергии для комменсальной микробиоты [39].Диетическое лечение этих пациентов не полностью способствует гомеостазу кишечника; однако иммуносупрессивная реакция микробиоты может быть полезной для пациентов с глютеновой болезнью [40].

По оценкам, более 1 из каждых 100 новорожденных будет заболеть этим заболеванием на протяжении всей жизни. Раньше считалось, что глютеновая болезнь редко появляется в детстве, в настоящее время она известна как относительно распространенное заболевание, которое можно диагностировать в любом возрасте. Это связано с тем, что распространенность типичных форм заболевания у детей выше, чем у взрослых, соответственно 67.0% против 14,3% случаев [41], но до 20% пациентов диагностируются после 60 лет. В настоящее время наблюдаются большие успехи в диагностике целиакии, которая принесет пользу пациентам и их семьям, а также лицам, не имеющим симптомов [37]. Параллельно с этим развитие знаний о микробиоте может способствовать профилактике заболеваний.

2.5. Запор

Хронический запор — основная жалоба педиатров, обращающихся за консультациями в 25% гастроэнтерологов [42, 43].Это обычное состояние у педиатрических пациентов с многофакторной этиологией, которое в 90–95% случаев связано с функциональными причинами [44]. Критерии Рима III определяют хронический запор как наличие по крайней мере двух из следующих симптомов в течение двух или более месяцев: (1) два или менее дефекации в неделю; (2) не менее одного эпизода недержания кала в неделю; (3) в анамнезе сохраняющаяся поза или чрезмерная задержка стула по воле; (4) болезненные или твердые испражнения в анамнезе; (5) наличие большого количества каловых масс в прямой кишке; (6) наличие в анамнезе стула большого диаметра, который может мешать унитазу [43].

Zoppi et al. [45] с целью исследования состава кишечной экосистемы при хроническом функциональном запоре обнаружили дисбактериоз у детей с запором (средний возраст — годы). В этом исследовании наблюдалось большее количество клостридий и бифидобактерий в кале, чем у здоровых детей. При оценке младенцев Aguirre et al. [46] обнаружили, что искусственное вскармливание увеличивает в 4,5 раза риск запора по сравнению с преимущественно грудным вскармливанием. У младенцев, находящихся на грудном вскармливании, Bifidobacterium spp. преобладают, что составляет до 90% от общей фекальной микробиоты, тогда как у младенцев, вскармливаемых смесью, микробиота более гетерогенная [47, 48]. Было показано, что грудное молоко является постоянным источником комменсальных бактерий для кишечника младенца, возможно, из-за состава пребиотиков, который стимулирует рост и поддержание Lactobacillus и Bifidobacterium [47, 48]. Добавление пребиотиков к искусственной детской смеси увеличивает количество бифидобактерий [49], частоту стула и снижает консистенцию стула, что аналогично характеристикам, наблюдаемым у младенцев, находящихся на грудном вскармливании [50, 51].

Присутствие комменсальных бактерий в толстой кишке способствует снижению pH, что стимулирует дальнейший рост, благодаря высокому процентному содержанию воды, что обеспечивает более влажный стул [52, 53] и более низкую консистенцию, что облегчает их выведение [54].

2.6. Диарея

Диарея — это симптом, определяемый как жидкий жидкий несформированный стул более трех раз в день или объем дефекации более 200 мл / день. Острая диарея — главный симптом острого гастроэнтерита.Согласно ESPGHAN (Европейское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания), острый гастроэнтерит определяется как снижение консистенции кала (мягкий или жидкий) и / или увеличение частоты стула (3 или более раз за 24 часа) с или без лихорадки или рвоты, обычно длится менее 7 дней и никогда не превышает 14 дней [55]. В некоторых случаях это сопровождается болями в животе и обезвоживанием [56].

В Европе частота диареи колеблется от 0.5 и 1,9 эпизода в год у детей до 3 лет [55]. По оценкам недавнего систематического обзора, в котором участвовали 139 стран с низким и средним уровнем дохода, частота диареи снизилась с 3,4 эпизодов на ребенка в год в 1990 году до 2,9 эпизодов на ребенка в год в 2010 году, что является самым высоким показателем среди младенцев в возрасте 6–11 месяцев. возраст (4,5 эпизода на ребенка в год в 2010 г.) [57]. Несмотря на то, что с годами произошло снижение частоты эпизодов на одного ребенка, количество эпизодов все еще велико: в 2010 г. было зарегистрировано около 1,7 миллиарда случаев [57].

Наиболее распространенными этиологическими агентами являются ротавирусы, среди бактерий наиболее распространенным является Campylobacter , за которым следует Salmonella . Такие паразиты, как Giardia lamblia и Cryptosporidium , нечасто вызывают диарею у здоровых детей. Основные этиологические агенты могут меняться с возрастом ребенка: у детей до 1 года преобладают ротавирус, норовирус, аденовирус и сальмонелла . От 1 до 4 лет преобладают те же агенты, добавляя Campylobacter и Yersinia .У детей старше 5 лет — Campylobacter , Salmonella и ротавирус [55]. Диарея, связанная с приемом антибиотиков, также является частым явлением, достигая 30% случаев [58].

Основным патогенетическим механизмом гастроэнтерита, независимо от его причины, является изменение всасывания и секреции воды и электролитов через слизистую кишечника, это увеличивает, особенно у младенцев, риск развития острого обезвоживания, считающегося основным осложнением гастроэнтерита. [59].В этом смысле изменение кишечной микробиоты может помочь контролировать симптомы и осложнения диареи в рамках адъювантного лечения.

3. Кишечная микробиота и внекишечные заболевания

Кишечник — это первый барьер для питательных веществ и компонентов просвета, составляющий одну из первых линий защиты от инфекционных агентов и аллергенов [26]. Бактериальная транслокация вызывается увеличением кишечной проницаемости в результате нарушения кишечного барьера [60].Как упоминалось ранее, изменения кишечной микробиоты могут быть связаны с развитием внекишечных заболеваний, таких как ожирение и аллергические реакции.

3.1. Ожирение

В настоящее время ожирение становится серьезной проблемой общественного здравоохранения. Распространенность детского ожирения может достигать 20% в странах Европейского Союза и продолжает расти в развивающихся странах [61]. Нарушение баланса между потреблением энергии и расходом энергии является основным фактором риска чрезмерной прибавки в весе у детей и подростков.

Недавние исследования указывают на различия в количестве и качестве микробиоты у тучных и худых детей, о чем упоминали Angelakis et al. [62]. В ходе проспективного наблюдения Kalliomäki et al. [63] наблюдали, что дети с нормальным весом в 7 лет имели более высокую распространенность видов Bifidobacterium в течение первого года жизни, чем дети с избыточным весом. На присутствие бактерий у новорожденного влияют материнские бактерии, а затем воздействие грудного молока или принятый тип вскармливания [62].

До беременности женщины с избыточным весом имеют большее количество Bacteroides, чем женщины с нормальным весом. Кроме того, увеличение числа Bacteroides во время беременности связано с чрезмерным набором веса [64]. В отношении уменьшения или увеличения количества Bacteroides у взрослых, страдающих ожирением, но не страдающих ожирением, исследования противоречивы, но многие из них приходят к выводу, что количество Bacteroides увеличивается у людей с ожирением, включая людей с диабетом [62].В экспериментальной модели на животных увеличение содержания Bacteroides в кишечной микробиоте было связано с предрасположенностью к накоплению энергии и ожирению [63]. У взрослых недавний метаанализ не обнаружил каких-либо различий в концентрации Bacteroides между людьми с ожирением и нормальным весом [62].

У детей высокая кишечная концентрация Bacteroides fragilis и низкая Staphylococcus у младенцев ассоциировалась с более высоким ИМТ у детей дошкольного возраста [65].С другой стороны, у детей с избыточным весом в 7 лет не наблюдалось значительного увеличения количества Bacteroides по сравнению с детьми с нормальным весом в том же возрасте [63]. У подростков и взрослых значительное увеличение соотношения Bacteroides было связано с потерей веса после программы похудания [62].

До сих пор основная связь кишечной микробиоты с ожирением связана с присутствием бифидобактерий. Мета-анализ, проведенный с участием 159 субъектов с ожирением по сравнению с 189 контрольными субъектами из шести опубликованных исследований, продемонстрировал значительное истощение бифидобактерий в группе с ожирением [62].Другой метаанализ показал, что микробиота людей с ожирением представлена ​​меньшими Firmicutes и Methanobrevibacter spp . концентрации, чем у лиц с нормальным весом [62]. Таким образом, исследования предполагают причинную связь между микробиотой и ожирением.

3.2. Аллергические реакции

В западных странах распространенность пищевой аллергии может поражать 6–8% детей в возрасте до 10 лет и 1–4% взрослого населения. Пищеварительные аллергические проявления могут возникать в любом месте тела, включая желудочно-кишечный тракт, кожу и дыхательную систему [66].Несколько исследований показывают повышенную кишечную проницаемость у пациентов с аллергией, что способствует прохождению протеиновых антигенов, поступающих с пищей [67]. Кроме того, эпидемиологические исследования показали, что у детей-аллергиков микробиота отличается от здоровых детей с более высоким уровнем клостридий и более низким уровнем бифидобактерий [68]. С другой стороны, у неаллергических детей в составе микробиоты чаще встречаются бифидобактерии и лактобациллы, что позволяет предположить, что модуляция микробиоты может способствовать предотвращению аллергических проявлений [68, 69].

Большинство публикаций о модуляции кишечной микробиоты у пациентов с аллергией сосредоточено на дерматологической патологии, особенно при атопическом дерматите. Это хроническое заболевание кожи, которым страдают от 10% до 25% западных детей [70]. Генетика — не единственный фактор риска. «Гигиеническая гипотеза» предполагает, что быстрое увеличение атопических проявлений может быть связано с меньшим воздействием инфекций на первом этапе жизни. Следуя этой теории, относительное отсутствие микробной стимуляции иммунной системы кишечника младенцев и чрезмерная гигиена, характерная для типичного западного образа жизни в раннем детстве, влияют на созревание иммунной системы [68].

Развитие детской иммунной системы имеет тенденцию быть направленным на фенотип Т-хелперов типа 2 (Th3) у младенцев, тогда как постнатальное созревание связано с постепенным ингибированием Th3 и увеличением сродства Th2. По данным Prescott et al. [71], у детей с атопией в течение первого года жизни наблюдается быстрое подавление ответов Th3, в то время как реакция у детей с атопией стимулируется. Преобладающий ответ Th3 связан с повышенной выработкой антител IgE к антигенам окружающей среды и эозинофилии, лежащих в основе аллергических процессов.

Что касается микробиоты и атопических реакций, другие исследования также показали, что ранняя колонизация потенциально более патогенными бактериями, такими как Clostridium difficile и Staphylococcus aureus , чаще встречается у детей, у которых развивается аллергия [68].

4. Модуляция кишечной микробиоты

Научные достижения ежедневно приводят к все большему количеству знаний о микробиоте и ее связи с педиатрическими заболеваниями. В свете опубликованных исследований ведется поиск альтернатив для модуляции кишечной микробиоты, чтобы предотвратить и лечить широкий спектр заболеваний.В настоящее время использование пробиотиков рассматривается как терапевтическая стратегия из-за их способности подавлять чрезмерный рост патогенных бактерий и развитие воспалительных кишечных инфекций [72]. Пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина» [8]. Чтобы штамм микроорганизмов считался полезным для организма, или пробиотики должны соответствовать следующим критериям: (1) оставаться жизнеспособным в кишечнике, сопротивляясь перевариванию желудочной кислоты и желчных солей; (2) прилипает к эпителию желудочно-кишечного тракта; (3) быть метаболически активным; (4) снижает pH толстой кишки; (5) проявляет антибактериальную активность против патогенных бактерий [72]. Lactobacillus plantarum , L. rhamnosus , L. reuteri , L. casei , L. acidophilus , Bifidobacterium longum , B. brevis и B. bifidum являются основными штаммами. с доказанными пробиотическими эффектами. Преимущества пробиотического действия варьируются в зависимости от интервала времени, в течение которого бактерии остаются в кишечнике, и их количества [73].

Хотя количество и время приема важны для положительного эффекта, его рекомендация требует внимания.Самая серьезная проблема, связанная с использованием пробиотиков, — это риск сепсиса [72]. Пробиотики обладают определенным действием на конкретных пациентов. Таким образом, важно подчеркнуть, что пробиотики очень гетерогенны с различиями по составу и биологической активности [73].

Далее рассматриваются признаки модуляции пробиотической микробиоты кишечника для каждого заболевания, представленного в этой статье.

4.1.

Helicobacter pylori

Исследования in vitro показали, что L.acidophilus LB, связанный с терапией антибиотиками, оказывает агонистический эффект против бактерий, отрицательно влияя на рост бактерий, ингибируя гликолипиды рецепторов адгезии и снижая активность уреазы, необходимую для их выживания в кислой среде [74]. У людей пробиотический штамм может улучшить состояние инфекции, но недостаточно для искоренения H. pylori , как показано в недавно опубликованном обзоре, посвященном инфекции Helicobacter pylori и детскому возрасту [19].Авторы заявляют, что среда, в которой живут дети, важна для предотвращения этой инфекции.

Использование добавки с ферментированным молоком, содержащей пробиотик L. casei DN-114 001 (Actimel) в течение 14 дней, способствовало эрадикации H. pylori у детей, получавших омепразол, амоксициллин и кларитромицин в течение 7 дней [ 75]. Этот результат предполагает, что пробиотик можно использовать в качестве адъювантной терапии для эрадикации HP у детей.

4.2. Некротический энтероколит

Оценка использования пробиотиков для снижения риска НЭК основана на двух недавних метаанализах. В первом упомянутом метаанализе было отобрано 11 испытаний с использованием модели фиксированного эффекта с участием недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела (<34 недель беременности и массой тела при рождении <1500 г). Энтеральное введение любого пробиотика, начатое в течение первых 10 дней жизни и продолжающееся не менее 7 дней, позволило снизить частоту НЭК на 30%. Кроме того, было продемонстрировано, что у недоношенных новорожденных, получавших добавки, более низкий риск смерти [23].Во втором метаанализе добавление энтеральных пробиотиков также снизило частоту тяжелых НЭК (ОР 0,32; 95% ИК 0,17–0,6) и смертность (ОР 0,43; 95% ИК 0,25–0,75) у недоношенных новорожденных (<37 нед. беременность и / или вес при рождении <2500 г) [76]. В обоих исследованиях использование пробиотиков не снижает риск сепсиса.

Исследования выявили значительные различия в штаммах пробиотиков и протоколах лечения, данные свидетельствуют о необходимости дополнительных плацебо-контролируемых исследований.Согласно Deshpande et al. [23] если предлагается в качестве рутинной терапии для недоношенных новорожденных, должен быть сделан строгий выбор продукта, включая тщательный мониторинг целевой группы перед употреблением. Хотя результаты положительные, Комитет по питанию ESPGHAN по-прежнему не рекомендует рутинное использование пробиотиков для предотвращения НЭК [77].

4.3. Воспалительные заболевания кишечника

Пробиотики могут регулировать метаболическую активность кишечной флоры и ее компонентов, предотвращая бактериальный рост, поддерживая целостность кишечного барьера слизистой оболочки, улучшая их функцию, проницаемость, стабильность и индукцию апоптоза Т-клеток.Благодаря этому механизму действия пробиотики могут регулировать иммунный ответ и снижать секрецию провоспалительных факторов [4, 8].

При лечении язвенного колита в рандомизированном клиническом исследовании под контролем месалазина было оценено использование непатогенного препарата Escherichia coli Nissle, 1917, непатогенного вещества, у 116 пациентов в возрасте 18–80 лет. Авторы обнаружили снижение ремиссии на 74,6% у пациентов, принимавших месалазин, по сравнению с 68,4% у пациентов, принимавших пробиотики (OR 1.35; 95% IC 0,6–3,04). В этом исследовании время до ремиссии было примерно одинаковым — 44 и 42 дня соответственно [78]. С другой стороны, метаанализ, опубликованный в 2010 г., в котором было отобрано 13 рандомизированных контролируемых исследований, предполагает, что использование пробиотиков не дало дополнительных преимуществ в индукционной ремиссии, хотя в поддержании симптомов ремиссии пробиотик 1,36 (95% ДИ 1,07) –1,73) был более эффективным, чем плацебо 0,69 (95% ДИ 2,47–1,01) [79]. Принимая во внимание контролируемые исследования, Escherichi coli, Nissle, 1917 (2.5 × 10 ¹⁰ ) [78, 80], Bifidobacteria (ферментированное бифидобактериями молоко 100 мл / день) [81] и Lactobacilli GG (18 × 10 ⁹ ) [82] были пробиотиками, которые напоминают эффект месалазина в поддерживающее лечение ремиссии.

При лечении активных и неактивных болезней Крона было проведено множество исследований с несколькими штаммами пробиотиков ( E. coli Nissle, LGG, L. johnsonii LA1, S. boulardii и VSL номер 3), но размер выборки был невелик.Кроме того, результаты этих исследований, а также экспериментальных исследований на животных [83] не показали значительной разницы в уменьшении воспаления [84]. В ходе открытой экспериментальной оценки с использованием Lactobacillus GG (10 ¹⁰ КОЕ) дважды в день в течение 6 месяцев, у 3 из 4 детей улучшились показатели индекса болезни Крона у детей (PCDAI). Но необходимы более рандомизированные контролируемые испытания для оценки эффективности Lactobacillus GG при болезни Крона у детей, а также для оценки других штаммов пробиотиков [85].

4.4. Целиакия

В настоящее время нет показаний к пробиотикам в качестве адъювантного лечения целиакии. Однако развитие знаний о микробиоте позволит проводить исследования в будущем, особенно в области микробиологии и генетической предрасположенности.

Основным генетическим фактором риска целиакии являются гены человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) -DQ [35]. Недавно была изучена связь между типом кормления грудью и HLA-генотипом на состав кишечной микробиоты младенцев с семейной историей глютеновой болезни.Palma et al. [6] опубликовали первое исследование, которое обнаружило эту связь. По мнению авторов, у младенцев с высоким генетическим риском развития целиакии было больше B. fragilis и Staphylococcus spp. и меньшее количество Bifidobacterium spp . и B. longum . Грудное вскармливание уменьшило связанные с генотипом различия в составе микробиоты, что может частично объяснить защитную роль грудного молока при этом заболевании.Эпидемиологические исследования показывают, что грудное вскармливание оказывает защитное действие против риска развития целиакии, главным образом, когда глютен вводится в рацион, когда младенцы все еще находятся на грудном вскармливании [86]. Следовательно, защитный эффект грудного вскармливания также связан с его способностью регулировать кишечную микробиоту у младенцев, способствуя увеличению и поддержанию бифидобактерий.

4.5. Запор

Недавний систематический обзор нефармакологических методов лечения запоров у детей считает недостаточными доказательства действия пробиотиков [87].Обзор взрослых и детей показывает, что использование пробиотиков для лечения запоров следует рассматривать как исследовательское [88]. У взрослых исследования демонстрируют положительный пробиотический эффект по сравнению с плацебо, что можно увидеть в перекрестном исследовании с Lactobacillus casei Shirota (0,5–5 × 10 ⁹ UCF) [89] и в рандомизированном контрольном исследовании с E. coli Nissle, 1917 (6.5 × 10 ⁹ UCF) [90]. У педиатрических пациентов положительный пробиотический эффект при функциональном запоре наблюдался с различными штаммами пробиотиков.Йогурт с добавкой 10 ⁹ КОЕ / мл Bifidobacterium longum по сравнению с плацебо показал значительные различия в частоте дефекации, боли при дефекации и боли в животе в перекрестном двойном слепом контролируемом исследовании, в котором участвовали 59 детей и подростков в возрасте от 5 до 15 лет. лет [91]. Лечение Lactobacillus casei rhamnosus Lcr35 (8 × 10 ⁸ КОЕ / день) не показало разницы в эффективности по сравнению с оксидом магния (50 мг / кг / день), поскольку боль в животе менее распространена в группе Lcr35. [92].В пилотном исследовании по оценке эффективности смеси пробиотиков (Ecologic Relief: Bifidobacteria B. bifidum, B. infantis, B. longum, Lactobacilli casei, L. plantarum и L. rhamnosus ) у педиатрических пациентов в возрасте от 4 до 16 лет. лет в течение 4 недель наблюдался значительный эффект этой смеси (4 × 10 ⁹ КОЕ), увеличивая частоту стула и уменьшая количество недержания кала и болей в животе [93]. С другой стороны, Lactobacillus GG в качестве дополнения к лактулозе для лечения функционального запора у детей не оказали положительного эффекта [94], но в этом случае следует учитывать слабительный эффект лактулозы.В целом, использование пробиотиков, по-видимому, приносит пользу при функциональном запоре у педиатрических пациентов, но для того, чтобы сделать заключение, требуется большее количество случаев и более длительное наблюдение.

У нормальных здоровых младенцев (до 6 месяцев жизни) рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало значительное увеличение частоты стула и улучшение консистенции кала при использовании смеси с добавлением LGG [95]. Противоречиво, введение B. lactis , B. longum BL 999 и rhamnosus LPR не было связано с изменением частоты стула и его консистенции, что привело к неясному эффекту пробиотиков у младенцев согласно комментарию ESPGHAN, опубликованному в 2012 году [77 ].

4.6. Диарея

Использование пробиотиков может способствовать уменьшению диарейных симптомов за счет множественных механизмов действия. Во-первых, он может сохранять функцию кишечного эпителия, избегая повышенной кишечной проницаемости [96] и вторжения патогенных микроорганизмов [97]. Во-вторых, за счет подкисления толстой кишки, производства бактерицидов, конкуренции за питательные вещества и выработки IgA он предотвращает рост патогенных штаммов [98]. Наконец, производство короткоцепочечных жирных кислот в толстой кишке стимулирует абсорбцию натрия колоноцитами [8]. Штаммы Lactobacillus и Saccharomyces boulardii , тип дрожжей, являются наиболее изученными микроорганизмами.

Несколько метаанализов [58, 99–102] подтвердили положительные эффекты Lactobacillus GG и Saccharomyces boulardii при адъювантном лечении диареи. Хотя рандомизированные клинические испытания, проведенные с Saccharomyces boulardii , продемонстрировали высокую методологическую вариативность, они показали положительные результаты. В большом метаанализе было подтверждено, что эти дрожжи снижают риск диареи через 3 дня (RR 0.66; 95% IC 0,55–0,77) и в среднем снижение на 30,48 ч (95% IC 18,51–42,46 ч), что доказывает его эффективное действие при лечении регидратации [103].

В терапии антибиотиками вспомогательная добавка Saccharomyces boulardii снизила риск диареи с 17,2% до 6,7% (ОР 0,43; 95% IC 0,23–0,78) у детей и подростков в возрасте от 6 месяцев до 14 лет [58] . В другом пересмотре, включавшем педиатрических пациентов (1015 субъектов лечения и 971 контроль), авторы наблюдали значительное снижение частоты диареи, связанной с антибиотиками, при введении пробиотиков (RR 0.49; 95% IC 0,32–0,74) [104]. В более недавнем исследовании с участием 3432 детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет были получены положительные результаты для пробиотиков, но анализ подгрупп показал, что более высокие дозы (≥5 миллиардов КОЕ / день) более эффективны, чем более низкие пробиотики. дозы (<5 миллиардов КОЕ / день) () [105]. По данным Johnston et al. [105], частота диареи, связанной с антибиотиками, в исследованиях с высокими дозами в группах пробиотиков и плацебо составляла, соответственно, 8% и 22% (1474 участника; ОР 0.40; 95% ДИ 0,29–0,55). В то время как для исследований низких доз была обнаружена частота 8% в группе пробиотиков и 11% в контрольной группе (1382 участника; ОР 0,80; 95% ДИ 0,53–1,21) [105].

У детей с острой диареей добавление Lactobacillus GG связано со значительным сокращением продолжительности диареи, особенно вызванной ротавирусом и диареей, с меньшим семидневным риском. Хотя перкуссии в объеме кала не наблюдалось, его применение было связано с умеренным преимуществом [100].

У госпитализированных детей потребление Lactobacillus GG по сравнению с плацебо имеет потенциальный эффект для снижения общей частоты диареи, связанной с оказанием медицинской помощи (ОР 0,37; 95% ДИ 0,23–0,59), включая симптоматический ротавирусный гастроэнтерит (ОР 0,49; 95% ДИ 0,28–0,86) [102]. Saccharomyces boulardii сокращает продолжительность диареи у госпитализированных пациентов с острой инфекционной диареей [106]. Dinleyici et al. [106] обнаружили сокращение продолжительности диареи примерно на 24 часа и сокращение госпитализации на 20 часов, что существенно повлияло на клиническую практику.

Имеются убедительные доказательства клинической пользы Lactobacillus и Saccharomyces boulardii [107] при лечении диареи. Что касается эффективности и безопасности других пробиотиков при лечении диареи у детей, делать выводы преждевременно. Требуются дальнейшие исследования для оценки эффектов дозы и ее безопасности [105].

4.7. Ожирение

При ожирении не рекомендуется дополнительное лечение пробиотиками. Ранее несколько краткосрочных рандомизированных контролируемых исследований показали положительное влияние пробиотиков на чувствительность к инсулину, воспалительные маркеры и толерантность к глюкозе [108].Учитывая, что истощение запасов бифидобактерий во время лактации является ассоциированным фактором развития ожирения в школьном возрасте [63], а первые годы жизни имеют решающее влияние на состав микробиоты кишечника человека, были разработаны исследования для оценки пробиотических добавок во время пренатального и постнатального периода периоды [108].

Воздействие перинатального пробиотического вмешательства на развитие избыточной массы тела в течение 10-летнего периода наблюдения было оценено Luoto et al. [109]. В этом исследовании потребление 10 ¹⁰ КОЕ Lactobacillus GG за 4 недели до ожидаемых родов, продленных на 6 месяцев постнатально, казалось, сдерживало чрезмерное увеличение веса, особенно среди детей до 24–48 месяцев. Lactobacillus GG и Bifidobacterium lactis , вводимые во время беременности, снижали риск гестационного сахарного диабета и снижали риск рождения большего размера в пораженных случаях [110]. В настоящее время данные по педиатрии ограничены. Хотя исследования продемонстрировали связь между ожирением и диабетом 2 типа со специфическими изменениями в составе кишечной микробиоты, в основном на животных моделях [111], необходимы дальнейшие исследования для экстраполяции на человека.

4.8. Аллергическая реакция

Существует множество исследований, посвященных изучению роли пробиотиков при атопическом дерматите у детей младше 2 лет. Предложение Lactobacillus GG по сравнению с плацебо снизило вдвое риск атопической экземы у генетически предрасположенных детей первого года жизни (ОР 0,51; 95% ДИ 0,32–0,84) [112]. В этом исследовании обе формы введения были эффективны: младенцем в течение 6 месяцев после родов или его матерью во время беременности.Другие исследования продемонстрировали значительное снижение индекса тяжести атопического дерматита с использованием Lactobacillus fermentum VRI-033 PCC 1 × 10 ⁹ КОЕ два раза в день в течение 8 недель [113] и Lactobacillus GG у младенцев с подозрением на аллергию на коровье молоко IgE -сенсибилизированный [114]. У детей старше 2 лет также была обнаружена значительная разница в снижении степени тяжести индекса атопического дерматита с добавлением Lactobacillus GG [115] и Lactobacillus reuteri [116] по сравнению с плацебо.

Метаанализ, опубликованный в 2012 году на основе 14 исследований, предоставил доказательства в поддержку умеренной роли использования пробиотиков при атопическом дерматите. Прием пробиотиков снижал частоту атопического дерматита (ОР 0,79; 95% ДИ 0,71–0,88) и IgE-опосредованного атопического дерматита у младенцев (ОР 0,80; 95% ДИ 0,66–0,96) при использовании во время беременности или в начале жизни [117]. Кроме того, важно отметить, что грудное вскармливание может защитить от инфекции и атопии у младенцев, доставляя IgA и другие защитные молекулы TGF и IL-10 (с противовоспалительными свойствами) и способствуя увеличению количества лактобацилл и бифидобактерий [66].

Учитывая респираторные симптомы, Bifidobacterium lactis является наиболее распространенным пробиотиком, изучаемым у детей. Используемый у доношенного ребенка, у которого матери был поставлен диагноз ВИЧ, B. lactis CNCM I-3446 не продемонстрировал значительного влияния на частоту бронхопневмонии (ОР 0,75; 95% ДИ: 0,2–2,6) [118]. При испытании на младенцах в возрасте от 4 до 10 месяцев, B. lactis , as L. reuteri также не оказали влияния на частоту и продолжительность респираторных заболеваний.В этом исследовании было замечено, что у младенцев, получавших контрольную смесь, было больше эпизодов диареи и эпизодов большей продолжительности [119].

Смесь для младенцев с добавлением Lactobacillus salivarius CECT5713 (2 × 10 ⁶ КОЕ) обеспечила значительное снижение количества эпизодов респираторных инфекций по сравнению с контрольной смесью, соответственно, 53 против 36 после 6 месяцев потребления [120 ]. Использование формулы L. johnsonii с добавлением La1 не показало какого-либо положительного влияния на количество респираторных инфекций по сравнению с контрольной формулой [121].Согласно Комитету по питанию ESPGHAN, имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать надежный вывод об использовании пробиотических добавок для профилактики респираторных инфекций у младенцев [77].

5. Заключение

Ключевая роль в здоровье человека может зависеть от баланса гомеостаза среди видов микробов, населяющих кишечник. Таким образом, кишечная микробиота считается не только потенциальным биомаркером, но и важным фактором в адъювантной терапевтической мишени при внутри- и внекишечных заболеваниях.Хотя все люди генетически запрограммированы, эти изменения в микробиоте желудочно-кишечного тракта можно регулировать. Тем не менее, при назначении пробиотических добавок следует учитывать тип бактерий, режим дозирования, способ доставки и хозяина.

Конфликт интересов

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Границы | Грибковый дисбактериоз и воспаление кишечника у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом

Введение

Диабет 1 типа (T1D) — это иммуноопосредованное заболевание, при котором аутоиммунные механизмы считаются ответственными за разрушение инсулин-продуцирующих бета-клеток поджелудочной железы.Хотя триггеры болезненного процесса остаются открытыми, развитие местного воспаления в островках поджелудочной железы и образование аутоантител против антигенов бета-клеток являются ранними событиями в развитии T1D (1–4). Аутоантитела возникают против различных антигенов бета-клеток, таких как инсулин, глутаматдекарбоксилаза, островковый антиген 2 и переносчик цинка 8, за несколько лет до клинического проявления заболевания, и риск СД1 коррелирует с количеством аутоантител к бета-клеткам.Другие иммунологические отклонения при T1D включают активацию путей IFNG и IL-17 (5–9). Ранее мы показали, что у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом снижено количество бактерий, продуцирующих бутират, и повышено количество бактерий, принадлежащих к типу Bacteroidetes, в микробиоте кишечника (10, 11). Подобные изменения в бактериальном сообществе у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом были подтверждены в нескольких более поздних исследованиях (12–14). Воспаление кишечника было связано с СД1, о чем свидетельствует повышенная экспрессия молекулы HLA класса II и цитокинов IFNG, TNFA и мРНК IL-4 в биоптатах тощей кишки (15).

Роль кишечной микробиоты как регулятора аутоиммунного диабета хорошо известна на животных моделях СД1, в которых модуляция микробиоты влияет на развитие болезни (16). На сегодняшний день исследования микробиома в отношении T1D сосредоточены на бактериальном сообществе микробиоты кишечника, однако микробиом человека представляет собой сложную экосистему, состоящую из бактерий, грибов, архей и вирусов. В желудочно-кишечном тракте человека было идентифицировано несколько видов грибов (17, 18), что составляет 0.1–1,0% кишечной микробиоты (обычно обозначаемой как микобиота ). Количество грибковых клеток меньше, чем бактериальных, но как эукариотические организмы грибы имеют значительно более разнообразные биохимические пути, чем бактерии (19). Таким образом, когда принимается во внимание биоактивная способность кишечной микробиоты, роль микобиоты имеет большое значение с замечательным потенциалом для модуляции клеточных функций хозяина. Тем не менее, текущие знания об участии микобиоты в нарушениях микробных сообществ и здоровья хозяина ограничены.Роль микобиоты как регулятора воспаления кишечника и воспалительных заболеваний была подчеркнута недавними исследованиями воспалительных заболеваний кишечника, аллергии и астмы (20–22).

Более того, изменения в бактериальной микробиоте могут быть связаны с изменениями микобиоты, которые, вероятно, нарушают межцерковные взаимодействия внутри микробиома, как это видно при болезни Крона (21, 22). Действительно, микобиота кишечника может модулировать состав бактериального компартмента либо путем прямого взаимодействия с бактериями, либо через иммунную систему хозяина (18, 23).

В текущем исследовании мы проанализировали состав грибковой и бактериальной микробиоты кишечника, а также маркеры кишечного воспаления в когорте детей с положительной и отрицательной реакцией на островковые аутоантитела, несущих HLA-обусловленную генетическую предрасположенность к T1D. Затем мы проследили когорту развития СД1 в течение 8 лет и 8 месяцев. Объединив данные о грибах и бактериях, дети с генетическим риском СД1 были сгруппированы в три основных кластера, определяемых относительной численностью Saccharomyces , Clostridiales и Bacteroidales (Firmicutes и Bacteroidetes phyla соответственно).Повышенное соотношение Bacteroidales и Clostridiales было обнаружено у детей с положительной реакцией на аутоантитела, в то время как у детей, у которых во время последующего наблюдения также развился клинический СД1, было обнаружено высокое содержание Saccharomyces и Candida , а также признаки воспаления кишечника, т. Е. повышенный уровень фекального HBD2 и циркулирующего IgG к ASCA. Наши результаты показывают, что дисбактериоз грибковой и бактериальной кишечной микробиоты, а также воспаление кишечника связаны с развитием СД1.

Материалы и методы

Объекты исследования

Экспериментальный план текущего исследования представлен на рисунке 1. Здесь мы собрали образцы фекалий и крови у 52 детей с HLA-предрасположенностью к T1D (таблица 1) и проследили их развитие в течение 8 лет и 8 лет. месяцев (диапазон от 8 лет и 2 месяцев до 9 лет и 1 месяца). Детей, изучаемых на фекальный микробиом, набирали из участников исследований по питанию (24–26).Мы определили 26 детей с положительным результатом по крайней мере на одно T1D-ассоциированное аутоантитело (IAA, GADA, IA-2A или ICA) (случаи), и отобрали здоровых контрольных детей с отрицательными аутоантителами, соответствующих возрасту, полу, генотипу HLA-DQB1 и раннему возрасту. питание жизни. В начале наблюдения образцы фекалий собирали (в период с февраля 2009 г. по февраль 2010 г.) с использованием пробирок для сбора стула и сразу же хранили в домашних морозильных камерах (-20 ° C). Замороженные образцы были доставлены в исследовательский центр, и образцы хранили при -80 ° C до обработки.На момент сбора образцов кала у испытуемых не было гастроэнтерита, и они не получали лечение антибиотиками в течение последних 3 месяцев. За время наблюдения у девяти детей развился СД1. Дети контрольной группы остались недиабетическими и отрицательными по всем четырем проанализированным аутоантителам. Исследование было одобрено комитетами по этике участвующих больниц, и семьи и / или дети, принимающие участие в исследовании, дали свое письменное информированное согласие.

Рисунок 1 .Дизайн исследования: состав микробиома, воспаление кишечника и развитие клинического диабета 1 типа (СД1) в период наблюдения. Образцы фекалий и крови были собраны у 26 детей, у которых был обнаружен положительный результат по крайней мере на одно аутоантитело, ассоциированное с диабетом (IAA, GADA, IA-2A или ICA), и у соответствующих детей с отрицательными аутоантителами и предрасположенностью к HLA к T1D. Пары случай-контроль были сопоставлены по гаплотипу HLA-DQB1, возрасту, полу и питанию в раннем детстве. Секвенирование бактериального 16S и ITS2 грибов и анализ маркеров кишечного воспаления, а именно HBD2, кальпротектина и общего секреторного IgA, проводили с использованием образцов фекалий.Образцы крови анализировали на уровни ASCA IgA / IgG и циркулирующих цитокинов IFNG, IL-17 и IL-22. После анализа дети наблюдались на предмет развития клинического СД1 (в среднем 8 лет и 8 месяцев). В ходе последующего наблюдения девяти детям с положительным результатом на аутоантитела был поставлен диагноз СД1, в то время как ни у одного из детей с отрицательным аутоантителом СД1 не развился.

Таблица 1 . Характеристики изучаемых предметов. AAb + — это дети, положительные по крайней мере в отношении одного аутоантитела, связанного с диабетом, а дети AAb- отрицательны в отношении бета-клеточных аутоантител.Субъекты исследования были участниками пилотных исследований TRIGR и FINDIA.

Анализ аутоантител

Биохимически определенные аутоантитела IAA, IA-2A и GADA были проанализированы с помощью метода специфического радиоактивного связывания, а ICA — с помощью стандартного метода иммунофлуоресценции, как описано ранее в (24–26). Использованные пороговые уровни составляли 2,80 относительных единиц (RU) для IAA, 5,36 RU для GADA и 0,78 RU для IA-2A, определенных как уровень выше 99 процентилей у более чем 350 финских детей, не страдающих диабетом.Антитела островковых клеток измеряли с использованием метода непрямой иммунофлуоресценции с использованием порогового значения 2,5 единиц фонда Juvenile Diabetes Foundation.

Генотипирование HLA

Скрининг аллелей риска HLA проводился, как описано ранее (24–26). Первоначальное типирование HLA-DQB1 для связанных с риском (DQB1 * 02, DQB1 * 03: 02) и защитных (DQB1 * 03: 01, DQB1 * 06: 02 и DQB1 * 06: 03) аллелей было дополнено типированием DQA1 для Аллели DQA1 * 02: 01 и DQA1 * 05 у пациентов с DQB1 * 02 без защитных аллелей или аллеля основного риска DQB1 * 03: 02.

Экстракция ДНК

ДНК

экстрагировали из образцов фекалий с помощью набора QIAamp Fast DNA Stool Mini Kit (Qiagen, Германия). Вкратце, образцы фекалий (180–220 мг) размораживали в 1 мл буфера InhibitEX, встряхивали в течение 1 мин и инкубировали при 95 ° C в течение 10 мин для усиления лизиса трудно лизируемых таксонов. После центрифугирования 200 мкл супернатанта переносили в новую пробирку с протеиназой К и буфером AL и тщательно перемешивали. Лизат инкубировали при 70 ° C в течение 10 мин с последующим добавлением 0.3 т. абсолютного этанола. Затем образцы встряхивали, переносили пипеткой на спин-колонку QIAamp и центрифугировали при 20000 × g в течение 1 мин. Колонку промывали буферами AW1 и AW2, чистую ДНК элюировали 200 мкл буфера ATE и хранили при -20 ° C. Количество и качество ДНК определяли с помощью спектрофотометра NanoDrop ND-1000 (Thermo Fisher Scientific, Уилмингтон, Делавэр, США).

Амплификация бактериальной 16s рРНК и области ITS2 грибов

Бактериальные гипервариабельные области V4-V5 гена 16S рРНК амплифицировали с использованием праймеров F519 (5′-CAGCMGCCGCGGTAATWC-3 ‘) и R926 (5′-CCGTCAATTCCTTTRAGTTT-3′).Праймер F519 содержал последовательность А адаптера пиросеквенирования Ion Torrent (Thermo Fisher Scientific, США), уникальную последовательность штрих-кода длиной 9 п.н. и один нуклеотидный линкер. Праймер R926 содержал последовательность trP1 адаптера Ion Torrent. Для грибкового анализа область ITS2 амплифицировали с использованием праймеров fITS7 (5’-GTGARTCATCGAATCTTTG-3 ‘) и ITS4 (5′-TCCTCCGCTTATTGATATGC-3’), включая адаптер пиросеквенирования Ion Torrent со штрих-кодовой последовательностью 10 п.н. для праймера ITS4 ( 27). Реакции ПЦР проводили в трех повторах, каждый из которых содержал 1x буфер для газовой хроматографии Phusion, 0.4 мкМ прямого и обратного праймеров, 200 мкМ dNTP, 0,5 ед. ДНК-полимеразы Phusion High-Fidelity (Thermo Fisher Scientific) и 50 нг ДНК геномного сообщества в качестве матрицы и вода молекулярной чистоты в общем объеме реакции 50 мкл. Для бактерий условия цикла ПЦР были следующими: начальная денатурация при 98 ° C в течение 3 минут, 35 циклов амплификации при 98 ° C в течение 10 секунд, 64 ° C в течение 10 секунд и 72 ° C в течение 20 секунд, затем заключительный этап удлинения 72 ° C в течение 7 мин. Для грибов температура отжига была доведена до 56 ° C, в то время как другие условия цикла ПЦР оставались неизменными.После амплификации продукты ПЦР из объединенных трех повторностей реакций очищали с помощью гранул Agencourt AMPure XP (Agencourt Bioscience, Массачусетс, США) и количественно оценивали с помощью Agilent 2,100 Bioanalyzer (Agilent Technologies, Калифорния, США). Затем ампликоны из каждого образца объединяли в эквимолярных концентрациях для создания библиотек секвенирования. Секвенирование выполняли в Центре секвенирования Biocenter Oulu с системой Ion Torrent PGM на чипе 316v2 с использованием химии 400 п.н. (Thermo Fisher Scientific, США).

Биоинформатический анализ

Данные бактериального и грибкового секвенирования обрабатывали с помощью QIIME v.1.9.1 (28). Качество считанных данных контролировалось с помощью конвейера фильтрации качества usearch, таким образом, потенциальные химерные последовательности были идентифицированы и удалены с помощью учиме (29). После фильтрации низкокачественных и химерных считываний набор бактериальных данных состоял из 1,202 миллиона считываний по 52 образцам, в среднем 23 120 считываний на образец. Соответствующий окончательный набор данных о грибах состоял из 130 000 высококачественных считываний без химер из 52 образцов, в среднем 2501 считывание на образец.Последовательности были сгруппированы в операционные таксономические единицы (OTU) с порогом сходства 97% с usearch (30). OTU с низкой численностью (представленные <5 считываний) были удалены из наборов данных. Таксономия была присвоена с использованием справочной базы данных генов 16S рРНК Greengenes (31) для бактерий (v.13_8) и базы данных UNITE ITS для грибов (выпуск 2019 г., v.8) (32). Перед последующим анализом таблицы OTU бактерий и грибов были уменьшены до 5 800 и 327 считываний на образец, соответственно, чтобы избежать систематических ошибок, вызванных различиями в глубине секвенирования между образцами (33).Все необработанные данные секвенирования были депонированы в базе данных NCBI-SRA с регистрационным номером SUB3267498.

Мы оценили бета-разнообразие, используя невзвешенные и взвешенные расстояния UniFrac (а также нефилогенетическое несходство Брея-Кертиса) между выборками. Оба показателя UniFrac учитывают филогенетические расстояния между таксонами, но в то время как невзвешенный UniFrac сравнивает микробные сообщества на основе информации о наличии / отсутствии, взвешенный UniFrac также учитывает различия в численности таксонов (34).Различия в структуре микробиоты кишечника грибков и бактерий у детей визуализировали с помощью анализа главных координат (PCoA) с помощью EMPeror (35).

Измерения фекального HBD2, общего IgA и кальпротектина

Размороженные образцы фекалий смешивали с буфером для экстракции и тщательно встряхивали. Затем супернатант собирали и хранили при -20 ° C до анализа уровней общего IgA, HBD2 и кальпротектина. Концентрации общего IgA анализировали, как описано ранее (36).Анализ HBD2 выполняли с помощью коммерческого набора для ELISA согласно инструкциям производителя (Immunodiagnostik AG, Bensheim, Германия). Уровни фекального кальпротектина определяли с помощью теста Calprolab calprotectin ELISA в соответствии с инструкциями производителя (Calpro AS, Lysaker, Норвегия).

ELISA-анализ сывороточных уровней ASCA IgA / IgG

Концентрации ASCA IgA и IgG в сыворотке анализировали с помощью коммерческого набора для ELISA в соответствии с инструкциями производителя (Demeditec, Германия), за исключением того, что использовали разведение образцов сыворотки 1:10.Образцам ниже нижнего предела обнаружения (LOD) давали произвольное значение 50% LOD, составляющее 0,5 Ед / мл как для ASCA IgA, так и для IgG.

Анализ цитокинов сыворотки

Концентрации IFNG, IL-17A и IL-22 в сыворотке анализировали с использованием набора Milliplex MAP (HTh27MAG-14K) в соответствии с рекомендациями производителя (Merck-Millipore Corp., Billerica, MA, USA). Количественную оценку маркеров проводили с помощью прибора Bio-plex 200 Luminex и программного обеспечения Bio-Plex Manager (Bio-Rad, Швеция).Образцам ниже минимальной определяемой концентрации (MinDC) DC давали произвольное значение 50% MinDC.

Статистический анализ

Graph Pad Prism 6.04 (Graph Pad Inc., Ла-Холла, Калифорния, США), SPSS 22 (SPSS, Чикаго, Иллинойс, США) и статистическое программное обеспечение JMP 13.0.0 использовали для статистического анализа, если не указано иное. Непараметрический критерий Манна – Уитни U использовался для сравнения между двумя группами. Групповые сравнения проводились с помощью теста Краскела – Уоллиса.Корреляции между переменными анализировались с помощью непараметрического корреляционного теста Спирмена. Точный тест Фишера был использован для анализа распределения аутоантител-положительных детей и прогрессистов заболевания в различных кластерах. Все статистические анализы были двусторонними. P <0,05 считалось статистически значимым. Несмотря на совпадение аутоантител-положительных и отрицательных детей по возрасту, генотипу риска СД1 и полу, пары считались независимыми при статистическом анализе.

Для анализа иерархической кластеризации данные об относительной численности были импортированы в JMP 13.0.0 (SAS Institute Inc. Cary, Северная Каролина, США). Все значения численности обрабатывались как числовые значения, и иерархическая кластеризация Уорда выполнялась с использованием стандартизованных данных с настройками по умолчанию. Статистическая значимость группировки выборок для анализа бета-разнообразия была определена с помощью перестановочного многомерного дисперсионного анализа (PERMANOVA) и анализа сходства (ANOSIM) (999 перестановок), реализованного функциями adonis и anosim в веганском R-пакете ( 37).

Результаты

Дизайн исследования и клинический СД1 во время наблюдения

В этом исследовании мы проанализировали микробиом кишечника детей с положительным и отрицательным результатом на аутоантитела с риском развития СД1 по HLA (рис. 1). Мы объединили секвенирование (1) гена бактериальной 16S рибосомальной РНК (рРНК) (2) и области внутреннего транскрибируемого спейсера 2 (ITS2) гриба и соединили это с (3) анализом маркеров кишечного воспаления, а именно фекального HBD2, секреторного общий IgA и кальпротектин.Образцы крови были проверены на уровни ASCA IgA / IgG и циркулирующих цитокинов IFNG IL-17 и IL-22. Наконец, дети в когорте наблюдались на предмет развития клинического СД1 (в среднем 8 лет и 8 месяцев). В течение периода наблюдения девяти детям с положительным результатом на аутоантитела был поставлен диагноз СД1, и ни у одного из детей с отрицательным результатом на аутоантитела не развился СД1 или аутоантитела.

Грибковый и бактериальный дисбактериоз у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом

Микобиота кишечника состояла из двух типов грибов, Ascomycota и Basidiomycota, но преобладали Ascomycota (в среднем 93%) на уровне типа и Saccharomyces на уровне рода (в среднем 43%) (Рисунки 2A, B).Все 52 объекта исследования были положительными на Ascomycota, а 29 из них (56%) положительными на Basidiomycota (11 из 26 положительных по аутоантителам и 18 из 26 отрицательных индивидуумов, 42 и 69%, соответственно). У детей с аутоантителами наблюдалось незначительное увеличение численности Ascomycota и снижение уровня Basidiomycota (рис. 2A). Наиболее часто наблюдаемыми родами были Saccharomyces (обнаружены у всех 52 человек), Candida (обнаружены у 9 из 26 положительных по аутоантителам и 13 из 26 отрицательных по аутоантителам, 35 ​​и 50%) и Debaryomyces (обнаружены у 9 из них). 26 аутоантител-положительных и 4 из 26 аутоантител-отрицательных индивидуумов, 35 и 15%).У детей с аутоантителами было увеличено количество Debaryomyces и уменьшилось количество Malassezia (Рисунки 2B – D). Однако количество детей, положительных на Debaryomyce s или Malassezia , было низким, и 25,0 и 23,1% исследованных детей были положительными на Debaryomyces (13/52) и Malassezia (12/52) , соответственно. У детей с положительной реакцией на аутоантитела, у которых во время последующего наблюдения развился клинический СД1, численность рода Verticillium значительно снизилась по сравнению с детьми с аутоантителами или без них (рис. 2E). Verticillium положительный результат был обнаружен у 16 ​​из 26 (62%) положительных по аутоантителам и 17 из 26 (65%) отрицательных по аутоантителам детей. Мы не наблюдали различий в количестве ОТЕ между детьми с аутоантителами или без них (рис. 2F). Дети, у которых развился СД1, имели меньшее разнообразие грибов (Шеннон) по сравнению с детьми с множественными аутоантителами (рис. 2G). Анализ основных координат, основанный на взвешенных и невзвешенных расстояниях UniFrac, не показал четких различий между детьми с отрицательными и отрицательными антителами (дополнительные рисунки 1C, D).Состав грибного сообщества согласуется с сообществами микобиомов кишечника, о которых ранее сообщалось для людей (18, 38, 39). Список наиболее распространенных видов грибов среди детей с отрицательными и положительными антителами представлен в дополнительной таблице 1.

Рисунок 2 . Характеристики грибкового сообщества у детей с аутоантителами, ассоциированными с T1D, или без них. (A) Относительная численность грибов типа Ascomycota (левые столбцы) и Basidiomycota (правые столбцы).Дети без аутоантител: черные столбцы и дети с аутоантителами: серые столбцы. (B) Относительная численность 20 наиболее распространенных родов грибов у детей с (серые столбцы) и без аутоантител (черные столбцы). (C – E) Относительная численность Debaryomyces (C) , Malessezia (D) и Verticillium (E) у здоровых детей без аутоантител, у детей с другим числом аутоантител и у детей, которые перешли от аутоантител-положительного состояния к клиническому СД1. (F, G) Число ОТЕ и индекс разнообразия Шеннона у здоровых детей без аутоантител, у детей с другим количеством аутоантител и у детей, которые перешли от аутоантителположительного состояния к клиническому СД1. Здоровые дети без аутоантител отмечены светлыми кружками, дети с 1–4 аутоантителами — черными кружками, а дети, у которых клиническое заболевание прогрессировало, — красным кружком. p -значения были рассчитаны с помощью теста Манна-Уитни U .* p <0,05, ** p <0,01.

Затем мы обратились ко всей микробиоте и выполнили комбинированный анализ грибковых и бактериальных сообществ. Наш иерархический кластерный анализ, основанный на комбинированных данных о грибах и бактериях, выявил наличие трех основных кластеров, определяемых различными комбинациями грибов, принадлежащих к типу Ascomycota и бактериальным типам Bacteroidetes и Firmicutes (Рисунки 3A – C). Структуры грибковых и бактериальных сообществ различались среди детей, отнесенных к разным кластерам ( p <0.001, ПЕРМАНОВА) (см. Дополнительную таблицу 2). Кластер 1 ( n = 17, 33%) характеризовался высокой численностью Clostridiales и низкой численностью Bacteroidales в сочетании с высокой численностью Saccharomyces (рисунки 3B, C и дополнительный рисунок 2A). Напротив, кластеры 4 ( n = 22, 42%) и 5 ​​( n = 8,15%) характеризовались высокой численностью Bacteroidales и низкой численностью Clostridiales, а кластер 4 также показал высокую численность Candida . по сравнению с кластером 1 (рисунки 3B, C и дополнительный рисунок 2B).Хотя численность Ascomycota была высокой в ​​кластерах 1 и 4, численность Saccharomyces и Candida значительно различалась между кластерами (Рисунок 3B, дополнительные рисунки 2A, B и дополнительные таблицы 2, 3). Относительная численность Debaryomyces, Malassezia и Verticillium в кластерах 1, 4 и 5 показана на дополнительных рисунках 2C – E. Относительные количества Saccharomyces и Candida у детей с аутоантителами или без них показаны на дополнительных рисунках 2F, G.Анализ сходства грибковых и бактериальных сообществ между различными кластерами показал, что кластеры 4 и 5 отличаются от кластера 1 как для грибковых, так и для бактериальных сообществ (дополнительная таблица 3). Пол хозяина не имел статистически значимого ( p > 0,05, PERMANOVA) объяснительного эффекта на грибковые и бактериальные сообщества (дополнительная таблица 2). Детский возраст и класс риска HLA внесли статистически значимый вклад в общую изменчивость бактериального сообщества ( p = 0.02, R ² = 0,08, p <0,001, R ² = 0,14, для возраста хозяина и класса HLA-риска соответственно), хотя и с относительно низким коэффициентом детерминации, и без -существенный ( p > 0,05) вклад обоих факторов в структуру сообщества микобиома (дополнительная таблица 2).

Рисунок 3 . Иерархическая кластеризация по таксонам бактерий и грибов и участкам PCoA грибных и бактериальных сообществ. (A) Тепловая карта, показывающая кластеризацию относительной численности. В результате кластеризации были образованы три основных кластера (кластеры 1, 4 и 5), определяемые дифференциальной численностью грибов, принадлежащих к типу Ascomycota и бактериальным типам Firmicutes и Bacteroidetes. Кластеры 1, 4 и 5 обведены черной рамкой. На тепловой карте дети с аутоантителами обозначены AAb + (красный шрифт), а дети с отрицательными аутоантителами — AAb (синий шрифт). Дети, у которых наблюдается прогрессирование аутоантител-положительного состояния до клинического заболевания, обозначаются СД1 и красным кружком на тепловой карте.Интенсивность цвета тепловой карты увеличивается с относительной численностью таксонов от низкого (синий) до высокого (красный). (B, C) Биплоты анализа основных координат (PCoA) (включают информацию о таксономии) взвешенных расстояний UniFrac между грибами (B) и бактериальными (C) профилями кишечных микробных сообществ детей из группы риска 1-го типа развитие диабета. Каждая точка представляет собой отдельную выборку и окрашена в соответствии с основными кластерами таксонов (кластеры 1, 4, 5 и другие), как определено анализом иерархической кластеризации.Порядок и таксономия на уровне родов, отображаемые стрелками двух графиков, показывают, что численность (B) , Saccharomyces и Candida способствует разделению кластера 1 и кластера 4, а (C) Clostridiales и Bacteroidales вносят вклад в отчетливые шаблоны кластеризации кластера 1 по сравнению с кластерами 4 и 5. p -значения были рассчитаны с помощью теста Манна – Уитни U . * p <0,05, ** p <0.01. Значимость группирования определялась с использованием PERMANOVA (999 перестановок) с функцией adonis в веганском пакете R ( p <0,001).

Затем мы проанализировали распределение детей с положительным и отрицательным результатом на аутоантитела в этих трех основных кластерах микробиома. Дети с бета-клеточным аутоиммунитетом были обогащены в кластерах 4 и 5 (кластер 1 против кластера 4, p = 0,004, кластер 1 против кластера 5, p = нс и кластер 4 против кластера.Кластер 5, p = нс, точный тест Фишера), в то время как дети, отрицательные по бета-клеточному аутоиммунитету и, следовательно, считающиеся здоровыми детьми, были обогащены в кластере 1 (показанном на рисунке 3A и в таблице 2). К концу периода наблюдения у 6 из 22 детей в кластере 4 (27%) развился СД1, у одного из восьми детей в кластере 5 (13%) и только у одного из 17 детей в кластере 1 (6%) были диагностированы СД1 (кластер 4 против 5, p = 0,64 и кластер 4 против 1, p = 0,11, соответственно).У одного ребенка, который не был включен ни в один из трех основных кластеров, развился СД1.

Таблица 2 . Распределение детей с отрицательными аутоантителами, детей с одним или несколькими аутоантителами и прогрессоров заболевания в различных кластерах.

Воспаление кишечника у детей с грибковым и бактериальным дисбиозом

Чтобы выяснить связь между составом кишечной микробиоты и воспалительной реакцией хозяина, мы проанализировали фекальные концентрации HBD2, который представляет собой антимикробный пептид, секретируемый эпителиальными клетками в ответ на микробный стимул и активацию пути IL-17 / IL-22 ( 40).Интересно, что у детей в кластере 4 были более высокие уровни HBD2 в фекалиях по сравнению с детьми в кластерах 1 и 5 (рис. 4A), и, следовательно, у детей с положительным результатом на аутоантитела уровень HBD2 в кале был выше, чем у детей с отрицательными антителами (рис. 4B). Однако у детей с положительной реакцией на антитела в кластере 4 уровень HBD2 в кале был выше, чем у детей в кластере 5 (дополнительный рисунок 3). Примечательно, что дети с одним аутоантителом показали более высокие уровни HBD2 в фекалиях по сравнению с детьми без аутоантител (рис. 4C).Уровни кальпротектина в фекалиях не различались между детьми с отрицательными и положительными антителами или между группами видов (дополнительные рисунки 4D – F).

Рисунок 4 . Воспалительные маркеры в различных кластерах и у детей с аутоиммунитетом к бета-клеткам или без них. (A) Концентрации HBD2 в фекалиях в кластерах 1, 4 и 5. Уровни HBD2 были выше в кластере видов 4 по сравнению с кластерами 1 и 5. (B) Дети с аутоантителами имели повышенные уровни HBD2 в фекалиях по сравнению с детям с отрицательными аутоантителами. (C) Дети с одним аутоантителом имели повышенный уровень HBD2 в фекалиях по сравнению с детьми без аутоантител. (D) Концентрации IgG ASCA в сыворотке крови были значительно выше в кластерах 1 и 4 по сравнению с кластером 5. (E) Концентрации IgG ASCA в сыворотке крови у детей с AAb- и AAb +. (F) У детей с положительной реакцией на аутоантитела, у которых развилось клиническое заболевание, уровень антител IgG к ASCA в сыворотке был выше, чем у детей с отрицательной реакцией на аутоантитела. (G) Взаимосвязь между уровнями сывороточного ASCA IgA и продолжительностью серопозитивности в кластере видов 4. (H) Взаимосвязь между общим IgA в кале и относительной численностью сахаромицетов в кластере 4. (I) Взаимосвязь между общий IgA в кале и относительное содержание Saccharomyces в кластере 4. Здоровые дети без аутоантител отмечены светлыми кружками, дети с 1–4 аутоантителами — черными кружками и дети, у которых клиническое заболевание прогрессировало, — красным кружком.Горизонтальные линии представляют собой медианные значения. p -значения были рассчитаны с помощью теста Манна-Уитни U . Корреляции рассчитывались с помощью теста ранговой корреляции Спирмена. * p <0,05, ** p <0,01.

Поскольку высокая численность отряда Saccharomycetales (самые многочисленные роды в наборе данных, относящиеся к Saccharomycetales: Saccharomyces, Candida и Debaryomyces ) была ключевой особенностью детей в кластерах 1 и 4, мы измерили Уровни сывороточного ASCA, как было показано ранее, связаны с грибковым дисбиозом при болезни Крона (41, 42).Уровни ASCA IgG были значительно выше у детей, принадлежащих к кластерам 1 и 4, по сравнению с детьми в кластере 5 (рис. 4D), что позволяет предположить, что продукция ASCA IgG действительно вызвана высокой численностью сахаромицетов, которая наблюдалась у детей в кластерах 1. и 4. Уровни ASCA IgG, однако, не коррелировали с численностью Saccharomycetes или Saccharomyces ни у детей в кластере 1, ни в 4 ( p = 0,33 и p = 0,73). Действительно, самые высокие уровни ASCA IgG наблюдались у детей, которые прогрессировали до клинического СД1, независимо от назначенного кластера (рисунки 4E, F).Более того, уровни ASCA IgG показали тенденцию к положительной корреляции с продолжительностью позитивности аутоантител у детей кластера 4 (рисунок 4G). Уровни ASCA IgA существенно не различались между кластерами, но следует отметить, что у большинства исследованных лиц уровни ASCA IgA были ниже нижнего предела обнаружения (дополнительные рисунки 4G – I). Мы также наблюдали положительную корреляцию между уровнями общего IgA в кале и численностью Saccharomyces (а также Saccharomyces ) в кластере 4, предполагая местный иммуностимулирующий эффект на кишечник Saccharomyces у детей в кластере 4 (рисунки 4H, I).

Соотношение Bacteroidetes и Firmicutes как регулятор системного воспаления низкой степени

Учитывая, что иммунитет Th2 и Th27 ранее был связан с грибковым дисбиозом (43) и T1D (6, 9, 44), мы измерили концентрации циркулирующих цитокинов IFNG, IL-17A и IL-22 в образцах сыворотки участники исследования. В кластере 1, обогащенном детьми с отрицательными аутоантителами и представляющем, таким образом, здоровых детей, концентрации как IFNG, так и IL-17A положительно коррелировали с численностью Bacteroidetes (Рисунки 5A, D) и обратно с численностью Firmicutes (Рисунки 5B, E).В соответствии с этим мы обнаружили, что дети в кластере 5, характеризующиеся повышенным соотношением Bacteroidetes к Firmicutes, показали повышенные уровни циркулирующих IFNG и IL-17A (рисунки 5C, F). В кластере 4, обогащенном аутоантителположительными детьми с воспалением кишечника, не наблюдалось корреляций между циркулирующими цитокинами и составом микробиоты. Не было обнаружено корреляции между относительной численностью Saccharomyces и циркулирующими цитокинами (рисунки 5G, H) в кластере 1.Концентрации IFNG и IL-17A в сыворотке крови у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом или без него показаны на дополнительном рисунке 5.

Рисунок 5 . Концентрация цитокинов в сыворотке крови в разных кластерах. (A, B) Связь между IFNG в сыворотке и относительной численностью фекальных Bacteroidetes и Firmicutes в кластере 1. (D, E) Связь между сывороточным IL-17A и относительной численностью фекальных Bacteroidetes и Firmicutes в кластере 1. (C, F) Уровни IFNG и IL-17A были значительно выше в кластере 5 по сравнению с кластерами 1 и 4. (G, H) Взаимосвязь между IFNG в сыворотке и относительной численностью фекальных Bacteroidetes и Firmicutes в кластере 1. Горизонтальные линии представляют медианные значения. p -значения были рассчитаны с помощью теста Манна-Уитни U . Корреляции рассчитывались с помощью теста ранговой корреляции Спирмена. * p <0,05, ** p <0,01.

Обсуждение

В проспективном исследовании с участием 52 детей с риском СД1 мы показали, что дисбактериоз кишечника связан с более поздним развитием СД1 и характеризуется измененными грибковыми и бактериальными сообществами и воспалением кишечника.Признаки воспаления кишечника и повышенной проницаемости ранее были связаны с клиническим СД1 (15, 26, 45–47). Bosi et al. (48) показали повышенную кишечную проницаемость также при предиабете (48). Однако, насколько нам известно, такого рода ассоциации между составом кишечного микробиома, кишечными воспалительными маркерами и их потенциальным вкладом в прогрессирование заболевания ранее не наблюдались у детей из группы риска СД1.

Комбинированный иерархический кластерный анализ таксонов грибов и бактерий позволил разделить детей с положительным результатом на аутоантитела на две группы, которые различались по прогрессированию до СД1 в течение периода наблюдения.Долгосрочные последующие исследования редки, но показывают, что почти у всех детей с положительным результатом на множественные аутоантитела и генетический риск СД1 клиническое заболевание развивается через 15–20 лет (49). Таким образом, детей, у которых развился СД1, в нашей когорте можно рассматривать как быстро прогрессирующих (кластер 4) по сравнению с аутоантителопозитивными детьми, которые остались здоровыми (кластер 5). Уровни HBD2 в кале, указывающие на воспаление эпителия кишечника, были самыми высокими у детей с быстрым прогрессированием заболевания (т.е., кластер 4), предполагая, что воспаление кишечника является маркером прогрессирования заболевания. Измененное бактериальное сообщество, которое наблюдалось в кластерах 4 и 5, вероятно, связано с развитием аутоиммунитета бета-клеток как такового. Мы не обнаружили значительных различий в уровнях кальпротектина в кале между группами или детьми с аутоиммунитетом бета-клеток или без него, что позволяет предположить, что активация нейтрофилов не опосредует воспаление кишечника. Уровни фекального кальпротектина в нашей группе исследования были сопоставимы с уровнями, о которых сообщалось ранее у здоровых детей (50).

Наши данные о микобиоме предполагают, что грибковый дисбиоз может играть роль в нарушении гомеостаза кишечника и развитии субклинического субклинического воспаления кишечника низкой степени, которое ассоциируется с прогрессированием заболевания.

Измененная численность грибов, отнесенных к таксонам Malassezia и Debaryomyces , была обнаружена у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом, а пониженная численность грибов, отнесенных к роду Verticillium , наблюдалась у детей, у которых позже развился клинический СД1.Fecal Debaryomyces и Malassezia время от времени сообщалось в исследованиях на людях, но в настоящее время нет единого мнения о том, являются ли эти грибковые таксоны постоянными резидентами кишечной микробиоты человека (17). Verticillium очень редко встречается у людей (51, 52). В соответствии с недавним всеобъемлющим обзором микобиоты кишечника человека (18), роды Saccharomyces и Candida были наиболее часто наблюдаемыми таксонами грибов с самой высокой относительной численностью среди детей в нашей когорте.

Важно отметить, что высокая относительная численность Candida была характерна для грибкового дисбиоза, который отделял аутоантител-положительных детей с быстрым прогрессированием заболевания от остальных аутоантител-положительных детей, у которых не развился СД1, и детей с аутоантител-отрицательными детьми. Таким образом, повышенная колонизация Candida может быть важным фактором, способствующим воспалению кишечника и дальнейшему прогрессированию СД1.

Candida является членом здорового кишечного микробиома, а степень колонизации Candida регулируется факторами, связанными с хозяином, такими как целостность эпителия и иммунитет к IL-17 / IL-22, а также состав комменсальных бактерий. сообщество (43, 53–56).Комменсальные бактерии препятствуют колонизации грибов и конкурируют за поверхность и питательные вещества, а продуцируемые бактериями короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) могут ингибировать вирулентность Candida , предотвращая переход дрожжей в гиф (57). Бактерии также могут модулировать функцию и целостность эпителиального барьера с помощью своих метаболитов SCFA, таких как бутират, и путем регулирования выработки слизи, IL-22 и антимикробных пептидов (54, 55, 58). Таким образом, низкая относительная численность Clostridiales и бутират-продуцирующих бактерий, обнаруженная у детей с положительным результатом на аутоантитела, может способствовать увеличению колонизации Candida .В более ранних исследованиях также сообщалось о низкой численности бутират-продуцирующих бактерий у детей с положительной реакцией на аутоантитела (10, 59). Однако, несмотря на низкую численность Clostridiales как в кластере 4, так и в 5, увеличение количества Candida наблюдалось только в кластере 4, включая быстро прогрессирующие. У людей для эффективного контроля и уничтожения Candida требуется активация IL17A и продуцирующих IFNG клеток Th27 (60, 61). Таким образом, возможно, что наблюдаемые высокие уровни циркулирующих IL-17 и IFNG в кластере 5 могут обеспечить устойчивость к колонизации грибами.Действительно, численность Saccharomyces была значительно снижена в кластере 5 с самыми высокими уровнями циркулирующих IL-17 и IFNG. Повышение уровня IL-17 и IFNG в кластере 5 на самом деле может быть следствием бактериального дисбактериоза, характеризующегося низкой численностью Firmicutes и высокой численностью Bacteroidetes, аналогично тому, как это наблюдается у детей с отрицательными антителами в кластере 1, которые показали положительную корреляцию с циркулирующий IL-17 и IFNG и высокое соотношение Bacteroidetes к Firmicutes.Вместо этого в кластере 4 дети не реагировали на бактериальный дисбиоз с помощью активации IL-17 и IFNG, что могло обеспечить нишу для колонизации Candida и, наконец, на локальное воспаление слизистой оболочки кишечника. Когда мы анализировали взаимосвязь между относительной численностью Saccharomyces или Candida и циркулирующими цитокинами, мы не наблюдали значительной корреляции у детей в кластере 1, что подчеркивает важность Bacteroidetes и Firmicutes в регуляции ответов IFNG и IL-17 у здоровых людей. штат.

Микробиота кишечника человека — это динамическая система бактерий, грибов, протистов и вирусов, которые сосуществуют и, таким образом, могут объединяться в ответ на различные внешние или внутренние раздражители. Ранее сообщалось о взаимосвязях между бактериями и грибами в микробиоме кишечника при болезни Крона, когда разные роды грибов были положительно коррелированы с несколькими таксонами бактерий (21, 22). Способность микобиоты регулировать бактериальный компартмент подтверждается исследованиями на животных, показавшими, что восстановление бактериального компартмента после истощения антибиотиков бактериями сильно зависело от колонизации C.albicans (62). В модели повреждения печени на мышах введение Saccharomyces boulardii изменило состав бактериального компартмента кишечника за счет увеличения относительной численности Bacteroidetes и уменьшения относительной численности бактерий, принадлежащих к Firmicutes (63). Интересно, что энтеробактерии, такие как Escherichia coli , взаимодействуют с дрожжами, способствуя их колонизации и воспалительным свойствам в кишечнике на животной модели язвенного колита (64).Смысл этих данных заключается в том, что кишечные грибковые и бактериальные сообщества могут регулировать друг друга, но понимание экологической сети и ее перекрестные связи с хозяином остаются в значительной степени неизвестными.

Мы признаем, что наше исследование имеет ограничения, такие как относительно небольшое количество исследованных лиц и отсутствие продольно собранных образцов кала и крови во время последующего наблюдения. Хотя мы наблюдали изменения в бактериальном и грибковом сообществах и в маркерах кишечного воспаления в образцах, собранных уже за несколько лет до появления признаков клинического СД1, продольный отбор образцов и механистические исследования укрепили бы исследование, которое в настоящее время носит описательный характер.Временная взаимосвязь бактериального и грибкового дисбиоза, связанного с развитием кишечного воспаления, бета-клеточного аутоиммунитета и СД1, требует дальнейших проспективных и механистических исследований, и, как всегда, результаты должны быть воспроизведены в независимых когортах, прежде чем результаты можно будет обобщить.

Существует острая потребность в новых биомаркерах, которые можно было бы использовать для идентификации лиц с повышенным риском аутоиммунитета к бета-клеткам и для прогнозирования прогрессирования от аутоантител-положительности к T1D.Возникает соблазн предположить, что увеличение численности Candida и связанное с ним воспаление кишечника, измеряемое по повышенным уровням ASCA и HBD2, может предоставить новые инструменты для более точного прогнозирования СД1.

Продольные исследования необходимы для получения информации о последовательном порядке изменений микробиоты кишечника, воспаления кишечника и периферического иммунитета, ведущих к бета-клеточному аутоиммунитету и клиническому СД1. Несмотря на ограничения в текущем исследовании, наши результаты показывают, что микобиота кишечника разнообразна и может быть проанализирована в образцах фекалий у детей.Наши результаты подчеркивают важность грибкового дисбиоза, помимо бактериального дисбактериоза, в формировании гомеостаза кишечника и воспаления, предшествующего T1D.

Заявление о доступности данных

Все данные микробиома были загружены в базу данных NCBI BioProject с регистрационным номером PRJNA420169 и PRJNA420171. Остальные наборы данных доступны по запросу первому автору (JH).

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены этическим комитетом больничного округа Хельсинки и Уусимаа.Письменное информированное согласие на участие в этом исследовании было предоставлено законным опекуном / ближайшими родственниками участников.

Авторские взносы

JH, JK и OV придумали первоначальную идею. Рукопись написали JH и OV. JK, AL и MT отвечали за анализ ДНК и биоинформатику микробиологических исследований. DM отвечал за кластерный анализ. AV провела анализ сывороточного уровня ASCA Ig и цитокинов. JH, LO, JK, AL, MT, AV, CF и DM проанализировали данные. TR и KL координировали набор субъектов исследования и сбор образцов.МК способствовал набору субъектов исследования и редактировал рукопись. JK, AL и AP внесли свой вклад в написание и критически рассмотрели рукопись. MK и TH отвечали за анализ аутоантител. JI отвечал за типирование HLA. LO провела анализ HBD2, общего IgA и кальпротектина. OV отвечал за дизайн исследования.

Финансирование

Эта работа была поддержана Финским культурным фондом (JH), Финским фондом исследований диабета (JH и OV), Академией Финляндии (OV), Фондом Пяйвикки и Сакари Зольберг (OV) и Европейским фондом изучения Диабет (OV).

Конфликт интересов

DM использовался компанией AstraZeneca, но AstraZeneca не участвовала в исследовании.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Марко Суокас из центра секвенирования Biocenter Oulu (Университет Оулу, Оулу, Финляндия) признателен за предоставление услуг по секвенированию.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.00468/full#supplementary-material

Дополнительный рисунок 1. Разнообразие грибных сообществ. (A) Кривые разрежения, показывающие альфа-разнообразие грибкового сообщества во всех образцах, и (B) у детей с 1-4 β-клеточными аутоантителами (красная кривая) и отрицательными по аутоантителам образцами (синяя кривая).Каждая кривая показывает среднее количество OTU, обнаруженных в заданном количестве выбранных последовательностей после разрежения на глубине 327 последовательностей на выборку. Графики анализа главных координат (PCoA) основаны на взвешенных расстояниях (C) и невзвешенных (D) UniFrac между фекальными грибковыми сообществами у детей с (красные точки) или без (синие точки) аутоантителами.

Дополнительный рисунок 2. Относительная численность грибов родов Saccharomyce s, Candida, Debaryomyces, Malassezia и Verticillium в различных кластерах и у детей с аутоантителами, ассоциированными с СД1 или без них.Относительная численность Saccharomyces (A) и Candida (B) в основных кластерах 1, 4 и 5. (C – E) Относительная численность Debaryomyces, Malassezia и Verticillium в образцы фекалий от детей в основных кластерах. (F, G) Здоровые дети без аутоантител отмечены светлыми кружками, дети с 1–4 аутоантителами — черными кружками, а дети, у которых клиническое заболевание прогрессировало, — красным кружком. P -значения были рассчитаны с помощью теста Манна – Уитни U . * p <0,05, ^** p <0,01.

Дополнительный рисунок 3. Воспаление кишечника у детей с аутоантителами в кластерах 4 и 5. Дети AAb + в кластере 5 имели значительно более низкие уровни HBD2 в фекалиях по сравнению с детьми AAb + в кластере 4. Горизонтальные линии представляют медианные значения. Дети с 1–4 аутоантителами отмечены черными кружками, а дети, у которых клиническое заболевание прогрессирует, — красным кружком.Пунктирная линия представляет наивысшее наблюдаемое значение в кластере 5. 81% людей в кластере 4 имели уровень HBD2 выше, чем наивысшее значение в кластере 5. p -значения были рассчитаны с помощью шкалы Манна-Уитни U — контрольная работа. * p <0,05.

Дополнительный рисунок 4. Маркеры воспаления в различных кластерах и у детей с аутоиммунитетом к бета-клеткам или без них. (A) Концентрация общего IgA в кале в кластерах 1, 4 и 5 основных видов. (B) Концентрации общего IgA в кале у детей с AAb + и AAb- детей. (C) Концентрация общего IgA в кале у детей с AAb, у детей с другим количеством аутоантител и у детей, у которых клинически развился СД1. (D) Концентрация кальпротектина в фекалиях у основных видов, кластеры 1, 4 и 5. (E) Концентрация кальпротектина в фекалиях у детей с AAb + и детей с AAb-. (F) Концентрация кальпротектина в кале у детей с AAb, у детей с другим количеством аутоантител и у детей, у которых клинически развился СД1. (G) Уровни сывороточных антител IgA к ASCA в различных кластерах видов. (H) Уровни ASCA IgA в сыворотке у детей AAb- и AAb +. (I) Концентрация ASCA IgA в сыворотке у детей с AAb и у детей с одним или несколькими аутоантителами, а также у тех детей, у которых болезнь прогрессировала. (J) Уровни IL-22 в сыворотке крови в различных кластерах видов. (K) Уровни IL-22 у детей AAb- и AAb +. (L) Уровни IL-22 у детей AAb и детей с различным количеством аутоантител.

Дополнительный рисунок 5. (A, B) Концентрация IFNG и IL-17A в сыворотке у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом или без него.

Дополнительная таблица 1. 25 самых распространенных видов грибов (на основе наблюдаемых последовательностей) распространены среди детей с отрицательными аутоантителами и детей с аутоантителами.

Дополнительная таблица 2. Резюме перестановочного многомерного дисперсионного анализа (PERMANOVA). Статистические тесты PERMANOVA проводились на взвешенных расстояниях UniFrac и различиях Брея Кертиса между (1) профилями грибковых и (2) бактериальных микробных сообществ кишечника детей с риском развития диабета 1 типа.Статистические тесты проводились с использованием функции adonis в пакете R vegan (с 999 перестановками). Значимые (<0,05) значения выделены жирным шрифтом.

Дополнительная таблица 3. Резюме анализа сходства (ANOSIM). Статистические тесты ANOSIM были выполнены на взвешенных расстояниях UniFrac и различиях Брея Кертиса между (1) профилями грибковых и (2) бактериальных микробных сообществ кишечника детей с риском развития диабета 1 типа. Статистические тесты проводились с использованием функции anosim в пакете R vegan (с 999 перестановками).Для расчета q-значений использовалась поправка на коэффициент ложного обнаружения (FDR) Бенджамини-Хохберга для множественного тестирования. Значимые (<0,05) значения выделены жирным шрифтом.

Список литературы

1. Бенделак А, Карно С, Буитар С, Бах Дж. Ф. Сингенная передача аутоиммунного диабета от диабетических мышей NOD к здоровым новорожденным. потребность как в L3T4 +, так и в Lyt-2 + Т-клетках. J Exp Med. (1987) 166: 823–32. DOI: 10.1084 / jem.166.4.823

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2.Bottazzo GF, Florin-Christensen A, Doniach D. Антитела островковых клеток при сахарном диабете с аутоиммунной полиэндокринной недостаточностью. Ланцет. (1974) 2: 1279–83. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (74) -8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Маккуиш А.С., Ирвин В.Дж., Барнс Е.В., Дункан Л.Дж. Антитела к клеткам островков поджелудочной железы у инсулинозависимых диабетиков с сопутствующим аутоиммунным заболеванием. Ланцет. (1974) 2: 1529–31. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (74)

-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5.Феррейра Р.К., Го Х., Колсон Р.М., Смит Д.Д., Пекальски М.Л., Буррен О.С. и др. Транскрипционная сигнатура интерферона I типа предшествует аутоиммунитету у детей, генетически подверженных риску диабета 1 типа. Диабет. (2014) 63: 2538–50. DOI: 10.2337 / db13-1777

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Каллионпаа Х., Эло Л.Л., Лааяла Э., Микканен Дж., Рикано-Понсе I, Ваарма М. и др. Врожденная иммунная активность выявляется до сероконверсии у детей с предрасположенностью к HLA-индуцированному диабету 1 типа. Диабет. (2014) 63: 2402–14. DOI: 10.2337 / db13-1775

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Марваха А.К., Кром С.К., Панагиотопулос С., Берг К.Б., Цинь Х., Оуян К. и др. На переднем крае: увеличение количества Т-клеток, секретирующих IL-17, у детей с впервые возникшим диабетом 1 типа. J Immunol. (2010) 185: 3814–8. DOI: 10.4049 / jimmunol.1001860

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Райнерт-Хартвалл Л., Хонканен Дж., Сало Х.М., Ниеминен Дж. К., Луопаярви К., Харконен Т. и др.Пластичность Th2 / Th27 является маркером развитого аутоиммунитета бета-клеток и нарушения толерантности к глюкозе у людей. J Immunol. (2015) 194: 68–75. DOI: 10.4049 / jimmunol.1401653

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. де Гоффау М.С., Луопаярви К., Книп М., Илонен Дж., Руохтула Т., Харконен Т. и др. Состав фекальной микробиоты у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом и без него различается. Диабет. (2013) 62: 1238–44. DOI: 10.2337 / db12-0526

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Гионго А., Гано К. А., Крабб Д. Б., Мукерджи Н., Новело Л. Л., Казелла Г. и др. К определению аутоиммунного микробиома диабета 1 типа. ISME J. (2011) 5: 82–91. DOI: 10.1038 / ismej.2010.92

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Костич А.Д., Геверс Д., Сильяндер Х., Ватанен Т., Хиотилайнен Т., Хамалайнен А.М. и др. Динамика микробиома кишечника младенца человека в развитии и прогрессировании к диабету 1 типа. Клеточный микроб-хозяин. (2015) 17: 260–73. DOI: 10.1016 / j.chom.2015.01.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Ватанен Т., Франзоза Э.А., Швагер Р., Трипати С., Артур Т.Д., Вехик К. и др. Микробиом кишечника человека при диабете типа 1 с ранним началом из исследования TEDDY. Природа. (2018) 562: 589–94. DOI: 10.1038 / s41586-018-0620-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Ватанен Т., Костич А.Д., д’Хеннезель Э., Сильяндер Х., Франзоза Э.А., Яссур М. и др.Вариабельность иммуногенности LPS микробиома способствует развитию аутоиммунитета у людей. Cell. (2016) 165: 842–53. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.04.007

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Вестерхольм-Ормио М., Ваарала О., Пихкала П., Илонен Дж., Савилахти Э. Иммунологическая активность слизистой оболочки тонкой кишки у педиатрических пациентов с диабетом 1 типа. Диабет. (2003) 52: 2287–95. DOI: 10.2337 / диабет.52.9.2287

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Вен Л., Лей Р.Э., Волчков П.Ю., Странджес ПБ, Аванесян Л., Стоунбрейкер А.С. и др. Врожденный иммунитет и микробиота кишечника в развитии диабета 1 типа. Природа. (2008) 455: 1109–13. DOI: 10.1038 / nature07336

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Ричард М.Л., Сокол Х. Микобиота кишечника: понимание анализа, взаимодействия с окружающей средой и роли в желудочно-кишечных заболеваниях. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. (2019) 16: 331–45.DOI: 10.1038 / s41575-019-0121-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Fujimura KE, Sitarik AR, Havstad S, Lin DL, Levan S, Fadrosh D, et al. Микробиота кишечника новорожденных связана с мультисенсибилизированной атопией у детей и дифференцировкой Т-клеток. Nat Med. (2016) 22: 1187–91. DOI: 10,1038 / нм 4176

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Hoarau G, Mukherjee PK, Gower-Rousseau C., Hager C., Chandra J, Retuerto MA, et al.Взаимодействие бактериома и микобиома подчеркивает микробный дисбиоз при семейной болезни Крона. МБио. (2016) 7: e01250–16. DOI: 10.1128 / mBio.01250-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Сджорос М., Иития А., Илонен Дж., Рейхонен Х., Ловгрен Т. Анализ гибридизации с тройной меткой для аллелей HLA, связанных с диабетом 1 типа. Биотехника. (1995) 18: 870–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

26. Ваарала О., Илонен Дж., Руохтула Т., Песола Дж., Виртанен С.М., Харконен Т. и др.Удаление бычьего инсулина из смеси коровьего молока и раннее инициирование бета-клеточного аутоиммунитета в пилотном исследовании FINDIA. Arch Pediatr Adolesc Med. (2012) 166: 608–14. DOI: 10.1001 / archpediatrics.2011.1559

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Ихрмарк К., Бодекер И.Т., Крус-Мартинес К., Фриберг Х., Кубартова А., Шенк Дж. И др. Новые праймеры для амплификации области ITS2 грибов — оценка с помощью секвенирования 454 искусственных и естественных сообществ. FEMS Microbiol Ecol. (2012) 82: 666–77. DOI: 10.1111 / j.1574-6941.2012.01437.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, Bittinger K, Bushman FD, Costello EK, et al. QIIME позволяет анализировать данные секвенирования сообщества с высокой пропускной способностью. Нат. Методы. (2010) 7: 335–6. DOI: 10.1038 / nmeth.f.303

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Эдгар Р.С., Хаас Б.Дж., Клементе Д.К., Айва К., Найт Р.UCHIME улучшает чувствительность и скорость обнаружения химер. Биоинформатика. (2011) 27: 2194–200. DOI: 10.1093 / биоинформатика / btr381

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Макдональд Д., Прайс М.Н., Гудрич Дж., Навроцкий Е.П., де Сантис Т.З., Пробст А. и др. Усовершенствованная таксономия greengenes с явными рангами для экологического и эволюционного анализа бактерий и архей. ISME J. (2012) 6: 610–8. DOI: 10.1038 / ismej.2011.139

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32.Nilsson RH, Larsson KH, Taylor AFS, Bengtsson-Palme J, Jeppesen TS, Schigel D, et al. База данных UNITE для молекулярной идентификации грибов: работа с темными таксонами и параллельная таксономическая классификация. Nucleic Acids Res. (2019) 47: D259–64. DOI: 10.1093 / nar / gky1022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Вайс С., Сюй З.З., Педдада С., Амир А., Биттингер К., Гонсалес А. и др. Стратегии нормализации и дифференциальной численности микробов зависят от характеристик данных. Микробиом. (2017) 5:27. DOI: 10.1186 / s40168-017-0237-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Lozupone CA, Hamady M, Kelley ST, Knight R. Количественные и качественные измерения бета-разнообразия позволяют по-разному взглянуть на факторы, которые структурируют микробные сообщества. Appl Environ Microbiol. (2007) 73: 1576–85. DOI: 10.1128 / AEM.01996-06

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35.Vazquez-Baeza Y, Pirrung M, Gonzalez A, Knight R. EMPeror: инструмент для визуализации данных микробного сообщества с высокой пропускной способностью. Gigascience. (2013) 2:16. DOI: 10.1186 / 2047-217X-2-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Lehtonen OP, Grahn EM, Stahlberg TH, Laitinen LA. Количество и авидность антител в слюне и сыворотке крови к Streptococcus mutans в двух группах людей с различной восприимчивостью к кариесу. Infect Immun. (1984) 43: 308–13. DOI: 10.1128 / IAI.43.1.308-313.1984

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Hoffmann C, Dollive S, Grunberg S, Chen J, Li H, Wu GD, et al. Археи и грибы микробиома кишечника человека: корреляция с диетой и бактериальными жителями. PLoS ONE. (2013) 8: e66019. DOI: 10.1371 / journal.pone.0066019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Мотоока Д., Фудзимото К., Танака Р., Ягути Т., Гото К., Маэда Ю. и др.Стратегии глубокого секвенирования ITS1 грибов для реконструкции состава сообщества из 26 видов и оценки микобиоты кишечника здоровых японцев. Front Microbiol. (2017) 8: 238. DOI: 10.3389 / fmicb.2017.00238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Лян С.К., Тан XY, Люксенберг Д.П., Карим Р., Дунусси-Джоаннопулос К., Коллинз М. и др. Интерлейкин (IL) -22 и IL-17 коэкспрессируются клетками Th27 и совместно усиливают экспрессию антимикробных пептидов. J Exp Med. (2006) 203: 2271–9. DOI: 10.1084 / jem.20061308

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Израильский E, Грот I, Гилбурд Б., Балисер Р.Д., Голдин Э., Виик А. и др. Анти-Saccharomyces cerevisiae и антинейтрофильные цитоплазматические антитела как предикторы воспалительного заболевания кишечника. Gut. (2005) 54: 1232–6. DOI: 10.1136 / gut.2004.060228

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44.Каллманн Б.А., Хутер М., Тубес М., Фельдкамп Дж., Бертрамс Дж., Грис Ф.А. и др. Системная предвзятость производства цитокинов в сторону клеточно-опосредованной иммунной регуляции при IDDM и в сторону гуморального иммунитета при болезни Грейвса. Диабет. (1997) 46: 237–43. DOI: 10.2337 / диабет.46.2.237

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Kuitunen M, Saukkonen T, Ilonen J, Akerblom HK, Savilahti E. Кишечная проницаемость для маннита и лактулозы у детей с диабетом 1 типа с аллелем HLA-DQB1 * 02. Аутоиммунитет. (2002) 35: 365–8. DOI: 10.1080 / 08021000008526

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Тийттанен М., Вестерхольм-Ормио М., Веркасало М., Савилахти Е., Ваарала О. Инфильтрация P3-экспрессирующих клеток вилочного блока в слизистую оболочку тонкой кишки при глютеновой болезни, но не при диабете 1 типа. Clin Exp Immunol. (2008) 152: 498–507. DOI: 10.1111 / j.1365-2249.2008.03662.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Ваарала О., Аткинсон М.А., Ной Дж. Идеальный шторм для диабета 1 типа: сложное взаимодействие между кишечной микробиотой, проницаемостью кишечника и иммунитетом слизистых оболочек. Диабет. (2008) 57: 2555–62. DOI: 10.2337 / db08-0331

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Бози Э., Молтени Л., Радаэлли М.Г., Фолини Л., Фермо I, Баззигалуппи Э. и др. Повышенная кишечная проницаемость предшествует клиническому началу диабета 1 типа. Diabetologia. (2006) 49: 2824–7.DOI: 10.1007 / s00125-006-0465-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Ziegler AG, Rewers M, Simell O, Simell T, Lempainen J, Steck A, et al. Сероконверсия к множественным островковым аутоантителам и риск развития диабета у детей. JAMA. (2013) 309: 2473–9. DOI: 10.1001 / jama.2013.6285

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Колхо К.Л., Сиппонен Т., Валтонен Э., Савилахти Е. Уровни фекального кальпротектина, MMP-9 и человеческого бета-дефенсина-2 при воспалительных заболеваниях кишечника у детей. Int J Colorectal Dis. (2014) 29: 43–50. DOI: 10.1007 / s00384-013-1775-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Хамад И., Сохна С., Рауль Д., Биттар Ф. Молекулярное обнаружение эукариот в одном образце стула человека из Сенегала. PLoS ONE. (2012) 7: e40888. DOI: 10.1371 / journal.pone.0040888

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Scanlan PD, Marchesi JR. Микроэукариотическое разнообразие микробиоты дистального отдела кишечника человека: качественная оценка с использованием культурально-зависимого и независимого анализа фекалий. ISME J. (2008) 2: 1183–93. DOI: 10.1038 / ismej.2008.76

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. де Лука А., Зеланте Т., Д’Анджело С., Загарелла С., Фалларино Ф, Спрека А. и др. IL-22 определяет новый иммунный путь устойчивости к противогрибковым препаратам. Mucosal Immunol. (2010) 3: 361–73. DOI: 10,1038 / mi.2010.22

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Kinnebrew MA, Buffie CG, Diehl GE, Zenewicz LA, Leiner I., Hohl TM, et al.Продукция интерлейкина 23 дендритными клетками CD103 (+) CD11b (+) кишечника в ответ на бактериальный флагеллин усиливает врожденную иммунную защиту слизистых оболочек. Иммунитет. (2012) 36: 276–87. DOI: 10.1016 / j.immuni.2011.12.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Шаубер Дж., Сванхольм С., Термен С., Иффланд К., Мензель Т., Шеппах В. и др. Экспрессия кателицидина LL-37 модулируется короткоцепочечными жирными кислотами в колоноцитах: актуальность сигнальных путей. Gut. (2003) 52: 735–41. DOI: 10.1136 / gut.52.5.735

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Fan D, Coughlin LA, Neubauer MM, Kim J, Kim MS, Zhan X, et al. Активация HIF-1α и LL-37 комменсальными бактериями подавляет колонизацию Candida albicans . Nat Med. (2015) 21: 808–14. DOI: 10,1038 / нм.3871

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Отте Дж. М., Здебик А. Э., Бренд С., Хромик А. М., Штраус С., Шмитц Ф. и др.Влияние кателицидина LL-37 на целостность кишечного эпителиального барьера. Regul Pept. (2009) 156: 104–17. DOI: 10.1016 / j.regpep.2009.03.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Бахер П., Хонштейн Т., Бирбаум Э, Рокер М., Бланго М.Г., Кауфманн С. и др. Человеческий противогрибковый иммунитет и патология Th27 зависят от перекрестной реактивности против Candida albicans . Cell. (2019) 176: 1340–55.e15. DOI: 10.1016 / j.cell.2019.01.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Зелински К.Э., Меле Ф., Ашенбреннер Д., Джарроссей Д., Рончи Ф., Гатторно М. и др. Индуцированные патогеном клетки Th27 человека продуцируют IFN-γ или IL-10 и регулируются IL-1β. Природа. (2012) 484: 514–8. DOI: 10.1038 / nature10957

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Эрб Даунворд мл., Фальковски Н. Р., Мейсон К. Л., Муралья Р., Хаффнэгл, Великобритания. Модуляция постантибиотической повторной сборки бактериального сообщества и ответа хозяина с помощью Candida albicans . Научный доклад (2013) 3: 2191. DOI: 10.1038 / srep02191

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Yu L, Zhao XK, Cheng ML, Yang GZ, Wang B, Liu HJ, et al. Введение Saccharomyces boulardii изменяет микробиоту кишечника и ослабляет повреждение печени, вызванное D-галактозамином. Научный доклад (2017) 7: 1359. DOI: 10.1038 / s41598-017-01271-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Sovran B, Planchais J, Jegou S, Straube M, Lamas B, Natividad JM и др. Enterobacteriaceae необходимы для изменения степени тяжести колита, вызываемого грибами. Микробиом. (2018) 6: 152. DOI: 10.1186 / s40168-018-0538-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дисбаланс кишечника, ВЗК и многое другое

В кишечнике триллионы микроорганизмов составляют микробиом кишечника. Ваш желудочно-кишечный тракт является домом для многих бактерий, грибков и вирусов. Впрочем, это не плохо. Все эти микроорганизмы поддерживают здоровье кишечника.Когда они выходят из равновесия, возникает дисбактериоз.

Как возникает дисбактериоз?

Когда здоровье вашего кишечника нарушается и возникает дисбактериоз, у вас больше шансов заболеть желудком и другими заболеваниями. К этим состояниям относятся:

Ваш кишечник более уязвим к болезням и другим состояниям здоровья, когда он находится в состоянии дисбактериоза. Изменения кишечного микробиома, также называемого кишечной флорой, могут происходить из-за того, что различные организмы в кишечнике находятся на неправильном уровне.Другая причина в том, что флора имеет другие функции или изменилось их производство. ‌

Когда микробиом кишечника теряет разнообразие бактерий, это может увеличить риск развития хронического заболевания. Повышенный риск также может быть связан с вашим возрастом. По мере того, как вы становитесь старше, микробиом кишечника может не быть хорошо связан с вашим желудочно-кишечным трактом и иммунной системой.

Важность здоровья кишечника

Здоровый кишечник играет важную роль в защите вашего желудочно-кишечного тракта.Чтобы иметь здоровый микробиом, у вас должны быть защитные и вредных бактерий. Этот баланс поддерживает работу вашего желудочно-кишечного тракта. Правильное количество бактерий в вашей флоре помогает регулировать количество бактерий. ‌

Если синхронизация выйдет из строя, у вас могут возникнуть проблемы с желудком, что может привести к другим заболеваниям.

Типы дисбактериоза

Существует три типа дисбактериоза. В большинстве случаев у вас могут быть все три типа дисбактериоза. Это не редкость.Эти типы дисбактериоза включают: ‌

Тип 1. Эта форма дисбактериоза возникает, когда вы теряете полезные бактерии из кишечника.

Тип 2. Когда в желудке слишком много вредных бактерий, возникает этот тип дисбактериоза. ‌

Тип 3. Дисбиоз также может возникнуть, когда вы потеряете общее разнообразие кишечного микробиома. Это означает, что вы теряете как хорошие, так и вредные бактерии в желудке.

Ваш врач сможет помочь вам восстановить здоровье кишечника.

Влияние дисбактериоза на здоровье

Когда ваш организм находится в состоянии дисбактериоза, ваше здоровье может ухудшиться. От легких эффектов, таких как судороги, диарея и запор, до более серьезных хронических состояний, микробиом кишечника влияет на то, как вы преодолеете проблемы. Симптомы дисбактериоза включают:

• Хроническая усталость
• Проблемы с пищеварением
• Проблемы с мочеиспусканием
• Кислотный рефлюкс или изжога
• Инфекции влагалища или прямой кишки или зуд
• Пищевая непереносимость, газы и вздутие живота
• Воспаление и боли в суставах
• Угри , кожная сыпь и псориаз
• СДВГ или проблемы с концентрацией
• Тревога или депрессия ‌

Если у вас были эти симптомы более нескольких дней, вам следует обратиться к врачу.Чем дольше ваш кишечник находится в состоянии дисбактериоза, тем больше у вас проблем с хроническим заболеванием. Ваш врач должен обратиться к вам, если вы недавно перенесли СРК, гастроэнтерит или пищевое отравление и столкнулись с этими проблемами.

Заболевания, связанные с дисбактериозом

Дисбиоз может вызывать целый ряд хронических заболеваний и состояний. Эти состояния включают, но не ограничиваются ими: ‌

. Если вы считаете, что испытываете какое-либо из этих состояний, вам следует немедленно поговорить со своим врачом, чтобы вылечить основное заболевание.Иногда бывает трудно диагностировать дисбактериоз как основную причину некоторых из этих состояний, особенно при таких состояниях, как аутизм. Ваш врач поможет вам сделать следующие шаги для вас или вашего ребенка.

Общие сведения о ВЗК и дисбактериозе

ВЗК — это кишечное заболевание, которое вызывает воспаление в желудочно-кишечном тракте. Это распространенное заболевание, которым страдают миллионы людей в США. Исследования показали, что дисбактериоз связан с ВЗК. Исследования показывают, что когда микробиом кишечника не сбалансирован, у вас может быть больше проблем с желудком.

Когда микробиом кишечника поражен ВЗК или другими желудочно-кишечными заболеваниями, может быть трудно снова восстановить правильный баланс в желудочно-кишечном тракте. Вот почему вам понадобится врач, чтобы назначить правильные антибиотики или пробиотики.