Внекостные эффекты витамина д: Внекостные эффекты витамина D (обзор литературы) | Древаль А.В., Крюкова И.В., Барсуков И.А., Тевосян Л.Х. – Внекостные эффекты витамина Д [Детальный обзор]

Внекостные эффекты витамина D (обзор литературы) | Древаль А.В., Крюкова И.В., Барсуков И.А., Тевосян Л.Х.

Обзор посвящен внекостным эффектам витамина D

    Витамин D играет важную роль в минерализации костей и других метаболических процессах в организме человека. В последние годы возрос интерес к плейотропным эффектам витамина D, т. к. в ряде исследований выявлена ассоциация его низких значений с повышенным риском некоторых внескелетных патологий, включая определенные виды рака, инфекций, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), психических расстройств, а также осложнений во время беременности [1–4]. 

     Физиология витамина D

    Известно, что витамин D усиливает абсорбцию кальция в тонком кишечнике путем индукции синтеза энтероцитом кальцийсвязывающего протеина и повышает реабсорбцию кальция в почечных канальцах. При взаимодействии с рецепторами на остеобластах стимулирует экспрессию лиганда рецептора активатора фактора транскрипции каппа-бета (κB), который, в свою очередь, приводит к взаимодействию с рецептором активатора ядерного фактора κB и превращению незрелых моноцитов в зрелые остеокласты. При гипокальциемии витамин D влияет на кость подобно паратгормону (ПТГ), т. е. усиливает резорбцию костной ткани и одновременно всасывание кальция из кишечника. При дефиците витамина D в кишечнике абсорбируется лишь 10–15% кальция и 60% фосфора, поступившего с пищей [1–3]. 
    Термин «витамин D» объединяет витамин D3 – холекальциферол и витамин D2 – эргокальциферол. Витамин D3 синтезируется в коже (мальпигиевом слое эпидермиса) под воздействием ультрафиолетового излучения солнечного света из 7-дегидрохолестерола. Далее он проходит два процесса гидроксилирования: в печени под действием 25-гидроксилазы образуется 25-гидроксивитамин D (25(ОН)D), или кальцидиол, и в почках под действием 1α–гидроксилазы синтезируется биологически активный 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D3), или кальцитриол. Известно, что 1,25(OH)2D3 может синтезироваться не только в почках, но и в клетках поджелудочной железы, желудка, толстого кишечника, эпидермиса, эндотелия сосудов, а также в макрофагах и плаценте, что говорит о пара- и аутокринной функции холекальциферола. Другая форма витамина D – D2 поступает в организм с пищей [5]. Метаболиты витамина представлены в таблице 1.
   
     Рецепторы к активным метаболитам витамина D присутствуют в большинстве клеток и тканей организма, что также свидетельствует об участии витамина D в регуляции различных биологических функций. Внескелетные эффекты включают в себя регуляцию клеточной пролиферации и дифференцировки клеток, ингибирование ангиогенеза, стимуляцию выработки инсулина, ингибирование синтеза ренина, стимуляцию образования макрофагов. Витамин D участвует в транскрипции около 200 генов [6, 7]. Исследование A. Hossein-nezhad et al. показало, что восполнение дефицита витамина D существенно влияет на экспрессию генов, которые имеют широкий спектр биологических функций, связанных с некоторыми видами рака, аутоиммунными нарушениями и ССЗ [8]. 1,25(OH)2D3 также контролирует собственную концентрацию в сыворотке крови. При повышении уровня 1,25(OH)2D3 происходит угнетение активности 1α-гидроксилазы и повышение активности 24-гидроксилазы, которая приводит к образованию из 25(ОН)D метаболита 24,25(OH)2D3, не обладающего биологической активностью. Синтез 1,25(OH)2D3 зависит от уровня ПТГ, кальция и фосфора крови, фактора роста фибробластов 23 (FGF-23). Повышение уровня ПТГ и гипофосфатемия стимулируют синтез фермента 1α-гидроксилазы и соответственно 1,25(OH)2D3, FGF-23 (вырабатывается остеоцитами и остеобластами), ингибирует синтез 1,25(OH)2D3, уменьшает экспрессию почечных натрий-фосфорных транспортеров и стимулирует переход в неактивную форму 24,25(OH)2D3. Выводится из организма витамин D через желчь и частично через почки.
    Для количественной оценки витамина D в крови рекомендуется определить содержание его метаболита 25(ОН)D, поскольку его полураспад составляет 2–3 нед., в то время как полураспад 1,25(OH)2D3 составляет примерно 4 ч. Кроме того, концентрация 1,25(OH)2D3 в крови в 1000 раз меньше по сравнению с 25(ОН)D, она не отражает запасы витамина D в организме и не подходит для мониторинга уровня витамина D. Количественная оценка 25(ОН)D в крови отражает наличие двух основных форм: кальцидиола – D3 и эргокальциферола – D2, обе формы измеряются эквимолярно. Определение 1,25(OH)2D3 имеет значение в диагностике наследственной или приобретенной патологии метаболизма 25(ОН)D и фосфатов, онкогенной остеомаляции, витамин-D-резистентного рахита, гранулематозных заболеваний (саркоидоз), некоторых форм лимфом [2].

    Уровень витамина D в популяции

    В систематическом обзоре литературы по оценке витамина D в популяции J. Hilger et al. проанализировали 195 исследований, проведенных в 44 странах мира с участием более чем 168 тыс. человек в период с 1990 по 2011 г. [9]. Исходные данные для исследования – пол, возраст, характер питания, защитная роль одежды, время пребывания на открытом воздухе, частота использования солнцезащитных кремов, время года, расстояние от экватора, тип анализа – были неоднородны, что, возможно, повлияло на гетерогенность результатов. Значительная неоднородность исследований в рамках каждого географического региона не позволяет делать выводы об общей картине содержания витамина D на популяционном уровне. 
    Тем не менее результаты данного исследования показали, что 37,3% обследованной популяции имело уровень 25(ОН)D ниже 50 нмоль/л (20 нг/мл). Дети и подростки в Тихоокеанском регионе имеют значительно более низкие показатели 25(ОН)D, чем взрослые и пожилые. У новорожденных во всех странах выявлены более низкие показатели по сравнению с другими возрастными группами. Средние уровни витамина D у пожилых людей в Швеции выше, чем в других европейских странах. У жителей Северной Америки средние значения витамина D выше, чем в Европе и на Ближнем Востоке. Авторы делают вывод о необходимости изменения системы здравоохранения различных стран в целях минимизации дефицита витамина D у населения различных возрастных групп.     

     Влияние витамина D на сердечно-сосудистую систему 

      Известно, что ведущей причиной смертности являются ССЗ. Эпидемиологическими исследованиями установлено, что низкие показатели 25(ОН)D связаны с ССЗ [10]. Роль устранения дефицита витамина D в снижении заболеваемости ССЗ и смертности является спорной. Ряд исследований [11, 12] демонстрируют отсутствие статистически значимого снижения смертности от инфаркта и инсульта, другие показывают, что добавки витамина D значительно снижают смертность [13]. Так, ученые из Копенгагенского университета провели наблюдательное исследование в 2004–2011 гг. с участием 247 574 датчан [14] с целью определить взаимосвязь между уровнем 25(ОН)D и смертностью от ССЗ (инсульта, острого инфаркта миокарда) на протяжении семилетнего периода. Было выявлено наличие обратной J-образной корреляции между уровнем смертности и низкими уровнями витамина D, т. е. имел место высокий риск смерти при низких показателях витамина D. Авторы исследования утверждают, что смертность от ССЗ повышается при уровнях 25(ОН)D ниже 50 нмоль/л и выше 100 нмоль/л. Уровень 25(ОН)D, который ассоциировался с низкой сердечно-сосудистой смертностью, составил 70 нмоль/л.

    Основу патофизиологических механизмов повышения сердечно-сосудистых рисков при дефиците витамина D составляют: активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, дисфункция эндотелия, прямое действие кальция на сократительную функцию миоцитов. Низкие уровни витамина D приводят к повышению уровня паратгормона, что ассоциировано с диастолической дисфункцией, кальцификацией, хроническим воспалением, инсулинорезистентностью, повышенным риском метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа (СД2) [12, 15]. Большое значение имеют работы американского ученого Yan Chun Li [16], который показал, что 1,25(OH)2D3 способен подавлять секрецию ренина юкстагломерулярными клетками в стенках артериол почечных клубочков посредством снижения транскрипции гена ренина [17]. В экспериментальных работах была показана роль кальцитриола в развитии ССЗ. Данные исследования показали, что кальцитриол подавляет высвобождение воспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-10), регулирует артериальное давление, электролитный баланс, гомеостаз [18, 19]. Механизм развития ССЗ при дефиците витамина D представлен на рисунке 1[17].

    Влияние витамина D на углеводный обмен

    В работах J.A. Johnson et al. [20] показана роль витамина D в секреции инсулина β-клетками. Дефицит витамина D приводит к снижению секреции инсулина, не влияя на секрецию глюкагона [21]. Активная форма витамина D – 1,25(OH)2D3 – регулирует уровень глюкозы путем связывания с рецепторами витамина D β-клеток и модулируя секрецию инсулина [22, 23], обеспечивает высокую чувствительность к инсулину путем стимуляции экспрессии рецепторов инсулина и повышает инсулиновый ответ [24]. Кальцитриол регулирует также баланс внеклеточного и внутриклеточного уровней кальция β-клеток, что играет важную роль в инсулиноопосредованных внутриклеточных процессах, протекающих в инсулинозависимых тканях [25].
    Е. Hyppönen et al. [26] показали, что добавки витамина D (2000 МЕ/сут) у новорожденных приводят к снижению частоты развития сахарного диабета 1-го типа в позднем возрасте. 
    Mетаанализ, проведенный Meng-Xi Zhang et al. [23], включивший 20 исследований с участием 9209 женщин, показал, что при дефиците витамина D значительно выше риск развития гестационного диабета. Авторы сделали вывод, что дефицит витамина D, вероятно, является независимым фактором риска гестационного диабета. При этом известно, что прием витамина D во время беременности оказывает благотворное воздействие на гликемию, влияет на чувствительность и резистентность к инсулину [27, 28] и другие метаболические процессы [22]. 
    Метаанализ Y. Song [29] с участием более 76 тыс. пациентов (21 проспективное исследование) показал значимую обратную связь между уровнем 25(ОН)D и риском развития СД2. Высокие уровни 25(ОН)D ассоциированы с более низким риском развития СД2 независимо от пола, методики определения 25(ОН)D, продолжительности наблюдений. Риск развития СД2 снижался на 4% при повышении уровня 25(ОН)D на каждые 10 нмоль/л (95% ДИ: 3–6; р

    Витамин D и ожирение 

    Существует ряд причин, приводящих к дефициту витамина D: проживание в регионах с низкой инсоляцией, систематическое использование в ряде стран закрытой одежды, чрезмерное применение кремов с УФ-фильтром как профилактика злокачественных новообразований кожи, несбалансированный пищевой рацион, низкая физическая активность, прием препаратов, ухудшающих метаболизм витамина D, снижение способности кожи к синтезу витамина D у людей старше 65 лет, вегетарианство [6, 30]. Еще один фактор дефицита витамина D – ожирение. Известно, что витамин D депонируется в жировой ткани и его концентрация при этом уменьшается в центральном кровотоке. Люди, страдающие ожирением, ведут малоподвижный образ жизни и недостаточно пребывают на солнце. Биодоступность витамина D при ожирении снижается на 50% [31–34]. Искусственный свет или прием 250 000 МЕ витамина D повышает его содержание в крови у лиц с ожирением не более чем на 50% в сравнении с лицами без ожирения. Поэтому пациентам с ожирением следует принимать витамин D в количестве 6000–10 000 МЕ/сут, а поддерживающая доза должна составлять 3000–6000 МЕ/сут [6]. Так, в США у пациентов с морбидным ожирением дефицит витамина D диагностирован в 60% случаев, а повышенный уровень ПТГ – в 48% [35]. Установлено, что среди больных, перенесших билиопанкреатическое шунтирование, более высокая распространенность вторичного гиперпаратиреоза в сравнении с больными морбидным ожирением в контрольной группе, что связано с синдромом мальабсорбции [36].
    Низкий уровень витамина D ассоциируется с большими финансовыми затратами ввиду длительного пребывания в стационаре и повышенного риска смерти у реанимационных больных. L. Mathews et al. [37] исследовали взаимосвязь между уровнем витамина D, с одной стороны, и длительностью и общей стоимостью пребывания в стационаре – с другой среди больных отделения реанимации. Было показано, что больные с уровнем 25(ОН)D ниже 18 нг/мл находились в отделении интенсивной терапии дольше по сравнению с больными, у которых уровень 25(ОН)D был выше 18 нг/мл (11,4±0,95 против 8,11±1,1 дня, р=0,03). При этом наблюдалось увеличение финансовых затрат в отделении интенсивной терапии. 
    В 2016 г. была опубликована работа по изучению влияния эстрогенсодержащих контрацептивов на уровень витамина D [38]. В этом двухлетнем исследовании участвовали 1662 афроамериканки Детройта (США). Установлено, что использование эстрогенсодержащих контрацептивов сопровождалось повышенным на 20% уровнем витамина D (95% ДИ: 14–27). 
    Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2016 г. одобрило добавление витамина D в молоко (в т. ч. соевое, миндальное, кокосовое) и йогурты на растительной основе – до 84 МЕ витамина D3 на 100 г продукта [39]. В Швеции и Финляндии витамин D добавляют в молоко, а во многих европейских странах – в крупы, хлеб и маргарин [6]. 
    Известно, что витамин D в сочетании с кальцием снижает риск переломов и падений [40–42]. В работе H.A. Bischoff-Ferrari et al. [43] показано, что снижение риска переломов зависит от дозы витамина D, оптимальный уровень витамина D, при котором снижается риск переломов и падений, составляет 20–30 нг/мл [44]. Безопасной дозой витамина D, которая повышает содержание 25(ОН)D на 6–10 нг/мл и не требует биохимического мониторинга, является 1000 МЕ/сут [44–46]. Рекомендуемые диагностические пороги представлены в таблице 2. 

    Заключение

    Таким образом, в настоящее время получены многочисленные данные о патогенетической роли недостатка витамина D в развитии различных заболеваний. Тем не менее необходимо проведение крупномасштабных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, чтобы определить, насколько целесообразно включение витамина D в схемы лечения, каковы оптимальные дозы, формы и кратность приема препарата. Важное значение имеет информированность врачей разных специальностей по данной проблеме. Своевременное выявление дефицита витамина D и его коррекция у детей, подростков, взрослых и пожилых, особенно в группах риска, минимизирует риск развития многих хронических заболеваний и соответственно затраты на их лечение. Оптимизация потребления витамина D населением может быть также достигнута регулирующими мерами в системе здравоохранения.

Внекостные эффекты витамина Д [Детальный обзор]

Говоря о витамине D, обычно вспоминают его роль в кальциевом обмене и регулировании плотности костной ткани. Витамин D дают младенцам с целью профилактики рахита, его назначают при переломах и для предотвращения остеопороза. При этом мы нередко забываем о том, что действие этого уникального вещества намного шире и не ограничивается участием в обмене веществ в костной ткани. Холекальциферол отличается уникальной структурой молекулы, близкой к структуре гормонов, и выполняет в человеческом организме более трех десятков (и это только известные на сегодняшний день, вероятно, их больше) разнообразных функций. Регуляция обмена веществ в костной ткани — лишь одна из них. Давайте рассмотрим ключевые внекостные эффекты витамина D.

Витамин D и нервная система

Известно, что активная форма витамина D (кальцитриол) способна проникать через гематоэнцефалический барьер, то есть из крови в нервные клетки. Рецепторы, чувствительные к витамину D, обнаружены во всех отделах нервной системы — от головного мозга до периферических нервных окончаний. При этом больше всего таких рецепторов в тех отделах мозга, которые отвечают за когнитивные функции, или, проще говоря, умственные способности: в коре головного мозга, гиппокампе, таламусе и гипоталамусе. Исследования показали, что при дефиците витамина D у больных появляются затруднения в ответе на вопросы тестов, в решении простых задач, снижается уровень концентрации и замедляется мышление.

Кроме того, витамин D оказывает защитное действие на нервную систему. Вероятно, его причиной является то, что кальцитриол снижает уровень ионизированного кальция в нейронах, что защищает их от токсического повреждения. Также витамин D снижает активность фермента гамма-глутамилтранспептидазы, который разрушает аминокислоту глутатион — природный антиоксидант, защищающий нервные клетки. Доказано участие витамина D в регуляции биологически активных веществ — факторов роста нервных клеток. То есть при дефиците холекальциферола рост и развитие нервной ткани может замедляться, что особенно важно учитывать при необходимости восстановления нервных волокон после травм или при повреждающих нервные клетки заболеваниях.

И, наконец, еще один важнейший эффект витамина D, связанный с нервной системой — его метаболиты принимают участие в синтезе серотонина, биологически активного вещества, отвечающего, помимо прочего, за настроение. Связь дефицита холекальциферола и депрессии отмечается врачами и учеными все чаще, а сам витамин D называют «витамином хорошего настроения».

Витамин D и иммунитет

Иммунная система отвечает не только за защиту организма от инфекций, но и за противоопухолевую защиту. Именно иммунная система отслеживает и уничтожает клетки, которые начали делиться неправильно, тем самым пресекая процесс роста новообразования в самом его начале. Метаболиты витамина D оказывают самое активное участие в регуляции всех механизмов как специфического, так и неспецифического иммунитета. Рецепторы к кальциферолу обнаружены в активированных Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах, а также в клетках органов иммунной системы (костном мозге, тимусе).

На практике столь высокая интегрированность витамина D с работой иммунной системы проявляется укреплением всех видов иммунитета. Прием добавок с витамином D рекомендован при частой заболеваемости инфекционными заболеваниями. Кроме этого, холекальциферол оказывает гармонизирующее действие на иммунную систему, снижая интенсивность аутоиммунных заболеваний (ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки и многих других).

Современные эпидемиологические исследования указывают на связь степени инсоляции и частоты различных видов онкологических заболеваний, что лишь подтверждает наличие связи между работой иммунной системы, в том числе, противоопухолевого иммунитета, с уровнем витамина D в организме. Достаточный уровень холекальциферола в крови однозначно можно назвать важным фактором профилактики онкологических заболеваний. Кроме того, в настоящее время проводятся исследования по приему высоких доз холекальциферола в качестве части комплексного лечения онкологических заболеваний, однако эффективность такого способа лечения пока что остается предметом дискуссий.

Витамин D и углеводно-жировой обмен

Рецепторы к витамину D присутствуют в β-клетках ткани поджелудочной железы. Вероятно, метаболиты холекальциферола регулируют внутриклеточный уровень кальция в этих клетках и таким образом влияют на процесс выработки инсулина. Соответственно, дефицит витамина D может оказывать неблагоприятное воздействие на функциональную активность β-клеток и приводить к снижению интенсивности выработки инсулина, то есть становиться одним из факторов развития сахарного диабета 1 типа. В основе сахарного диабета 2 типа лежит не только недостаточная выработка инсулина, но и инсулинорезистентность, то есть невосприимчивость тканей к этому гормону. При этом витамин D при сахарном диабете 2 типа не только способствует увеличению выработки инсулина и повышению чувствительности тканей к нему, но и уменьшает воспалительную реакцию в тканях поджелудочной железы. Гиповитаминоз D способствует возникновению инсулинорезистентности даже без сопутствующего ожирения.

Жировой обмен неразрывно связан с обменом углеводов, при сбоях последнего неизбежно нарушается и обмен жиров, поэтому нарушения углеводного обмена, связанные с дефицитом холекальциферола, неизбежно приводят к нарушениям обмена липидов. Усугубляет ситуацию то обстоятельство, что при избытке жировой ткани в организме витамин D в ней активно депонируется и его биодоступность снижается.

Витамин D и сердечно-сосудистая система

Рецепторы к витамину D присутствуют во всех отделах сердечно-сосудистой системы. Низкий уровень метаболитов витамина D провоцирует усиление окислительных процессов и активизацию факторов воспаления в клетках сосудистой стенки и сердечной мышцы. Нарушается обмен кальция, ускоряется кальцификация сосудов и сердечных клапанов. Дефицит холекальциферола может способствовать развитию ряда заболеваний сердца и сосудов, в том числе ишемической болезни сердца, гипертонии, застойной сердечной недостаточности, нарушений мозгового кровообращения.

При этом дополнение витамином D программы лечения сердечно-сосудистых патологий способствует повышению эффективности такого лечения. В частности, при гипертонической болезни прием холекальциферола способствует более эффективному и стойкому снижению артериального давления по сравнению со стандартной гипотензивной терапией.

Витамин D и система органов дыхания

Витамин D оказывает противовоспалительное действие, которое может способствовать облегчению течения ряда хронических респираторных воспалительных заболеваний, в частности бронхиальной астмы и хронического бронхита. Кроме того, метаболиты холекальциферола снижают активность синтеза бронхиального эпителия и фибробластов в ткани легких, а дефицит витамина, напротив, способствует развитию фибротических процессов в легочной ткани.

Кроме того, если вспомнить о высокой вовлеченности витамина D в работу иммунной системы, становится ясной связь гиповитаминоза D и повышения частоты острых респираторных инфекций, как бактериальных, так и вирусных.

Витамин D и печень

В ходе клинических наблюдений прослеживается ощутимая связь между дефицитом витамина D и жирового гепатоза. Вероятно, это связано с противовоспалительным действием холекальциферола, снижением под его воздействием инсулинорезистентности гепатоцитов, снижением активности синтеза соединительной ткани и замещения ею здоровой ткани печени.
Тем не менее, если можно с высокой долей вероятности предполагать значительную роль холекальциферола в предотвращении заболеваний печени, его ценность в качестве компонента терапии неалкогольного стеатогепатита пока что остается предметом исследований.

Витамин D и репродуктивная система

Низкий уровень холекальциферола в организме мужчины неразрывно связан с механизмами развития андрогенного дефицита и вторичного гипогонадизма. И, напротив, регулярный прием витамина D и поддержание его уровня в крови в пределах физиологической нормы способствует повышению уровня общего, биодоступного и свободного тестостерона.

Кроме того, рецепторы к витамину D обнаружены в сперматозоидах — соответственно, метаболиты холекальциферола способствуют повышению жизнеспособности и активности сперматозоидов, их количества в эякуляте. Также витамин D улучшает морфологию сперматозоидов, способствует снижению дефектных, поврежденных спермиев.

Витамин D играет важную роль и для женского репродуктивного здоровья — рецепторы к этому веществу присутствуют в гипофизе, матке, яичниках, плаценте. Дефицит холекальциферола в организме женщины может способствовать нарушению выработки половых гормонов, снижению вероятности зачатия, успешной имплантации зародыша в слизистую матки. Кроме того, гиповитаминоз D может провоцировать развитие преэклампсии, повышения артериального давления, преждевременных родов. Благоприятный исход беременности во многом зависит от нормальных уровней витамина Д в крови матери, ведь она является единственным источником витамина для ребенка. Гиповитаминоз холекальциферола у мамы доказано увеличивает вероятность нарушений формирования скелета, нервной и иммунной системы малыша.

Достаточный уровень кальциферола может служить эффективной профилактикой развития сахарного диабета беременных.

Внекостные эффекты витамина D

Витамин D играет важную роль в минерализации костей и других метаболических процессах в организме человека. В последние годы выявлена связь его низких значений с повышенным риском некоторых внескелетных патологий, включая определенные виды рака, инфекций, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Известно, что витамин D усиливает абсорбцию кальция в тонком кишечнике и повышает реабсорбцию кальция в почечных канальцах. При гипокальциемии витамин D усиливает резорбцию костной ткани и одновременно всасывание кальция из кишечника. При дефиците витамина D в кишечнике абсорбируется лишь 10–15% кальция и 60% фосфора, поступившего с пищей.

Термин «витамин D» объединяет витамин D3 – холекальциферол и витамин D2 – эргокальциферол. Витамин D3 синтезируется в коже под воздействием ультрафиолетового излучения солнечного света из 7-дегидрохолестерола. Далее он проходит два процесса гидроксилирования — в печени и почках, результатом чего становится образование биологически активной формы — кальцитриола. Известно, что кальцитриол может синтезироваться не только в почках, но и в клетках поджелудочной железы, желудка, толстого кишечника, эпидермиса, эндотелия сосудов, а также в макрофагах и плаценте, что говорит о пара- и аутокринной функции холекальциферола. Другая форма витамина D – эргокальциферол — поступает в организм с пищей.

Рецепторы к активным метаболитам витамина D присутствуют в большинстве клеток и тканей организма, что также свидетельствует об участии витамина D в регуляции различных биологических функций. Исследования показали, что восполнение дефицита витамина D существенно влияет на экспрессию генов, которые имеют широкий спектр биологических функций, связанных с некоторыми видами рака, аутоиммунными нарушениями и ССЗ.

Роль устранения дефицита витамина D в снижении заболеваемости ССЗ и смертности является спорной. Ряд исследований демонстрируют отсутствие статистически значимого снижения смертности от инфаркта и инсульта, другие показывают, что добавки витамина D значительно снижают смертность. Так, ученые из Копенгагенского университета провели наблюдательное исследование в 2004–2011 гг. с участием 247 574 датчан с целью определить взаимосвязь между уровнем витамина D и смертностью от ССЗ (инсульта, острого инфаркта миокарда) на протяжении семилетнего периода. Было выявлено наличие обратной связи между уровнем смертности и низкими уровнями витамина D, т. е. имел место высокий риск смерти при низких показателях витамина D.

Основу патофизиологических механизмов повышения сердечно-сосудистых рисков при дефиците витамина D составляют: активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, дисфункция эндотелия, прямое действие кальция на сократительную функцию миоцитов. Низкие уровни витамина D приводят к повышению уровня паратгормона, что связано с диастолической дисфункцией, кальцификацией, хроническим воспалением, инсулинорезистентностью, повышенным риском метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа.

В исследованиях показана роль витамина D в секреции инсулина β-клетками. Дефицит витамина D приводит к снижению секреции инсулина, не влияя на секрецию глюкагона. Кальцитриол регулирует уровень глюкозы путем связывания с рецепторами витамина D β-клеток и модулируя секрецию инсулина, обеспечивает высокую чувствительность к инсулину и повышает инсулиновый ответ. Кальцитриол регулирует также баланс внеклеточного и внутриклеточного уровней кальция β-клеток, что играет важную роль во внутриклеточных процессах, протекающих в инсулинозависимых тканях.

Mетаанализ, включивший 20 исследований с участием 9209 женщин, показал, что при дефиците витамина D значительно выше риск развития гестационного диабета. Авторы сделали вывод, что дефицит витамина D, вероятно, является независимым фактором риска гестационного диабета. При этом известно, что прием витамина D во время беременности оказывает благотворное воздействие на гликемию, влияет на чувствительность и резистентность к инсулину и другие метаболические процессы.

Существует ряд причин, приводящих к дефициту витамина D: проживание в регионах с низкой инсоляцией, систематическое использование в ряде стран закрытой одежды, чрезмерное применение кремов с УФ-фильтром, несбалансированный пищевой рацион, низкая физическая активность, прием препаратов, ухудшающих метаболизм витамина D, снижение способности кожи к синтезу витамина D у людей старше 65 лет, вегетарианство. Еще один фактор дефицита витамина D – ожирение. Известно, что витамин D депонируется в жировой ткани и его концентрация при этом уменьшается в центральном кровотоке. Люди, страдающие ожирением, ведут малоподвижный образ жизни и недостаточно пребывают на солнце. Биодоступность витамина D при ожирении снижается на 50%.

Таким образом, своевременное выявление дефицита витамина D и его коррекция у детей, подростков, взрослых и пожилых, особенно в группах риска, минимизирует риск развития многих хронических заболеваний.

РМЖ, №1, 2017

Витамин D

Витамин D — это жирорастворимый витамин, который существует в двух формах — витамин D₃ и витамин D₂. D₃ синтезируется в коже под воздействием солнца и содержится в продуктах, которые естественным образом содержат витамин: печень трески и жирная рыба, такая как лосось, макрель и тунец. Витамин D₂ (эргостерол) поступает только с пищей, встречается в грибах, дрожжах и некоторых видах масла. Оба витамина с химической точки зрения отличаются только по структуре их боковых цепей, но активность витамина D₃ на 25% выше по сравнению с активностью витамина D₂.

Во время воздействия солнечного света молекула 7-дегидрохолестерин (7-ДГХ), которая присутствует в коже, преобразуется в провитамин D₃. 7-ДГХ присутствует во всех слоях кожи человека, 65 % сосредоточено в верхнем слое коже — эпидермисе. Часть синтезированного провитамина D_{3 переходит в витамин D3, на начальных стадиях реакция зависит от УФ-облучения. Другая часть провитамина D3 конвертируется в люмистерол и тахистерол, которые являются его неактивными метаболитами. Люмистерол и тахистерол образуются во время длительного воздействия солнечного ультрафиолетового излучения, тем самым предотвращая вызванную солнцем интоксикацию витамином D3. Количество пигмента в клетках кожи, сила света UVB, общее состояние здоровья кожи и другие факторы влияют на процесс синтеза витамина D3.}

Витамин D требует двух дополнительных этапов активации. Первый этап происходит в клетках печени, где образуется 25-гидроксихолекальциферол или 25(OH)D₃. Уровень этого метаболита витамина D позволяет судить о статусе витамина D в организме. Вторым этапом служит преобразование 25(OH)D₃ в 1,25-дигидроксихолекальциферол или 1,25(OH)₂D₃ (кальцитриол) в почках. Именно более сложная форма витамина D оказывает основное биологическое воздействие. Почечное гидроксилирование витамина D строго регулируется, усиливается под воздействием паратгормона, стимулируется пониженным уровнем кальция и фосфора крови, угнетает синтез активного метаболита гиперфосфатемия и сам метаболит 1,25(OH)₂D₃.

Влияние на костный аппарат

Основная роль витамина D в организме — поддержание сывороточного уровня кальция и фосфора в здоровом физиологическом диапазоне, что способствует росту скелета и минерализации костной ткани. 1,25(OH)₂D₃ взаимодействует со своим рецептором VDR в тонкой кишке, повышая эффективность абсорбции кальция и фосфора в кишечнике, в почках — стимулирует реабсорбцию кальция из клубочкового фильтрата, в кости — дифференцировку предшественников остеокластов, тем самым увеличивая число клеток, которые разрушают костную ткань и стимулируют выход кальция и фосфора в кровоток.

Витамин D и регуляция активности генов

Взаимодействие 1,25(OH)₂D₃ со своим рецептором также приводит к изменению активности ряда генов. Связывание активного метаболита с рецептором приводит к повышению или понижению регуляции активности гена. Доказано, что от 200 до 2000 генов имеют элементы ответа на витамин D. Недавнее исследование показало, что повышение концентрации 25(OH)D₃ в сыворотке связано с 1,5-кратным изменением экспрессии генов. Улучшение статуса витамина D способствуют изменению экспрессии генов, которые отвечают за более 80 путей метаболизма, связанных с раком, аутоиммунными расстройствами и сердечно-сосудистыми заболеваниями. 3% генома человека находится под влиянием витамина D.

Рецепторы витамина D присутствуют в большинстве тканей и клеток организма.

Внепочечный синтез витамина D

Ткани мозга, простаты, груди, гладкая мускулатура сосудов и макрофаги, имеют не только рецепторы, но и фермент 1-альфа гидролазу, благодаря которой возможен локальный синтез активной формы витамина 1,25(OH)₂D₃. Экстраренальный фермент 1-α-гидроксилаза в макрофагах отличается от почечной гидроксилазы, тем, что не зависит от уровня паратгормона. Активность фермента напрямую определяют уровень циркулирующего 25(OH)D₃, а также цитокины: IFN-γ, IL-1 или TNF-α.

Производство активного витамина зависит от уровня циркулирующего 25(OH)D₃, что указывает на биологическую важность его достаточных концентраций в крови.

Витамин D и внекостные эффекты

Витамин D участвует в функционировании иммунной системы, влияет на все механизмы неспецифической защиты. Путем модуляции уровней цитокинов и регуляции деления лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов кальцитриол регулирует систему специфической защиты.

Показано, что витамин D является важным звеном гомеостаза иммунной системы и предотвращает такие аутоиммунные заболевания как: сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и другие воспалительные заболевания.

Витамин D обладает онкопротективным действием. Отмечено, что частота рака молочной железы и рака толстого кишечника повышается на фоне низкого уровня витамина D в крови.

Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового обмена, через влияние на центральные рецепторы метаболизма: субстрат рецептора инсулина, инсулиноподобный фактор роста, рецептор пероксисом.

По данным эпидемиологических исследований дефицит витамина D ассоциирован с риском метаболических нарушений — метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа.

Прямое противовоспалительное действие витамина D на сосудистую систему и некоторые другие механизмы опосредуют его кардиопротективные свойства.

В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера показано, что витамин D₃ снижает накопление амилоида в мозге и улучшает когнитивную функцию.

Беременность и витамин D

Витамин D приносит пользу здоровью матери и будущего ребенка. Кальциферол помогает имплантации эмбриона и поддерживает нормальное протекание беременности. Витамин D поддерживает рост плода за счет доставки кальция, контролирует секрецию плацентарных гормонов и ограничивает выработку противовоспалительных веществ.

Низкий статус витамина D у матери может повлиять на развитие нервной системы, формирование иммунной системы и обусловливать предрасположенность к хроническим заболеваниям в более позднем возрасте, в том числе сразу после рождения. Неадекватное потребление витамина D во время беременности может привести к снижению массы тела при рождении и способствовать возникновению языковых трудностей у детей в будущем.

Дефицит витамина D у матери на ранних сроках беременности может быть независимым фактором преэклампсии и кесарева сечения.

Определение дефицита витамина D

Уровень 25(OH)D₃ в крови — лучший метод определения статуса витамина D, поскольку активный метаболит быстро выводится почками.

Суточная потребность в витамине D обычно удовлетворяется большинством населения пищевым рационом. «Достаточный» уровень составляет 20 нг/мл. Для пересчета в нмоль/л, полученное значение необходимо умножить на 2,496. Значение 20 нг/мл считается достаточным для поддержания здоровья костной системы, но не для остальных систем. Поэтому Эндокринологическое общество рекомендовало следующим образом интерпретировать уровни витамина D:

• дефицит витамина D как уровень 25(OH)D₃ в 20 нг/мл и менее;
• недостаточность витамина D от 21 до 29 нг/мл;
• достаточность витамина D как 30 нг/мл или более;
• целевые уровни 25(OH)D₃ от 40 до 60 нг/мл;
• концентрация 25(OH)D₃ свыше 100 нг/мл считается токсичной и связана с появлением эффектов гипервитаминоза витамина D.

Группы риска по дефициту витамина D:

• дети на грудном вскармливании;
• пожилые люди;
• люди с ограниченным пребыванием на солнце;
• люди с воспалительными заболеваниями кишечника и синдромом мальабсорбции;
• люди с темной кожей;
• люди, страдающие ожирением.

Дефицит витамина D и опорно-двигательный аппарат

Дефицит витамина D может привести к размягчению или пороку развития костей. У детей это состояние называется рахитом. У взрослых — остеомаляция. Согласно последним данным крупных исследований уровень 25(OH)D₃ в сыворотке более 20 нг/мл позволяет минимизировать риск остеомаляции, обеспечивая работу опорно-двигательного аппарата на должном уровне.

Дефицит витамина D проявляется вторичным гиперпаратиреозом, потерей костной массы, и повышением рисков низкотравматических переломов. Слабость проксимальных мышц является важной клинической особенностью дефицита витамина.

Рахит

Исторически и в настоящее время наиболее распространенной этиологией рахита является дефицит витамина D. Было установлено, что низкие уровни 25(OH)D₃ у матери коррелируют с увеличением дистального расширения бедренной кости плода, что определяется данными ультразвуковых исследований.

У детей начинают проявляться клинические признаки рахита, начиная с неврологической симптоматики: раздражительность, нарушение сна, повышенная плаксивость. Распространенным ранним симптомом у новорожденных является чрезмерное потоотделение. При дефиците витамина D происходит задержка закрытия родничка и позднее прорезывание молочных зубов.

Уровень 25(OH)D₃ менее 20 нг/мл часто встречается у детей с неопределенными болями в конечностях или спине. Позже появляется костная симптоматика: «рахитические четки», выпячивание груди вперед, Х-обpазные, или О-обpазные ноги, кубическая форма черепа.

Нескелетные эффекты витамина D

Снижение риска психических расстройств, определенных видов рака, инфекционных заболеваний, сердечно-сосудистых катастроф, сахарного диабета 2 типа и аутоиммунных патологий, связаны с уровнем 25(OH)D₃ в сыворотке ниже 32 нг/мл.

Витамин D и рак

Адекватные уровни 25(OH)D₃ имеют решающее значение для профилактики солидных опухолей. Было выдвинуто предположение, что локальное превращение 25(OH)D₃ в 1,25(OH)₂D₃ в здоровых клетках толстой кишки, молочной железы и предстательной железы может предотвратить малигнизацию тканей посредством стимулирования процесса гибели злокачественных клеток, а также предотвращения образования новых сосудов в ткани опухоли, препятствую увеличению ее размеров.

Витамин D регулирует гамму физиологических реакций, включая модуляцию иммунного ответа, устойчивость к окислительному стрессу, влияет на активность других гормонов. Неудивительно, что низкий статус витамина D связан с повышенным риском развития нескольких видов рака и смертности от него.

Витамин D и инфекционные заболевания

Существует обратная корреляция между значением витамина D сыворотки и инфекционными заболеваниями. Чем ниже значения 25(OH)D₃, тем выше вероятность острых респираторных и кишечных заболеваний. Дефицит витамина D связан с ростом уровня заболеваемости гриппом и инфекциями верхних дыхательных путей.

Дополнение схемы лечения при бронхиальной астме витамином D снижает риск развития приступов и показано при тяжелом течении заболевания.

У людей с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника также снижен уровень витамина D.

Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания

Многочисленные исследования показали, что существует обратная зависимость между концентрациями 25(OH)D₃ и 1,25(OH)₂D₃ и кальцификацией коронарной артерии. Сывороточные значения 25(OH)D₃ и 1,25(OH)₂D₃ ниже у пациентов с инфарктом миокарда.

Короткий курс лечения витамином D в дозировке 4000 МЕ в течение 5 дней препятствует повышению уровня циркулирующих воспалительных цитокинов после острого коронарного синдрома.

Уровень менее 30 нг/мл ассоциирован с развитием метаболического синдрома и гипертонией, гиперлипидемией и заболеваниями периферических сосудов. Этот эффект частично опосредован воздействием на ось ренин-ангиотензин-альдостерон.

Витамин D и метаболические расстройства

Результаты 11 крупных исследований доказали высокую частоту развития сахарного диабета 2 типа на фоне пониженных значений витамина D.

Витамин D и аутоиммунные заболевания

Эпидемиологические, генетические и фундаментальные научные исследования указывают на потенциальную роль витамина D в патогенезе некоторых системных и органоспецифических аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и болезнь Крона.

Сахарный диабет 1 типа является результатом клеточно-опосредованного аутоиммунного разрушения бета-клеток поджелудочной железы. Исследования различных групп населения по всему миру показали высокий уровень дефицита витамина D у детей с диабетом 1 типа. Заболеваемость диабетом 1 типа выше в странах, наиболее удаленных от экватора, по сравнению со странами, расположенными ближе всего к экватору.

Витамин D влияет на уровень специфических лимфоцитов Th27, ответственных за патогенез ревматоидного артрита. Выявлена обратная связь между потреблением витамина D и развитием ревматоидного артрита в будущем. При увеличении потребления витамина D происходит снижение частоты заболеваемости на одну треть. Применение высоких доз витамина D₃ привело к улучшению симптомов ревматоидного артрита у 89% пациентов, причем у 45% наблюдалась стойкая ремиссия.

Продолжают накапливаться доказательства, подтверждающие защитную роль витамина D в отношении риска и прогрессирования рассеянного склероза.

Витамин D и болезнь Альцгеймера

Исследования показывают, что люди с очень низким уровнем витамина D в крови более склонны к развитию болезни Альцгеймера и других форм деменции. На данный момент связь между дефицитом витамина D и риском слабоумия носит только наблюдательный характер. Дефицит витамина D часто встречается у пожилых людей, отчасти потому, что способность кожи синтезировать витамин D от солнца уменьшается с возрастом.

Недостаток витамина D является фактором, отягощающим течение многих заболеваний. Исследование уровня витамина D должно входить в перечень рекомендуемых ежегодных обследований, корректировка статуса — одной из стратегических задач современной медицины.