Кальций, витамин Д и его метаболиты в лечении остеопороза, связанного с длительным применением глюкокортикоидов | Ринг Дж.Д.
Медицинская клиника Университета Cologne, Германия
Введение
В настоящее время существует достаточно много препаратов, способных уменьшить отрицательное влияние глюкокортикоидов (ГК) на костную систему, в то же время менее 10% больных, принимающих ГК, получают адекватное лечение по поводу остеопороза. Врач, назначающий ГК на длительный период, должен определить стратегию лечения остеопороза у каждого конкретного пациента. При этом во внимание следует принять следующие параметры: исходную минеральную плотность кости (МПК), дозу ГК, необходимую для лечения сопутствующего заболевания, наличие в анамнезе болей в спине и/или переломов позвоночника, а также возраст и пол пациента.
Среди препаратов, применяемых для профилактики и лечения остеопороза, выделяют лекарственные средства с низкой, средней и высокой эффективностью. Целью данного обзора явилось определение роли кальция, нативного витамина Д и его активных метаболитов в профилактике и лечении остеопороза, связанного с длительным приемом ГК (стероидного остеопороза).
Кальций
Для положительного кальциевого баланса необходимо поступление определенного количества кальция с пищей. Кальций необходим для развития скелета и достижения пика костной массы у молодых людей [1]. Он уменьшает физиологическую потерю костной ткани у женщин в менопаузе и улучшает костную плотность в старческом возрасте [2].
Существует небольшое количество работ о влиянии кальция на индуцированную глюкокортикоидами потерю костной ткани. Представляется трудным оценить эффект простого восполнения дефицита кальция, поскольку больные, принимающие ГК, существенно отличаются друг от друга по количеству принимаемого с пищей кальция и витамина Д, по уровню абсорбции кальция в кишечнике, зависимому от возраста, по костному обмену.
В проспективном неконтролируемом исследовании 13 больных с бронхиальной астмой, получавших 15 мг преднизолона в сутки, уже через два месяца на фоне приема 1000 мг кальция в сутки было выявлено значительное снижение экскреции оксипролина с мочой [3]. Возможно, кальций способен подавлять костную резорбцию, которая повышается при умеренном вторичном гиперпаратиреозе, имеющем место на фоне длительного приема ГК. Можно было бы ожидать долговременного положительного эффекта кальция в отношении МПК, но в этом исследовании она не измерялась.
Имеются результаты нескольких проспективных исследований, где проводилось измерение МПК и препараты кальция назначали в контрольной группе. В работе Savbrook c cоавт. [4], например, у 29 больных, получавших только 1000 мг кальция, потеря МПК в поясничном отделе позвоночника составила 4,3%, а в шейке бедра – 2,9% после одного года лечения. В двух исследованиях, проводившихся в течение 1 года, при остеопорозе, связанном с длительным приемом глюкокортикоидов, этидронат назначался по интермиттирующей схеме, а контрольная группа получала плацебо (4 раза в год по 14 дней) или кальций (500 мг в сутки в течение 76 дней). В первом исследовании было выявлено небольшое увеличение МПК в группе пациентов, получавших этидронат, и снижение минеральной костной плотности в группе больных, получавших кальций (в среднем на 3,2% в поясничном отдела позвоночника и на 1,7% в шейке бедренной кости) [5]. Во втором исследовании у больных, получавших кальций, также было зафиксировано снижение МПК на 2,8 и 2,6% в поясничном отдела позвоночника и в шейке бедренной кости соответственнo [6].
Несмотря на результаты исследования, в котором подтвердилось снижение резорбции костной ткани на фоне приема кальция [3], мы считаем, что прием 500–1000 мг кальция в день не способен предотвратить потерю костной ткани на фоне лечения ГК.
Препараты кальция в сочетании с витамином Д
В пилотных исследованиях Hahn с соавт. [7,8] при стероидном остеопорозе использовали комбинацию кальция с нативным витамином Д или его 25–гидроксилированным метаболитом. В течение двух десятилетий считалось, что эта комбинация эффективна при стероидном остеопорозе. В этих работах МПК, измеряемая по лучевой кости, у лиц, получавших такое лечение, была значительно выше, чем у нелеченных пациентов. Доза холекальциферола была достаточно высокой и составила 50000 МЕ 3 раза в неделю в первом исследовании [7]. Во втором исследовании пациенты получали 40–100 мкг 25–гидроксивитамина Д [8]. В каждой из этих работ больным назначали также 500 мг кальция в сутки.
В дальнейших работах с использованием различных дозировок кальция в сочетании с витамином Д положительных эффект этой комбинации в отношении остеопороза не был подтвержден [9–12]. Было отмечено лишь незначительное повышение МПК или незначительная разница костной плотности между группой пациентов, получавших кальций в сочетании с витамином Д и контрольной группой. В различных исследованиях с использованием 500 мг кальция и 400 МЕ витамина Д в качестве «плацебо» также не было выявлено статистически достоверных различий в МПК.
Наиболее показательным среди подобных работ можно считать трехлетнее двойное слепое плацебо–контролируемое исследование, в котором участвовали 62 больных, находящихся на стероидной терапии в течение 1 месяца к моменту его начала. Половина из них получали 50000 МЕ витамина Д в неделю в сочетании с 1000 мг кальция в сутки, другая половина принимала плацебо. Динамика МПК поясничного отдела позвоночника у больных этих двух групп представлена в таблице 1.
Авторы считают, что назначение кальция в сочетании с витамином Д способно предотвратить потерю костной массы в самом начале лечения ГК и неэффективно в лечении уже развившегося стероидного остеопороза [16]. Предполагают, что умеренный эффект от применения кальция в сочетании с витамином Д в течение первого года лечения отмечается у лиц с дефицитом витамина Д. При помощи мета–анализа одиннадцати исследований сделан вывод, что комбинация кальция с витамином Д более эффективна в лечении стероидного остеопороза, чем назначение одного только кальция или при отсутствии терапии вообще [17]. Проблема состоит в том, что этот мета–анализ был проведен на 11 исследованиях, в шести из которых больные получали нативный витамин Д, а в пяти – его активные метаболиты. Таким образом, в настоящее время нет четких данных о том, что нативный витамин Д (даже в довольно высоких дозах 50000 МЕ в неделю или 7143 МЕ в день) в сочетании с 500–1000 мг элементарного кальция способен предотвратить потерю костной массы в начале лечения ГК или значительно увеличить МПК у лиц со стероидным остеопорозом [18]. Более того, нет очевидных данных о том, что печеночный метаболит 25–гидроксивитамин Д имеет какие–либо преимущества перед нативным витамином Д.
Активные метаболиты витамина Д
Кальцидиол (25–гидроксивитамин Д) гидроксилируется в почках в положении 1 и превращается в 1,25–дигидроксивитамин Д (кальцитриол), самый активный метаболит, который может считаться гормоном.
Целесообразность применения метаболитов витамина Д
Активные метаболиты витамина Д оказывают влияние на два основных звена механизма развития стероидного остеопороза. Во–первых, они увеличивают всасывание кальция в кишечнике. В исследовании у 20 больных ревматоидным артритом, получавших 5–15 мг преднизолона в сутки, абсорбция кальция в кишечнике измерялась до и после лечения альфакальцидолом или кальцитриолом [19]. Оба активных метаболита вызывали значительное увеличение всасывания кальция в кишечнике и экскреции этого элемента с мочой. Повышение абсорбции кальция в кишечнике приводило к уменьшению вторичного гиперпаратиреоза и нормализации резорбции кости [20]. Во–вторых, активные 1a–гидроксилированные метаболиты витамина Д оказывают прямое стимулирующее влияние на остеобласты [21]. На человеческих остеобласт–подобных клетках были выявлены специфические высоко чувствительные рецепторы к 1,25–гидроксивитамину Д. В соответствии с предполагаемым анаболическим эффектом активных Д–метаболитов, преднизолон и кальцитриол оказывают противоположное влияние на уровень сывороточного остеокальцина.
Таким образом, целесообразность применения метаболитов витамина Д состоит в следующем:
1. Активные метаболиты витамина Д обладают антирезорбтивным действием, уменьшая костный обмен и потерю костной массы на фоне приема ГК.
2. Активные метаболиты витамина Д стимулируют остеобласты, что в некоторой степени способно уменьшить катаболический эффект ГК в отношении костной системы.
3. Альфакальцидол и кальцитриол обладают также противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, что делает их актуальными в лечении больных, принимающих ГК.
Опыт применения кальцитриола в клинической практике
Первое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности кальцитриола у 23 больных ревматизмом было проведено в 1984 г. Эти пациенты получали 0,4 мкг кальцитриола в сочетании с 500 мг кальция в сутки, контрольная группа получала только кальций. Между группами не было выявлено статистически значимых различий в МПК диафизов или метафизов лучевой кости в течение 18 месяцев наблюдения [24]. Возможно, это было связано с тем, что МПК измерялась в корковом слое лучевой кости и больные получали достаточно низкую дозу кальцитриола.
Дальнейшее крупное исследование эффективности кальцитриола при стероидном остеопорозе проводилось Sambrook с соавт. [4] у 92 больных ревматоидным артритом. Средняя суточная доза кальцитриола в этом исследовании составила 0,6 мкг, препарат назначался в сочетании с 1000 мг кальция. После 1 года лечения у пациентов измеряли МПК поясничного отдела позвоночника. У лиц, принимавших кальцитриол в сочетании с кальцием, состояние костной ткани значительно улучшилось по сравнению с контрольной группой, получавшей только кальций. При использовании кальцитриола в сочетании с кальцитонином не было выявлено существенных изменений по сравнению с использованием одного только кальцитриола.
В открытом неконтролируемом двухлетнем исследовании 90 пациентов с пересаженной печенью, которые получали лечение ГК и другую иммуносупрессивную терапию, назначение 0,5 мкг кальцитриола в сочетании с 500 мг кальция привело к умеренному увеличению МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра [25]. Снижение потери костной ткани на фоне приема 0,50– 0,75 мкг кальцитриола было также выявлено у 58 больных после трансплантации сердца или легких [26].
Опыт применения альфакальцидола в клинической практике
В большинстве стран кальцитриол применяется для профилактики и лечения почечной остеодистрофии, в то время как альфакальцидол используется в лечении остеопороза. Альфакальцидол использовался в большинстве исследований по лечению стероидного остеопороза с 1980 года [27–32] у больных с бронхиальной астмой, системной красной волчанкой, после трансплантации почек или сердца. Он оказывал положительное влияние на МПК. Однако в этих исследованиях не представлено четкое разграничение в применении альфакальцидола: когда он назначался для профилактики потери костной массы в самом начале приема ГК и когда он применялся уже для лечения стероидного остеопороза. В проспективном исследовании 41 больного с различными сопутствующими заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная астма), которым был назначен альфакальцидол в дозе 0,25–1,0 мкг в сочетании с кальцием, через год от начала лечения выявлено, что потеря минеральной костной плотности в поясничном отделе позвоночника составила 4,4% у пациентов, принимавших кальций, и только 0,5% в группе принимавших альфакальцидол.
Недавно были опубликованы результаты большого проспективного плацебо–контролируемого исследования, целью которого была оценка эффективности альфакальцидола в профилактике потери костной массы на фоне приема высоких доз ГК [34]. В исследование были включены 145 больных, получавших ГК в стартовой дозе более 30 мг в сутки не более чем за 15 дней до начала исследования. За 24 месяца до начала стероидной терапии эти пациенты были разделены на группы, одна из которых должна была получать альфакальцидол в дозе 1 мкг, а другая – плацебо в течение 12 месяцев. Пациенты обеих групп получали 405 мг элементарного кальция в сутки. Средний возраст больных составил 57 лет, соотношение мужчины:женщины было равно 39:61%. Средняя доза преднизолона составила 46,6 и 43,6 мг/сут в двух группах соответственно. Из 107 больных, включенных в исследование, только семидесяти одному (38, принимавших альфакальцидол и 33, получавших плацебо) были проведены исследования МПК поясничного отдела исходно, через 3, 6 и 12 месяцев. Через 6 месяцев МПК снизилась на 2,11% в группе принимавших альфакальцидол и на 4% в группе принимавших плацебо. На рисунке 1 показана динамика МПК поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев после начала лечения.
Рис. 1. Динамика МПК поясничного отдела позвоночника после лечения альфакальцидолом или плацебо у больных, получавших длительно высокие дозы ГК
Несмотря на высокую стартовую дозу преднизолона прием 1 мкг альфакальцидола в сочетании с кальцием в течение 1 года предотвращает потерю костной массы. Авторы пришли к выводу, что альфакальцидол – эффективное и безопасное средство для профилактики потери костной массы в поясничном отделе позвоночника, вызванной приемом глюкокортикоидов. При длительном применении альфакальцидола не отмечено серьезных побочных эффектов, например, гиперкальциурии.Сравнение нативного витамина Д и активного метаболита витамина Д
Ранее часто проводились дискуссии о том, что следует применять у больных с нормальной функцией почек: дорогие активные метаболиты витамина Д или дешевый нативный витамин Д. Нативный витамин Д показан лицам с дефицитом этого витамина. Особенно эффективно его применение в популяции стариков. Возмещение дефицита витамина Д – это не лечение, а диетическая рекомендация. При пероральном приеме нативного витамина Д уровень кальцитриола никогда не переходит верхнюю границу нормы, поскольку превращение 25–ОН–витамина Д в почках в активный гормон 1,25–(ОН)2–витамин Д регулируется механизмом отрицательной обратной связи. Это означает, что если у больного нет дефицита витамина Д, то эффекта в лечении можно достигнуть только при использовании активных метаболитов витамина Д.
Francis с соавт. [36] изучали влияние 0,5 мкг альфакальцидола и 500–1000 МЕ витамина Д2 на абсорбцию кальция в кишечнике и на ремоделирование кости у 49 страдающих остеопорозом женщин в постменопаузе (средний возраст 69 лет). После 3 месяцев лечения альфакальцидолом отмечено повышение фракционной абсорбции 45 Са (p<0,05) по сравнению с группой, получавшей нативный витамин Д. У пациентов, получавших альфакальцидол, было отмечено статистически достоверное снижение паратгормона.
Мы провели прямое сравнительное исследование использования альфакальцидола и нативного витамина Д у больных со стероидным остеопорозом [37]. Больным, в течение долгого времени получавшим ГК, назначали либо 1 мкг альфакальцидола в сочетании 500 мг кальция в сутки (группа А , 43 человека), либо 1000 МЕ нативного витамина Д3 в сочетании с 500 мг кальция (группа В, 42 человека). Эти группы не различались по возрасту, полу, проценту выявленных сопутствующих заболеваний, среднему уровню МПК в поясничном отделе позвоночника (Т= –3,28 и –3,25 соответственно) и частоте выявленных переломов, в том числе позвоночника.
В результате трехлетнего исследования мы выявили небольшое статистически достоверное увеличение МПК поясничного отдела позвоночника в группе А (+2,0%) и статистически недостоверное снижение МПК в группе В (–0,5%).
У получавших альфакальцидол отмечена также положительная динамика костной плотности шейки бедренной кости, не достоверная по сравнению с контрольной группой (+1,47 и +0,45% соответственно) (рис. 2).
Рис. 2. Динамика МПК в поясничном отделе позвоночника (p<0,0001 на 24 и 36 месяцах лечения) и в шейке бедра в процентах от исходной во время трехлетнего лечения активным метаболитом витамина Д в сочетании с кальцием или нативным витамином Д в сочетании с кальцием [37].
Мы зафиксировали только два случая умеренной транзиторной гиперкальциурии, которая не требовала снижения дозы препарата. В конце исследования 12 свежих переломов позвоночника было диангостировано у 10 больных из группы А и 21 у 17 пациентов из группы В (различия недостоверны). В группе принимавших альфакальцидол отмечено статистически достоверное уменьшение болей в спине по сравнению с группой, получавшей нативный витамин Д.Таким образом, альфакальцидол более предпочтителен для лечения стероидного остеопороза у женщин и мужчин по сравнению с нативным витамином Д.
Выводы
На основании анализа литературы и собственного опыта можно сделать вывод о том, что:
1. Приема 500–1000 мг кальция недостаточно, чтобы предотвратить потерю костной массы у больных, длительно получающих ГК.
2. Витамин Д в сочетании с кальцием способен умеренно снизить потерю костной массы на фоне лечения ГК (особенно в течение первого года и у лиц с дефицитом витамина Д).
3. Активные метаболиты витамина Д кальцитриол (0,5 мкг в сутки) и альфакальцидол (1,0 мкг в сутки) эффективны для профилактики и лечения стероидного остеопороза. В указанных дозах они не вызывают серьезных побочных эффектов.
4. При уже диагностированном стероидном остеопорозе сочетание витамина Д с кальцием может быть использовано в качестве базовой терапии, а также может применяться вместе с другими видами лечения (например, гормональной заместительной терапией, фторидами, кальцитонином, бисфосфонатами).
По материалам Giustina A., Angeli A., Canalis E., Manelli F. (eds): Glucocorticoid–Induced Osteoporosis. Front Horm Res, Basel, Kanger, 2002, vol. 30, pp. 127–135
Активные метаболиты витамина D в лечении различных форм остеопороза
Резюме. Согласно определению ВОЗ, остеопороз — системное метаболическое заболевание скелета, для которого характерны уменьшение костной массы и нарушения микроархитектоники костной ткани, что, в свою очередь, приводит к повышению хрупкости кости и склонности к переломам. Таким образом, остеопороз — это структурное заболевание, при котором на фоне недостатка формирования костной ткани происходит ее повышенное разрушение.
Костная ткань является метаболически активной, постоянно обновляемой системой. В течение жизни человека в ней постоянно происходят циклы ремоделирования, обеспечивающиеся двумя основными процессами: разрушением старой кости (костная резорбция), сопровождающееся разрушением и удалением как минерального вещества, так и органического матрикса, и последующее формирование новой кости, которое заключается в синтезе нового костного матрикса и его минерализации.
Нарушение баланса между процессами костного ремоделирования (доминирование костной резорбции над костеобразованием) является центральным звеном патогенеза остеопороза. Как полагают, этот дисбаланс отражает нарушение основных механизмов системной гормональной и местной (цитокиновой) регуляции активности костных клеток у генетически предрасположенных лиц. В условиях прогрессирующего дефицита эстрогенов в пре- и особенно в постменопаузальный период у женщин, сомато- и андропаузы у мужчин, нарушение кальциевого обмена в ответ на дефицит витамина D и вторичного гиперпаратиреоидизма у пациентов старческого и пожилого возраста, уменьшение продукции остеопротегерина процесс костной резорбции активизируется, а формирование новой кости существенно тормозится и задерживается.
Согласно данным ВOЗ, остеопороз занимает 4-е место по распространенности среди неинфекционных патологий после заболеваний сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарного диабета. Следствием остеопороза являются переломы. Так, остеопоротический перелом возникает у каждой 3-й женщины и каждого 8-го мужчины в возрасте старше 50 лет [1]. Остеопороз в постменопаузальный период отмечают у ≈30% женщин, а остеопению — почти у половины. Для женщины в возрасте 50 лет риск перелома тела позвонка составляет 15,5%, шейки бедра — 17,5%, костей запястья — 16,0% [2]. У лиц пожилого возраста остеопороз становится причиной практически всех переломов шейки бедра, а именно эта локализация переломов имеет наиболее драматические последствия, поскольку каждый 5-й больной погибает в течение последующих 6 мес, а каждый 3-й нуждается в длительном уходе [3].
С учетом этой не воодушевляющей статистики очень важным является организация соответствующих профилактических мер. В этом контексте весомой детерминантой в профилактике остеопороза является пик косной массы, который достигается в возрасте 20–30 лет. Так, повышение пика костной массы на 10% отодвигает наступление остеопороза в среднем на 13 лет. При этом для последующего здорового старения костной ткани, которое начинается в возрасте около 40 лет, необходимо вести активный образ жизни, обеспечить сбалансированное питание и позаботиться о здоровье гормональной системы.
Диагностика остеопороза базируется на определении минеральной плотности костной ткани (МПКТ) по Т-критерию в единицах измерения SD. Поскольку как вариант нормы расценивают колебания этого показателя в пределах от +1,0 до –1,0, остеопения и доклинический остеопороз определяются, если значения МПКТ находятся в пределах –1,0… –2,5, а собственно остеопороз при значении Т-критерия <–2,5. Также выделяют осложненный переломами остеопороз.
Следует отметить, что существует определенная связь между МПКТ и риском переломов костей у пациентов, не применявших необходимого лечения. Так, при снижении МПКТ на 1SD риск перелома повышается в 2 раза.
Удобным скрининговым инструментом для профилактики и выявления остеопороза является методика оценки 10-летнего риска возникновения остеопоротических переломов FRAX®, разработанная ВОЗ. Принцип методики FRAX® базируется на создании индивидуальной для каждого человека модели, на основе имеющихся факторов риска и данных о МПКТ шейки бедренной кости. Методика предусматривает количественную оценку суммарного риска на основании математического анализа уже имеющихся факторов риска возникновения остеопороза. Внедрение методики FRAX® позволяет без костной денситометрии выявлять большее число пациентов, нуждающихся в лечебно-профилактических мероприятиях. Для подтверждения этого предположения и спланировано настоящее исследование у работающих лиц.
Следует отметить, что в группу риска возникновения переломов входят пациенты, уровень МПКТ которых <–1,5 SD и им показана медикаментозная терапия остеопороза. Для лиц с показателем МПКТ >–1,5 SD риск переломов остается низким, однако им необходима соответствующая профилактика остеопороза.
На практике же у ⅓ женщин развивается остеопороз в период постменопаузы, и только у ⅓ из них он диагностируется. Только ⅓ пациентов с диагностированным остеопорозом назначают адекватную терапию, которой следует только ⅓ из них [4–7].
Главной целью при лечении остеопороза является предупреждение образования переломов, что обеспечивается посредством улучшения качества костной ткани, повышения МПКТ и профилактики падений. В этом контексте важной целью ранней диагностики и лечения остеопороза является предупреждение первого остеопоротического перелома и, таким образом, профилактика остеопоротического каскада. Остеопоротический каскад предполагает на первом этапе перелом предплечья, повышающий вероятность перелома позвонка в 2 раза, который, в свою очередь, повышает вероятность перелома бедра в 5 раз. Последний повышает вероятность летального исхода в 2 раза.
При лечении пациентов с постменопаузальным остеопорозом важным является проведение базисной терапии — назначение препаратов витамина D и кальция. Такая необходимость продиктована тем, что согласно данным исследований примерно 2 из 3 женщин с остеопорозом не получают достаточного количества витамина D [8].
Функциональным индикатором уровня витамина D является концентрация 25(ОН)D — основного циркулирующего метаболита витамина D, в сыворотке крови. Недостаточность витамина D при этом определяется при концентрации 25(ОН)D >30 нг/мл, а дефицит — <9 нг/мл.
Витамин D и его метаболиты задействованы во многих процессах, протекающих в организме, именно по этой причине его дефицит способен вызывать заболевания, которые затрагивают разные системы организма. По различным данным, минимальный необходимый уровень 25(ОН)D в сыворотке крови должен быть на уровне 28–40 нг/мл. Для поддержания такого уровня 25(ОН)D необходимо ежедневно принимать 1000 МЕ витамина D3 [9].
На Международном экспертном совете по применению солей кальция и препаратов витамина D в Вероне (2009) сделаны следующие заключения:
- Недостаточность витамина D (концентрация в плазме крови <20 нг/мл) до сих пор широко распространена даже среди больных с остеопорозом, получающих лечение, и особенно у пациентов старшего возраста с нарушением функции почек.
- Для больных с остеопорозом минимальная целевая концентрация витамина D составляет 20 нг/мл.
- Ответ на антирезорбтивную терапию хуже при недостаточности витамина D.
При этом согласно рекомендациям Международного фонда остеопороза целевым уровнем 25(ОН)D в крови является не менее 30 нг/мл, что достигается благодаря ежедневному приему витамина D в дозировке 800–1000 МЕ (50 нг), а при избыточной массе тела, риске переломов, недостаточном пребывании на солнце его количество необходимо увеличить до 2000 МЕ.
Синтез кальцитриола — активного метаболита D3 — происходит в почках путем синтеза из 25(ОН)D3 в 1,25(ОН)2D3 при участии фермента 1α-гидроксилазы. Таким образом, недостаточная активность 1α-гидроксилазы способна снизить уровень кальцитриола даже при достаточном поступлении витамина D в организм с пищей. Среди факторов, которые связывают со снижением активности данного фермента, выделяют: возраст старше 65 лет, дефицит половых гормонов (эстрогены, тестостерон), глюкокортикоиды, снижение уровня соматотропного гормона, дефицит инсулина, высокий уровень провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α и др.) [10]. Так, уже с 50 лет начинается снижение активности данного фермента, достигая 40% нормы в возрасте 65 лет — это является основой инволюционного остеопороза. Дефицит половых гормонов как эстрогенов, так и андрогенов ведет к снижению активности данного фермента — и этот фактор является одним из ведущих звеньев патогенеза постменопаузального остеопороза. Глюкокортикоиды обладают прямым ингибирующим влиянием на данный фермент. Дефицит инсулина ведет к снижению синтеза 1α-гидроксилазы. Таким образом, дефицит этого фермента и нарушение образования кальцитриола — одно из центральных звеньев в патогенезе любых типов остеопороза.
Дефицит кальцитриола у людей пожилого возраста отмечается достаточно часто, что обусловлено уменьшением в 3–4 раза количества синтезируемого кожей витамина D; снижением уровня инсоляции, уменьшением всасывания витамина D, нарушениями процесса окисления витамина D в печени и снижением уровня образования 25(ОН)Dз, снижением активности 1α-гидроксилазы с возрастом до 50%, нарушением рецепции 1,25(ОН)D3. Наряду с дефицитом активного метаболита — кальцитриола, у пожилых людей широко распространен дефицит самого витамина D. Так, недостаточность витамина D (<50 нмоль/л) отмечается у 57% женщин пожилого возраста, а дефицит (<25 нмоль/л) — у 36–47% женщин пожилого возраста и 36% мужчин пожилого возраста [11–13]. К клиническим проявлениям дефицита витамина D относят нарушения минерализации костной ткани и архитектоники, которые приводят к развитию остеопороза, а также уменьшение мышечной массы, скорости реакции, нарушение нервно-мышечной передачи, снижение когнитивных функций, что приводит к повышению риска падений.
Целесообразно назначать витамин D пациентам с остеопорозом со сниженным уровнем этого витамина. Сегодня существует широкий спектр препаратов витамина D, позволяющих восполнить недостачу этого биологически активного вещества. Так, среди препаратов витамина D выделяют нативные витамины эргокальциферол (витамин D2) и колекальциферол (витамин D3), структурные аналоги витамина D2 (дегидротахистерол), активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол).
Таким образом, восстановление уровня кальцитриола — одно из ключевых патогенетических звеньев терапии при остеопорозе, что обусловливает обязательное применение витамина D или его активных форм (кальцитриол и альфакальцидол) сочетанно с другими антиостеопоротическими препаратами.
Альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) выпускается в капсулах по 1 мкг, 0,5 мкг, 0,25 мкг № 30, при этом целевая терапевтическая доза составляет 1 мкг 1 раз в сутки. Альфа Д3-Тева показан для лечения при всех типах остеопороза, в том числе при хронической болезни почек, а также для предупреждения спонтанных падений у лиц пожилого возраста. Поскольку в показаниях к применению указаны все типы остеопороза, это дает возможность применять данный препарат во всех случаях, даже при отсутствии достаточной базы для четкой дифференцировки различных типов остеопороза.
Альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) обеспечивает повышение МПКТ, улучшение архитектоники, нормализацию процессов ремоделирования костной ткани, увеличение силы мышц, улучшение нервно-мышечной проводимости и времени проводимости, улучшение координации движений, снижение риска падений. Все это в конечном итоге призвано снизить риск возникновения переломов.
Следует также подчеркнуть, что дефицит витамина D ассоциирован с повышенным риском падений. При этом риск падений повышается с возрастом. В возрасте старше 65 лет ≈30% лиц падали хотя бы один раз на протяжении года, а каждое 10-е падение приводит к переломам костей скелета.
Альфакальцидол оказывает множественный биологический эффект, влияя на рецепторы витамина D, присутствующие во многих клетках: костной ткани, мышц, почек, печени, паратиреоидной железы, крови (Т-лимфоциты, моноциты) и др. [14]. Прием альфакальцидола, например при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе, позволяет повысить уровень МПКТ на 6,3% в течение 1 года [15]. Механизм действия альфакальцидола заключается во влиянии не только на обмен кальция, но также на мышечную ткань.
Интересным представляется вопрос, каковы же различия между витамином D и альфакальцидолом. Витамин D активен только у пациентов с дефицитом витамина D и нормальной функцией почек, является общепринятым профилактическим мероприятием у людей пожилого возраста, но не может быть рекомендован в качестве монотерапии для снижения риска падений и остеопоротических переломов. Альфакальцидол «работает» независимо от статуса витамина D в организме и функции почек. Он влияет на костную ткань, мышцы и нервную ткань. Фармакологическое действие альфакальцидола обеспечивает снижение частоты падений и как периферических, так и вертебральных переломов.
Таким образом, витамин D показан для нормализации при дефиците витамина D и кальция у людей пожилого возраста, а также в качестве адъюванта к специфической антиостеопоротической терапии у пациентов с риском развития дефицита витамина D и кальция. При этом Альфа Д3-Тева (альфакальцидол) показан в составе моно-и комбинированной терапии у пациенток с постменопаузальным, глюкокортикоид-индуцированным, сенильным остеопорозом, с целью снижения частоты падений среди лиц пожилого возраста, а также при некоторых заболеваниях, которые характеризуются нарушениями метаболизма витамина D и кальция, связанными с нарушением образования 1α-гидроксилазы в почках (в частности остеомаляция, гипопаратиреоз, рахит, остеодистрофия).
Согласно результатам исследований, альфакальцидол повышает всасывание кальция в кишечнике на 75%, а витамин D — только на 33% [16]. Сравнительный метаанализ (2005) активных метаболитов витамина D и препаратов нативного витамина D, включивший 33 рандомизированных клинических исследования, продемонстрировал более выраженную эффективность первых в снижении риска переломов позвонков и периферических костей при первичном остеопорозе [17]. Эффективность альфакальцидола относительно повышения МПКТ поясничных позвонков после 12 и 18 мес применения была в >2 раза выше таковой при применении витамина D в сочетании с кальцием при подобных характеристиках профиля безопасности [18]. Кроме того, альфакальцидол в дозе 1 мкг/сут в 2 раза эффективней предупреждает переломы по сравнению с витамином D [19].
Кроме того, применение альфакальцидола у лиц пожилого возраста с низким клиренсом креатинина позволяет статистически достоверно снизить риск падений на 71% по сравнению с плацебо [20].
Воздействие альфакальцидола на регенерацию костной ткани
Различные формы D-дефицита всегда сопровождаются формированием непрочного регенерата, что значительно повышает риск несращивания. Назначение альфакальцидола в дозе 1,0 мкг/сут способствует формированию полноценного регенерата [21]. При этом применение альфакальцидола в послеоперационный период у больных с переломами шейки бедра в дозе 0,5–1,0 мкг/сут сокращает сроки госпитализации и улучшает результаты лечения [22, 23]. Прием альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут в при остеосинтезе переломов ускоряет формирование костного регенерата, сокращает сроки лечения. Толщина и МПКТ новообразованного кортикального слоя достоверно увеличиваются [21, 24].
Перспективной сферой применения альфакальцидола является его назначение после операции эндопротезирования тазобедренного сустава с целью предотвращения развития нестабильности ножки эндопротеза и ускорения реабилитации. В этом случае альфакальцидол оказывает действие как на костную ткань — уменьшая проявления остеопороза и остеопении, так и на мышечную — увеличивая мышечную силу и предотвращая падения. Асептическое воспаление в зоне контакта ножки эндопротеза с костью — одна из важных причин нестабильности эндопротеза. Постоянное применение Альфа Д3-Тева (альфакальцидол) в дозе 0,5–1,0 и 0,75–1,25 мкг/сут после операции в течение 8–12 мес у пациентов с умеренным и высоким риском развития нестабильности эндопротеза соответственно позволяет в 83% случаев избежать развития нестабильности и ускоряет реабилитацию пациентов [25].
Применение альфакальцидола при ренальной остеодистрофии
Ренальная остеодистрофия — различные изменения скелета, развивающиеся на фоне нарушения фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Данное заболевание наблюдается у 75–100% пациентов со сниженным клиренсом креатинина (<60 мл/мин) [26], у 75% — с хронической болезнью почек и сниженным клиренсом креатинина (<60 мл/мин) [27]. Кроме того, течение ренальной остеодистрофии ухудшает вторичный гиперпаратиреоз, что проявляется при падении клиренса креатинина <40 мл/мин [28].
Системное нарушение костно-минерального метаболизма, обусловленное хронической болезнью почек, проявляется нарушениями метаболизма кальция, фосфора, витамина D или паратиреоидного гормона, обмена костной ткани, минерализации, объема, линейного роста или ее прочности, сосудистой или тканевой кальцификацией [29].
Началом развития костноминеральных нарушений является снижение способности почек к экскреции фосфатов на фоне практического неизмененного их всасывания в кишечнике. Снижение скорости клубочковой фильтрации (<60 мл/мин) и секреторной функции канальцев приводит к совокупному уменьшению выведения фосфатов. Гиперфосфатемия является мощным фактором увеличения продукции паратиреоидного гормона, который компенсаторно усиливает экскрецию фосфатов, одновременно стимулируя выход кальция из костей и повышение синтеза витамина D. Однако гиперкальциемии не наступает, чему способствует контроль со стороны тиреокальцитонина, который также усиливает и секрецию фосфора. Таким образом, при хронической болезни почек II–III стадии уровень фосфора и кальция остается нормальным, а паратиреоидного гормона — постепенно повышается.
Терапевтические эффекты Альфа Д3-Тева на фоне почечной остеопатии заключаются в усилении активной абсорбции кальция в кишечнике, снижении паратиреоидного гормона в крови, уменьшении выраженности костной и мышечной боли, нормализации костного ремоделирования путем усиления минерализации костей.
При приеме активных метаболитов витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) происходит эквивалентное повышение уровня кальция в плазме крови, при этом применение альфакальцидола сопровождается более интенсивным снижением уровня паратиреоидного гормона и эффективным костеобразованием [30, 31].
Альфакальцидол и бисфосфонаты в лечении при остеопорозе
Сегодня доступны результаты экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующие о положительном эффекте от сочетания альфакальцидола с бисфосфонатами. Основная мишень действия бисфосфонатов — ингибирование резорбции кости за счет снижения активности остеокластов. По данным различных авторов, резистентность к бисфосфонатам отмечают у 11–53% пациентов. Резистентность к бисфосфонатам может быть преодолена с помощью комбинированной терапии с применением альфакальцидола. Так, в результате лечения пациентов с постменопаузальным остеопорозом выявлено, что алендронат (в дозе 70 мг/нед) в комбинации с альфакальцидолом (1 мкг/сут) оказывает выраженный эффект по сравнению с монотерапией по таким показателям, как повышение минеральной плотности тел позвонков и шейки бедренной кости, уменьшение выраженности боли в позвоночнике и риск переломов [32].
Таким образом, Альфа Д3-Тева (альфакальцидол) — препарат многокомпонентного действия, направленного на снижение риска переломов и предупреждения падений при различных типах остеопороза.
Список использованной литературы
1. Lips P. (1997) Epidemiology and predictors of fractures associated with osteoporosis. Am. J. Med., 103(2A): 3–11.
2. Nguyen T.V., Center J.R., Eisman J.A. (2004) Osteoporosis: underdiagnosed and undertreated. Med. J., 180(5): 18–22.
3. Heaney R.P. (2003) Advances in therapy for osteoporosis. Clin. Med. Res., 1(2): 93–99.
4. Lombas C., Hakim C., Zanchetta J.R. (2001) Compliance with alendronate treatment in an osteoporosis clinic. J. Bone Miner. Res.,15: S529.
5. IOF report: The osteoporosis paradox: the neglected disease.
6. AACE Osteoporosis guidelines (2004).
7. Siris Ethel S. et al. (2001) Identification and fracture outcomes of undiagnosed low bone mineral density in postmenopausal women. JAMA, 286(22): 2815–2822.
8. Lips P., Hosking D., Lippuner K. et al. (2006) The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation. J. Intern. Med., 260: 245–254.
9. Dawson-Hughes B., Heaney R.P., Holick M.F. et al. (2005) Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int., 16: 713–716.
10. Ringe J.D. (2008) Die renale Osteopathic. Internistisch Welt, 8: 223–228.
11. Chapuy M.C., Preziosi P., Maamer M. et al. (1997) Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporos Int., 7: 439–443.
12. Chapuy M.C. et al. (1996) Healthy elderly French women living at home have secondary hyperparathyroidism and high bone turnover in winter. EPIDOS Study Group. J. Clin. Endocrinol. Metabolism, 81(3): 1129–1133.
13. Thomas M.K., Lloyd-Jones D.M., Thadhani R.I. et al. (1998) Hypovitaminosis D in medical inpatients. N. Engl. J. Med., 338: 777–783.
14. Strugnell S.A. (1997) The vitamin D receptor structure and transcriptional activation of. In: S.A. Strugnell, H.F. Deluca. Proceedings the society for experimental biology and medicine. New York, 215: 223–228.
15. Reginster J.Y., Kuntz D., Verdickt e W. t al. (1999) Prophylactic use of alfacalcidol in corticosteroidinduced osteoporosis. Osteoporos. Int., 9: 75–81.
16. Francis R.M. (1996) A comparison of the effects of alfacalcidol treatment and vitamin D2 supplementation on calcium absorption in elderly women with vertebral fractures. Osteoporosis Int., 6: 284–290.
17. Richy F., Schacht E., Bruyere O. et al. (2005) Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis-related fractures: a comparative meta-analysis. Calcif. Tissue Int., 76(3): 176–186.
18. Nuti R., Bianchi G., Brandi M.L.et al. (2006) Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. Rheumatol Int., 26(5): 445–453.
19. Ringe J.D., Dorst A., Faber H. et al. (2004) Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheumatol. Int., 24(2): 63–70.
20. Dukas L., Schacht E., Mazor Z.et al. (2005) Treatment with alfacalcidol in elderly people significantly decreases the high risk of falls associated with a low creatinine clearance of <65 ml/min. Osteoporos Int.,16(2):198–203.
21. Cao Y., Mori S., Mashiba T. et al. (2007) 1Alpha,25-dihydroxy-2beta(3-hydroxypropoxy)vitamin D3 (ED-71) suppressed callus remodeling but did not interfere with fracture healing in rat femora. Bone, 40(1): 132–139.
22. Di Monaco M., Vallero F., Di Monaco R. et al. (2006) 25-hydroxyvitamin D, parathyroid hormone, and functional recovery after hip fracture in elderly patients. J. Bone Miner. Metab., 24(1): 42–47.
23. Солод Э.И., Родионова С.С., Лазарев А.Ф. и др. (1999)Использование миокальцика и альфакальцидола в комплексном лечении переломов проксимального отдела бедренной кости у лиц пожилого возраста. Остеопороз и остеопения, 1: 37–39.
24. Yamane K., Okano T., Kishimoto H., Hagino H. (1999) Effect of ED-71 on modeling of bone in distraction osteogenesis. Bone, 24(3): 187–193.
25. Родионова С.С. (2003) Принципы лечения переломов и эндопротезирования суставов на фоне остеопороза. В кн. под ред. Л.И. Беневоленской. Руководство по остеопорозу. БИНОМ, Москва, с. 304–319.
26. Elder G. (2002) Pathophysiology and recent advances in the management of renal osteodystrophy. J. Bone Mineral Research, 17(12): 2094–2105.
27. Yuko K., Morimoto T., Nakajima Y. (2004) Renal Osteodystrophy. Japan. J.f Diagnost. Imag., 24(10): 1223–1230.
28. Borchhardt K., Sulzbacher I., Benesch T. et al. (2007) Low‐Turnover Bone Disease in Hypercalcemic Hyperparathyroidism After Kidney Transplantation. Am. J. Transplant., 7(11): 2515–2521.
29. Moe S. et al. (2006) KDIGO is the registered mark of the Kidney Diseases: Improving Global Outcomes. Kidney Int., 69:1945–1953.
30. Lips P. (2001) Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr. Rev., 22: 477–501.
31. Baylink D.J., Libanati C.R. (1994) The action and therapeutic application of 1α-Hydroxylated derivatives of vitamin D. Akt. Rheumatol., 19: 10–18.
32. Ringe J.D., Farahmand P., Schacht E.et al. (2007) Superiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal women or male osteoporosis (AAC-Trial). Rheumatol. Int., 27(5): 425–434.
список препаратов с названиями, суточная доза, действие
Белки и другие вещества
Препараты витамина Д используют для профилактики и лечения состояний, вызванных его недостатком. Они выпускаются в форме капсул или раствора для приема внутрь и могут содержать как активные, так и неактивные метаболиты. Выбор лекарства осуществляется с учетом целей его применения, наличия сопутствующих заболеваний. Витамин Д входит в состав многих комплексных добавок для детей и взрослых, а также некоторых средств для терапии остеопороза.
1
Значение витамина для организма и суточная доза
Витамин Д является жирорастворимым веществом. Его предшественники поступают в организм человека с пищей и вырабатываются в коже под действием ультрафиолета на солнце. Для осуществления биологических эффектов необходимо поэтапное превращение неактивных форм в активные. Сначала в печени образуется кальцидиол, а затем в почках — кальцитриол (D-гормон), который способен оказывать физиологическое действие.
В пище витамин содержится в виде эргокальциферола (Д2) и холекальциферола (Д3), большое количество которых находится в молочных продуктах — сливочном масле, сыре, молоке, сметане, а также яичном желтке, говяжьей печени и грибах. Богаты ими разные виды рыбы — сельдь, сом, лосось, сардины, тунец. Для профилактики D-дефицита полезен рыбий жир. В коже образуется только холекальциферол.
Основная роль витамина заключается в поддержании фосфорно-кальциевого баланса. Кальцитриол способствует всасыванию кальция в кишечнике и препятствует вымыванию микроэлемента из костной ткани. Он также влияет и на другие процессы, происходящие в организме:
- оказывает иммуномодулирующий эффект;
- принимает участие в обновлении волос;
- уменьшает избыточное деление клеток кожи при пролиферативных болезнях — псориазе и других;
- предупреждает возникновение злокачественных новообразований;
- замедляет прогрессирование атеросклероза и снижает артериальное давление;
- защищает от нейродегенеративных заболеваний — болезни Альцгеймера, деменции;
- способствует нормальному протеканию беременности и развитию ребенка.
Существует определенная суточная потребность в витамине в зависимости от возраста человека. Она увеличивается у женщин во время беременности и у пожилых лиц. Нормы потребления Д2 и Д3 для детей и взрослых:
Категория | Суточная потребность, МЕ |
Дети до 1 года | 400 |
Дети старше 1 года | 600 |
Взрослые до 50 лет | 600–800 |
Взрослые старше 50 лет | 800–1000 |
Беременность, лактация | 800–1200 |
Диета при остеопорозе — принципы питания, меню на неделю, препараты с кальцием
2
Показания для приема витамина Д
Последствия дефицита витамина Д
Основные показания для назначения средств, содержащих витамин Д:
- профилактика гиповитаминоза;
- терапия состояний, связанных с дефицитом кальцитриола — рахит, остеомаляция;
- предупреждение и лечение остеопороза.
Нехватка витамина характерна для большинства современных людей. Недостаточное образование элемента обусловлено низким поступлением Д2 и Д3 с пищей, нарушением их всасывания в кишечнике, лишним весом, приемом лекарств — глюкокортикоидов, противоэпилептических, противогрибковых, антиретровирусных препаратов, холестирамина. Применение средств от загара также снижает продукцию холекальциферола.
Дефицит витамина проявляется нарушением баланса фосфора и кальция. Достаточный уровень микроэлементов в крови поддерживается за счет их вымывания из костной ткани. Этот процесс происходит под действием паратгормона, концентрация которого увеличивается. Развивается вторичный гиперпаратиреоз. Кости становятся менее прочными, у взрослых наблюдаются признаки остеомаляции, а у детей — симптомы рахита. У лиц старшего возраста недостаточное поступление витамина увеличивает риск остеопороза и связанных с ним патологических переломов.
Среди медицинских препаратов существуют средства, содержащие как неактивные формы — Д2 и Д3, так и активные метаболиты — кальцитриол и альфакальцидол. На фоне приема любого из них необходимо достаточное поступление кальция с пищей или в составе специальных добавок. Витамин Д часто является компонентом поливитаминных и минеральных комплексов для детей, взрослых и беременных.
Причины возникновения остеопороза, основные симптомы и способы лечения
3
Средства, содержащие неактивные формы
Нативные препараты, эргокальциферол и холекальциферол, рекомендованы для профилактики гиповитаминоза. Их сложно передозировать и они могут накапливаться в жировой ткани, где служат резервом для образования кальцитриола. Для лечения состояний, связанных с нехваткой витамина, показано применение средств, в составе которых находится Д3.
Лекарства выпускают в виде капель. Их дозировка рассчитывается в международных единицах (МЕ) и подбирается индивидуально. Она зависит от целей приема, суточной потребности, уровня витамина в крови. Средняя профилактическая доза для детей составляет 1–2 капли в сутки, для взрослых — 1–4 капли ежедневно или 15–30 капель раз в неделю.
Восполнение дефицита вещества проводится под контролем лабораторных показателей. Необходимы консультация и наблюдение врача. Изначально используют насыщающие дозировки (до 400 000 МЕ), а затем переходят на поддерживающие. У лиц с ожирением, нарушением процессов всасывания в кишечнике возможно применение до 8000 МЕ в день. Суточная доза для беременных — 800–1000 МЕ.
Перечень нативных препаратов:
Название | Содержание действующего вещества |
Вигантол | Масляный раствор витамина Д3 — 20000 МЕ/1 мл |
Аквадетрим | Водный раствор витамина Д3 — 15000 МЕ/1 мл |
Витамин Д3 | |
Компливит Аква Д3 | |
Д3 — Капелька | Водный раствор витамина Д3 — 4000 МЕ/1 мл |
Эргокальциферол | Масляный раствор витамина Д2 — 500 МЕ/1 драже; 625 мкг/1 мл |
Инструкция по применению Витрум Пренатал
4
Активные метаболиты
К этой группе относятся средства, содержащие в качестве действующего вещества альфакальцидол и кальцитриол. Они назначаются только врачом, на фоне приема обязателен контроль уровня кальция в моче и крови. Средняя лечебная доза активных метаболитов — 0,5–1 мкг в сутки (при нормальных показателях кальция и фосфора). Альфакальцидол принимают в один прием, кальцитриол — несколько раз в день.
Показания для применения:
- терминальная стадия почечной недостаточности;
- псевдогипопаратиреоз;
- гипопаратиреоз;
- значительное снижение кальция в крови;
- высокий риск падения у пожилых;
- возраст старше 65 лет;
- лечения остеопороза при неэффективности нативных средств;
- прием лекарств, нарушающих образование D-гормона.
Активация альфакальцидола происходит в печени. Кальцитриол уже обладает физиологической активностью и может использоваться у пациентов с выраженной печеночной недостаточностью.
Лекарства, в состав которых входят активные формы:
Название | Форма выпуска и доза активного витамина Д |
Препараты, содержащие альфакальцидол | |
Альфа Д3 — ТЕВА | 1 капсула — 0,25 мкг/0,5 мкг/1 мкг |
Ван-Альфа | |
Альфадол | 1 капсула — 0,25 мкг |
Этальфа | 1 капсула — 0,25 мкг/0,5 мкг/1 мкг; раствор для внутривенного введения 2 мкг/1 мл |
Оксидевит | Масляный раствор для приема внутрь 9 мкг/1 мл |
Комплексные средства с альфакальцидолом | |
Альфадол-Са | 1 капсула — 0,25 мкг |
Тевабон | 1 капсула — 1 мкг |
Препараты, содержащие кальцитриол | |
Остеотриол | 1 капсула — 0,25 мкг/0,5 мкг |
Рокальтрол | |
Земплар | 1 капсула — 1 мкг/2 мкг; раствор для внутривенного введения 5 мкг/1 мл |
5
Поливитаминные комплексы и витаминно-минеральные добавки
Для профилактики и лечения гиповитаминоза у детей и взрослых, а также во время беременности используют комплексные средства. В своем составе многие из них содержат эргокальциферол или холекальциферол. Их количество в разных препаратах отличается. При дополнительном назначении нативных или активных форм следует учитывать общую дозировку витамина.
Комплексные средства, содержащие витамин Д:
Название | Дозировка действующего вещества |
Препараты, содержащие холекальциферол | |
Витрум кальций | 200 МЕ в 1 таблетке |
Кальций-Д3 Никомед | |
Кальций+Витамин Д3 Витрум | |
Компливит кальций Д3 | |
Юниджекс | |
Суперджекс | |
Витрум Бэби | |
Кальцемин Адванс | |
Супрадин Кидс | 100 МЕ в 1 таблетке |
Кальцинова | |
Кальций-Д3 Никомед Форте | 400 МЕ в 1 таблетке |
Идеос | |
Натекаль Д3 | |
Витрум Пренатал форте | |
Витрум | |
Витрум Кидс | |
Элевит Пронаталь | 500 МЕ в 1 таблетке |
Супрадин | |
Компливит Кальций Д3 для малышей | Порошок для приготовления суспензии, 10 МЕ/1 мл |
Кальцемин | 50 МЕ в 1 таблетке |
Мульти-табс Бэби | Капли для приема внутрь 400 МЕ/1 мл |
9 месяцев витаминно-минеральный комплекс | 235,78 МЕ в 1 таблетке |
Препараты, содержащие эргокальциферол | |
Гендевит | 250 МЕ в 1 таблетке/драже |
Компливит Мама | |
Мориамин Форте | 500 МЕ в 1 драже/таблетке |
Мегадин Пронатал | |
Виталипид Н взрослый | Эмульсия для инфузий 20 МЕ/1 мл |
Виталипид Н детский | Эмульсия для инфузий 40 МЕ/1 мл |
Возможности клинического применения витамина D и его активных метаболитов uMEDp
Дефицит витамина D является одним из факторов риска ряда хронических заболеваний человека. Использование препаратов витамина D, особенно его активных метаболитов, наряду с традиционными методами терапии открывает новые возможности для практической медицины. В статье проанализированы возможности коррекции дефицита/недостаточности витамина D с использованием кальцитриола и альфакальцидола (Альфа Д3-Тева). На примере проведенных исследований показано, что альфакальцидол оказывает выраженный эффект на костную ткань. Препарат можно использовать у пациентов с заболеваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженной почечной функцией.
Таблица 1. Натуральные источники витамина D (адаптировано по [11])
Рисунок. Образование и метаболизм витамина D (адаптировано по [8, 12])
Таблица 2. Уровень 25(OH)D и его влияние на состояние костной ткани
Таблица 3. Недостаточность витамина D: причины и показания для скрининга [11]
Таблица 4. Характеристика эффектов активных метаболитов витамина D при профилактике и лечении остеопороза
Введение
Количество научных публикаций, посвященных витамину D, постоянно увеличивается. Это связано с расшифровкой химической структуры витамина D и его основных метаболитов, а также с объяснением функционирования D-эндокринной системы и роли рецептора витамина D (vitamin D3 receptor, VDR) в его геномных эффектах. В настоящее время известно, что дефицит витамина D ассоциируется не только с нарушением кальциевого гомеостаза и заболеваниями скелета (рахит, остеомаляция, остеопороз). Низкое содержание витамина D в крови рассматривается как фактор патогенеза многих хронических неинфекционных заболеваний, таких как некоторые виды злокачественных опухолей, аутоиммунные нарушения, сахарный диабет (СД) 2 типа, метаболический синдром, артериальная гипертония и другие болезни сердечно-сосудистой системы, когнитивных нарушений, а также некоторых инфекций (например, туберкулез). Обсуждается вопрос о повышении смертности от всех причин при изменении содержания витамина D в организме человека [1–8].
Накопление фактов, свидетельствующих о роли витамина D в регуляции многих функций организма, повлекло за собой увеличение количества соответствующих лабораторных исследований при диагностике этих заболеваний. Одновременно наблюдается тенденция к применению витамина D в составе различных витаминно-минеральных комплексов или в виде монотерапии. Так, в США продажи препаратов, содержащих витамин D, за последние 8 лет увеличились в 10 раз [9].
Если влияние витамина D на кальциевый обмен и костную систему достаточно хорошо известно, то внескелетные (плейотропные) эффекты не в полной мере ясны, а данные литературы противоречивы и не позволяют давать определенные рекомендации по его клиническому применению. Вместе с тем продолжаются дебаты о преимуществах активных метаболитов витамина D (альфакальцидола и кальцитриола) по сравнению с его нативными формами в профилактике падений и переломов, обусловленных остеопорозом.
Источники витамина D и его метаболизм
Витамин D широко распространен в природе, его фотосинтез под влиянием солнечных лучей происходит как у животных, так и у растений [10]. У человека основным источником (до 80–90%) витамина D является холекальциферол (витамин D3), образующийся в коже под влиянием ультрафиолетовых лучей с длиной волны 290–315 нм из 7-дегидрохолестерина. Витамин D2, или эргокальциферол, и частично холекальциферол поступают в организм человека с пищей, обеспечивая примерно 10–20% от общего количества витамина D (табл. 1).
Витамины D2 и D3 (далее – витамин D) поступают в циркуляцию в связанном с белком виде в составе хиломикронов и доставляются в печень, где подвергаются гидроксилированию и превращаются в 25-дигидроксивитамин D (25(OH)D). Это основной циркулирующий в крови метаболит, который используется в клинической практике для определения в целом статуса витамина D. 25(OH)D является биологически неактивной формой и подвергается гидроксилированию в почках ферментом 1-альфа-гидроксилазой (CYP27B1), превращаясь в активную форму – 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D). Увеличивать или снижать продукцию 1,25(OH)2D в почках способны сывороточный фосфор, кальций, фактор роста фибробластов 23 и многие другие факторы. Так, повышение концентрации 1,25(OH)2D приводит к подавлению его синтеза по механизму обратной связи, а также к снижению синтеза и секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) в клетках паращитовидных желез. Вместе с тем 1,25(OH)2D, повышая экспрессию 24-гидроксилазы, катаболизируется, превращаясь в неактивную водорастворимую форму, и экскретируется с желчью (рисунок).
1,25(OH)2D, как основной метаболит витамина D, увеличивает всасывание кальция в тонкой кишке вследствие взаимодействия рецептора витамина D и Х-рецептора ретиноевой кислоты. Сам витамин D является стероидным гормоном, а его активный метаболит 1,25(ОН)2D – лигандом для факторов транскрипции. Действительно, внутриклеточный VDR обнаруживается практически во всех тканях организма человека. Все эффекты витамина D реализуются через свой рецептор, прежде всего регулируя экспрессию генов.
1,25(OH)2D распознается своим рецептором на остеобластах, вызывая экспрессию лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-В (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL). RANK, являясь рецептором для RANKL на преостеокластах, связываясь с лигандом, способствует образованию зрелых остеокластов из предшественников. Соответственно, остеокласты мобилизуют кальций и фосфор из костной ткани в процессе резорбции, поддерживая тем самым нормальный уровень этих макроэлементов в крови.
Определение недостаточности витамина D и ее распространенность
Большинство профессиональных медицинских организаций в качестве основы для определения статуса витамина D в организме выбрали уровень 25(ОН)D в крови. В настоящее время существуют два основных мнения относительно минимально допустимого уровня витамина D в крови. Согласно рекомендациям IOM (Institute of Medicine of National Academies, Институт медицины Национальных академий США), нормальный уровень 25(ОН)D должен соответствовать 50 нмоль/л, или 20 нг/мл, и выше; недостаточность витамина D определяется при содержании 25(ОН)D в крови в пределах ≥ 25 и International Osteoporosis Foundation, Международная ассоциация по остеопорозу) [14], CPME (Standing Committee of European Doctors, Постоянный комитет европейских врачей), FCN (Swiss Federal Commission for Nutrition, Федеральная комиссия по питанию) и др. В рекомендациях Американского эндокринологического общества от июля 2011 г. относительно недостаточности витамина D имеется несколько основных отличий от положений IOM: целевой рекомендованный уровень витамина D должен составлять ≥ 75 нмоль/л, а содержание витамина D ниже 50 нмоль/л считается дефицитом витамина D. Следует отметить, что предлагаемые значения 25(ОН)D выбирались исходя из способности витамина D подавлять секрецию ПТГ.
Количество людей с уровнем 25(ОН)D
Дефицит витамина D в организме может быть обусловлен многими причинами – как снижением его эндогенного синтеза и биодоступности, так и наличием сопутствующих заболеваний. Факторы риска недостаточности витамина D связаны с расовой принадлежностью, географической широтой, уровнем солнечного излучения и возможностью загорать, национальными особенностями и общим здоровьем человека. Проводить скрининг содержания витамина D целесообразно у лиц с заболеваниями костной системы и болезнями почек, у пожилых людей, имеющих переломы, в том числе из-за частых падений, при синдроме мальабсорбции, приеме некоторых лекарственных средств и при наличии ряда других факторов (табл. 3).
Влияние витамина D на костную ткань и переломы, ассоциированные с остеопорозом
За последние 20 лет было проведено не менее 45 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по изучению влияния витамина D в сочетании с приемом кальция или без него на переломы, выполнены эпидемиологические, проспективные наблюдательные исследования и метаанализы [5, 18, 19]. Однако выводы по этим исследованиям были весьма ограничены из-за применения недостаточной дозы витамина D, низкой приверженности пациентов лечению, множества сопутствующих заболеваний и приема других препаратов. Вместе с тем установлена определенная взаимосвязь между эффективной дозой витамина D (800 МЕ/день и выше) и невертебральными переломами и переломами проксимального отдела бедра. Совокупный анализ 11 РКИ с участием 31 000 человек показал, что меньший риск невертебральных переломов наблюдался у лиц с уровнем витамина D более 60 нмоль/л по сравнению с пациентами, у которых 25(ОН)D был ниже 30 нмоль/л (риск переломов ниже на 31%), а снижение риска переломов шейки бедра составило 37% [11].
В когортном наблюдательном исследовании, выполненном в 2005 г. с участием 222 пациентов с переломом шейки бедра, было установлено, что у 60% больных отмечался сывороточный уровень 25(ОН)D ниже 30 нмоль/л и у 80% – ниже 50 нмоль/л. Только 10% пациентов, поступивших в стационар после перелома шейки бедра, получали дополнительно препараты витамина D [20].
Метаанализ, проведенный F. Richy и соавт., показал, что применение альфакальцидола способствовало снижению риска невертебральных переломов у пациентов с первичным и глюкокортикоидным остеопорозом [21].
Влияние витамина D на мышечную ткань, падения и синдром старческой немощи
Влияние витамина D на синдром старческой немощи (англ. frailty syndrome) и падения обусловлено воздействием на мышечную ткань, что способствует увеличению мышечной силы и улучшению способности тела сохранять равновесие [22, 23]. Уровень 25(ОН)D в интервале между 40 и 94 нмоль/л соотносился с лучшими показателями мышечной функции в нижних конечностях, что было показано во время выполнения пациентами тестов вставания со стула и подъема по лестнице (8-ступенчатый тест) [24].
Взаимосвязь между уровнем 25(ОН)D и синдромом старческой немощи, оцененным по наличию клинических проявлений (слабость, утомляемость, медлительность) и уровню физической активности, была исследована у женщин и у мужчин. Для женщин U-образная кривая показала оптимальный уровень 25(ОН)D в сыворотке крови от 50 до 75 нмоль/л [24]. У женщин с уровнем 25(ОН)D ниже 37,5 нмоль/л синдром старческой немощи встречался в 47% случаев, а у женщин с 25(ОН)D в пределах 50–75 нмоль/л – лишь в 32% случаев (ОШ (отношение шансов) составило 1,32, 95% ДИ (доверительный интервал) 1,06–1,63) [25]. Похожее исследование у мужчин показало, что синдром старческой немощи у них встречался реже, когда значения 25(ОН)D находились в пределах от 50 до 75 нмоль/л, при этом по сравнению с женщинами наблюдался существенно реже при высоком уровне 25(ОН)D, но с большим доверительным интервалом [26, 27]. Однако ни одно из этих исследований не продемонстрировало достоверной взаимосвязи между высоким уровнем 25(ОН)D и низким риском развития синдрома старческой немощи или смерти.
Имеются клинические данные о более выраженном увеличении мышечной силы у пациентов с ревматоидным артритом, которые получали альфакальцидол в дозе 1 мгк в день, по сравнению с теми, кто получал нативную форму витамина D в дозе 1000 МЕ [28].
Влияние витамина D на риск падений изучен в двух больших недавно проведенных метаанализах. Так, M.H. Murad и соавт. показали статистически значимое снижение риска падений в 26 РКИ при применении витамина D (OШ 0,85; 95% ДИ 0,77–0,95). Этот эффект был более значим у пациентов с дефицитом витамина D [29]. H.A. Bischoff-Ferrari и соавт. провели метаанализ на основании 8 РКИ с включением 2426 пациентов. В результате было показано, что у пациентов с содержанием 25(ОН)D 60 нмоль/л и более относительный риск падений снижался на 23% [30].
Вместе с тем заслуживают внимания исследования, в которых применялись высокие дозы витамина D для снижения риска падений и переломов. K.M. Sanders и соавт. применяли 500 000 МЕ витамина D один раз в год у женщин в постменопаузальном периоде с высоким риском падений (каждая третья имела перелом, связанный с падением) [31]. Наблюдение длилось 3 года. Увеличение содержания 25(OH)D не ассоциировалось со снижением частоты переломов и падений. Аналогичные результаты были получены P. Glendenning и соавт. при проведении девятимесячного РКИ на фоне применения 150 000 МЕ холекальциферола каждые 3 месяца [32].
Применение активного метаболита витамина D – альфакальцидола – в дозе 1 мкг/день у пожилых женщин (средний возраст 75 лет) в течение 9 месяцев способствовало снижению количества падений (ОШ 0,46; 95% ДИ 0,26–0,99, р = 0,04) по сравнению с группой плацебо [33].
Влияние витамина D на болевой синдром
Влияние витамина D на болевой синдром изучалось в нескольких исследованиях, но их данные не могли лечь в основу метаанализа из-за гетерогенности групп. D.S. Arvold и соавт. провели РКИ, в котором изучали динамику генерализованной боли при лечении фибромиалгии витамином D в дозе 50 000 МЕ в неделю на протяжении 8 недель. Результаты лечения оказались оптимистическими: витамин D способствовал снижению общей слабости. У пациентов с дефицитом витамина D клинический эффект был более выраженным [34]. J. Brohult и B. Jonson сообщили о хорошем анальгетическом эффекте витамина D в высокой дозе у пациентов с ревматоидным артритом [35]. Однако витамин D не снижал болевые ощущения у женщин с остеопорозом, осложненным вертебральными переломами, а также диффузную мышечно-скелетную боль при остеоартрите, что подтверждено несколькими исследованиями [36].
Влияние витамина D на заболевания кожи
Потенциальный терапевтический эффект кальцитриола (1,25(ОН)2D) при заболеваниях кожи связывают с его антипролиферативным и регуляторным действием на процесс дифференцировки кератиноцитов. Большинство исследований посвящено лечению псориаза как болезни, обусловленной гиперпролиферацией кератиноцитов. Двойные слепые плацебоконтролируемые исследования, в которых в качестве основных компонентов использовались средства для местного применения, содержащие глюкокортикостероиды и активные метаболиты витамина D, показали, что клинический эффект был существенно лучше при применении комбинации этих препаратов, чем какого-либо из них в виде монотерапии.
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что мыши, у которых отсутствовал ген VDR, оказались более чувствительны к раку кожи, вызванному ультрафиолетовым облучением [37]. Однако больших исследований, доказывающих факт снижения риска рака кожи при использовании витамина D, нет.
Витамин D, ожирение и сахарный диабет
Несколько наблюдательных исследований продемонстрировали взаимосвязь между низким уровнем 25(OH)D, СД, метаболическим синдромом и ожирением [38, 39] как у взрослых, так и у детей вне зависимости от пола и этнической принадлежности.
Рандомизированных исследований, дизайн которых позволил бы непосредственно оценить влияние витамина D на риск развития СД, не проводилось. Однако исследование Инициатива по здоровью женщин (Women’s Health Initiative, WHI), выполненное I.N. de Boer и соавт. [39], не выявило каких-либо преимуществ применения кальция и витамина D в профилактике СД 2 типа. Вместе с тем P.R. von Hurst и соавт. обнаружили у женщин с исходно низким уровнем 25(OH)D после применения 4000 МЕ витамина D3 в день на протяжении 6 месяцев повышение чувствительности к инсулину по сравнению с группой плацебо [40].
Влияние витамина D на сердечно-сосудистые заболевания
Влияние витамина D на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) оценить достаточно сложно, учитывая большие различия в содержании витамина D в зависимости от времени года, уровня экспозиции на солнце, его потребления с пищей, а также гетерогенность ССЗ. Так, первые исследования в этой области показали, что частота ССЗ в целом и артериальной гипертонии в частности повышается по мере удаления от экватора. В метаанализе, выполненном A.G. Pittas и соавт. по результатам 7 когортных исследований с включением более 43 тыс. человек, была обнаружена связь между низким уровнем 25(ОН)D (от 37 до 51 нмоль/л) и количеством случаев артериальной гипертонии в течение 7–8 лет наблюдения [41]. В результате Фрамингемского исследования (Framingham Offspring Study, FOS), в которое было включено 1739 участников без сердечно-сосудистых заболеваний, было показано, что риск ССЗ увеличивался в 1,62 раза (95% ДИ 1,11–2,36; p = 0,01) в течение 5 лет наблюдения у женщин с низким уровнем 25(OH)D (Health Professional Follow-up Study) с участием 18 тыс. мужчин показало повышение риска инфаркта миокарда в 2,42 раза у пациентов с содержанием 25(OH)D в крови менее 15 нг/мл по сравнению с лицами, у которых 25(OH)D был более 30 нг/мл [43]. В систематическом обзоре, выполненном J. Marniemi и соавт., не было обнаружено какого-либо влияния витамина D на показатели артериального давления и уровень липидов крови [44]. Влияние витамина D на снижение риска инфаркта миокарда, инсульта и смерти не продемонстрировано и в метаанализе, представленном М.В. Elamin и соавт. [45]. В наиболее широкомасштабном исследовании WHI, в котором было рандомизировано более 36 тыс. женщин (одна группа получала 400 МЕ витамина D3 в сочетании с 1000 мг кальция в день, а другая – плацебо на протяжении 7 лет наблюдения), не выявлено существенных различий между группами в частоте основных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт и смерть) [46].
Влияние витамина D на показатели смертности
Первое свидетельство того, что дополнительный прием витамина D может оказывать воздействие на выживаемость, относится к 2007 г. Метаанализ 18 РКИ показал, что общая летальность у лиц, получавших витамин D, снизилась на 7% по сравнению с группой плацебо [47]. В когортном исследовании с включением 3258 человек было показано, что низкий уровень витамина D ( 28 нг/мл, или 69 нмоль/л) [48]. Аналогичные результаты были получены в недавно выполненном исследовании, проведенном с участием 2878 мужчин пожилого возраста. В нем было уточнено, что наименьший риск смерти наблюдался при уровне 25(ОН)D в пределах 50–75 нмоль/л. При увеличении содержания витамина D более 60 нмоль/л летальность не снижалась [49].
Метаанализ, выполненный L. Rejnmark и соавт., в котором объединены данные 8 наиболее крупных исследований по 70 528 пациентам, показал, что витамин D в комбинации с кальцием эффективнее снижал риск смерти, чем прием только витамина D [50].
Проведенные исследования позволяют предположить, что витамин D оказывает влияние на показатели смертности. Однако существует мнение о том, что более высокий уровень 25(ОН)D отмечается у людей с хорошим состоянием здоровья в целом, которые правильно питаются и поддерживают достаточный уровень физической активности.
Фармакологическая коррекция D-дефицита
Различают два основных типа дефицита D-гормона [8, 51], или синдрома D-недостаточности. Первый из них обусловлен дефицитом/недостаточностью витамина D3 – природной прогормональной формы, из которой образуется активный метаболит 1-альфа,25(ОН)2D3. Этот тип дефицита витамина D связывают с недостаточным пребыванием на солнце, а также с неадекватным поступлением этого витамина с пищей, постоянным ношением закрывающей тело одежды, что снижает образование витамина в коже и ведет к снижению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови.
Другой тип дефицита витамина D не всегда определяется снижением продукции D-гормона в почках (при этом типе дефицита может наблюдаться либо нормальный, либо слегка повышенный его уровень в сыворотке крови), но характеризуется снижением его рецепции в тканях (резистентность к гормону), что рассматривается как функция возраста.
Дефицит витамина D – один из существенных факторов риска ряда хронических заболеваний человека. Важным элементом профилактики этих заболеваний является восполнение дефицита витамина D за счет адекватного пребывания на солнце либо при искусственном УФ-облучении. Использование препаратов витамина D, особенно его активных метаболитов, – перспективное направление в лечении распространенных видов патологии: наряду с традиционными методами терапии оно открывает новые возможности для практической медицины [8, 51].
По фармакологической активности препараты витамина D разделяют на две группы. В первую из них объединены обладающие умеренной активностью нативные витамины D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол), а также структурный аналог витамина D3 – дигидротахистерол. Витамин D2 наиболее часто используется в составе поливитаминных препаратов для детей и взрослых. По активности 1 мг витамина D2 эквивалентен 40 000 МЕ витамина D. Обычно витамин D2 выпускают в капсулах или таблетках по 50 000 МЕ (1,25 мг) или в масляном растворе для инъекций по 500 000 МЕ/мл (12,5 мг) в ампулах. Безрецептурные препараты для приема внутрь (растворы) содержат 8000 МЕ/мл (0,2 мг) витамина D2. В соответствии с содержанием действующих веществ препараты этой группы относят к пищевым добавкам. Во вторую группу входят активный метаболит витамина D3и его аналоги: кальцитриол, альфакальцидол и другие [7, 8, 12, 51].
Механизм действия препаратов обеих групп аналогичен таковому природного витамина D и заключается в связывании с VDR в органах-мишенях. Активация этих рецепторов обусловливает соответствующие фармакологические эффекты (усиление всасывания кальция в кишечнике, угнетение повышенной костной резорбции и др.). Различия в действии отдельных препаратов носят в основном количественный характер и определяются особенностями их фармакокинетики и метаболизма. Так, препараты нативных витаминов D2 и D3 подвергаются в печени 25-гидроксилированию с последующим превращением в почках в активные метаболиты, оказывающие соответствующие фармакологические эффекты. В этой связи и в соответствии с указанными выше причинами процессы метаболизации этих препаратов, как правило, снижаются у лиц пожилого возраста, при разных типах и формах первичного и вторичного остеопороза, у пациентов, страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы и почек (хроническая почечная недостаточность), а также на фоне приема, например, противосудорожных и других лекарственных средств, усиливающих метаболизм 25(ОН)D до неактивных производных. Кроме того, дозы витаминов D2 и D3 и их аналогов в лекарственных формах (как правило, близкие к физиологическим потребностям в витамине D – 200–800 МЕ/сут) способны в физиологических условиях усиливать абсорбцию кальция в кишечнике, но не позволяют преодолеть его мальабсорбцию при разных формах остеопороза, вызывающих подавление секреции ПТГ, и не оказывают отчетливого положительного влияния на костную ткань [7, 8, 12, 51].
Этих недостатков лишены препараты, содержащие активные метаболиты витамина D3 (в последние годы их применяют с лечебными целями значительно шире, чем препараты нативного витамина): 1-aльфа,25(ОН)2D3 (кальцитриол, химически идентичен собственно D-гормону) и его синтетическое производное – 1-альфa(ОН)D3 (альфакальцидол). Оба препарата сходны по спектру фармакологических свойств и механизму действия, но различаются по фармакокинетическим параметрам, переносимости и некоторым другим характеристикам [7, 8, 12, 51].
При значительном сходстве в свойствах и механизмах действия между препаратами активных метаболитов витамина D существуют и заметные различия. Особенностью альфакальцидола как пролекарства является то, что он, как уже отмечалось, превращается в активную форму, метаболизируясь в печени до 1-альфа,25(ОН)2D3, и, в отличие от препаратов нативного витамина D, не нуждается в почечном гидроксилировании, что позволяет использовать его у пациентов с заболеваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженной почечной функцией. Вместе с тем установлено, что действие кальцитриола развивается быстрее и сопровождается более выраженным гиперкальциемическим эффектом, чем у альфакальцидола, тогда как последний оказывает лучший эффект в отношении костной ткани. В России наиболее широко применяется препарат альфакальцидола Альфа Д3-Тева.
Препараты нативных витаминов D2 и D3, а также их активных метаболитов относятся к числу наиболее хорошо переносимых и безопасных лекарственных средств для профилактики и лечения остеопороза. Эти факторы имеют большое практическое значение в связи с тем, что применение витамина D обычно достаточно продолжительно (в течение многих месяцев и даже лет). Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов при применении нативных витаминов D2 и D3, а также их активных метаболитов сопоставима [52–54]. Частота встречаемости гиперкальциемии при применении альфакальцидола составляет всего 0,22% [55].
Международный и отечественный опыт применения препаратов активного метаболита витамина D – кальцитриола и альфакальцидола – для профилактики и лечения разных типов и форм остеопороза, а также профилактики падений и переломов суммирован в табл. 4 [7, 56].Таким образом, препараты витамина D представляют собой группу эффективных и безопасных лекарственных средств, применяемых главным образом при заболеваниях, в патогенезе которых ведущую роль играет дефицит/недостаточность витамина D и связанные с ними нарушения минерального обмена. Препараты нативного витамина D, особенно в физиологических дозах, за счет коррекции эндогенного D-дефицита/недостаточности оказывают профилактическое действие при рахите, а также при остеопоротическом процессе – могут снижать его интенсивность и предупреждать развитие переломов. Применение препаратов нативного витамина D целесообразно главным образом при первом типе D-дефицита, обусловленном недостатком инсоляции и поступления витамина D с пищей. Препараты активных метаболитов витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) показаны как при первом, так и при втором типе D-дефицита. За счет значительно более высокой, чем у препаратов нативного витамина D, фармакологической активности они способны преодолевать резистентность тканевых VDR к агонисту, для превращения в активную форму не нуждаются в метаболизации в почках. Препараты активных метаболитов витамина D оказывают профилактический и лечебный эффекты при разных типах и формах остеопороза, снижают риск падений; они могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоротическими средствами (например, с бисфосфонатами, средствами заместительной гормонотерапии) и солями кальция. Индивидуальный подбор дозировок кальцитриола и альфакальцидола позволяет свести к минимуму риск развития побочных эффектов, что вместе с предупреждением возникновения новых переломов, устранением болевого синдрома и улучшением двигательной активности способствует повышению качества жизни пациентов, прежде всего лиц пожилого и старческого возраста.
Высокий уровень D-дефицита в популяции и установление его ассоциации с рядом распространенных внескелетных заболеваний (сердечно-сосудистых, онкологических, неврологических и других) обусловливают целесообразность дальнейших исследований по установлению возможностей лечения с помощью лекарственных средств из группы активных метаболитов витамина D.
Кальций, витамин Д и его метаболиты в лечении остеопороза, связанного с длительным применением глюкокортикоидов
Дж.Д. Ринг
Медицинская клиника Университета Cologne, Германия
Введение
В настоящее время существует достаточно много препаратов, способных уменьшить отрицательное влияние глюкокортикоидов (ГК) на костную систему, в то же время менее 10% больных, принимающих ГК, получают адекватное лечение по поводу остеопороза. Врач, назначающий ГК на длительный период, должен определить стратегию лечения остеопороза у каждого конкретного пациента. При этом во внимание следует принять следующие параметры: исходную минеральную плотность кости (МПК), дозу ГК, необходимую для лечения сопутствующего заболевания, наличие в анамнезе болей в спине и/или переломов позвоночника, а также возраст и пол пациента.
Среди препаратов, применяемых для профилактики и лечения остеопороза, выделяют лекарственные средства с низкой, средней и высокой эффективностью. Целью данного обзора явилось определение роли кальция, нативного витамина Д и его активных метаболитов в профилактике и лечении остеопороза, связанного с длительным приемом ГК (стероидного остеопороза).
Кальций
Для положительного кальциевого баланса необходимо поступление определенного количества кальция с пищей. Кальций необходим для развития скелета и достижения пика костной массы у молодых людей [1]. Он уменьшает физиологическую потерю костной ткани у женщин в менопаузе и улучшает костную плотность в старческом возрасте [2].
Существует небольшое количество работ о влиянии кальция на индуцированную глюкокортикоидами потерю костной ткани. Представляется трудным оценить эффект простого восполнения дефицита кальция, поскольку больные, принимающие ГК, существенно отличаются друг от друга по количеству принимаемого с пищей кальция и витамина Д, по уровню абсорбции кальция в кишечнике, зависимому от возраста, по костному обмену.
В проспективном неконтролируемом исследовании 13 больных с бронхиальной астмой, получавших 15 мг преднизолона в сутки, уже через два месяца на фоне приема 1000 мг кальция в сутки было выявлено значительное снижение экскреции оксипролина с мочой [3]. Возможно, кальций способен подавлять костную резорбцию, которая повышается при умеренном вторичном гиперпаратиреозе, имеющем место на фоне длительного приема ГК. Можно было бы ожидать долговременного положительного эффекта кальция в отношении МПК, но в этом исследовании она не измерялась.
Имеются результаты нескольких проспективных исследований, где проводилось измерение МПК и препараты кальция назначали в контрольной группе.
В работе Savbrook c cоавт. [4], например, у 29 больных, получавших только 1000 мг кальция, потеря МПК в поясничном отделе позвоночника составила 4,3%, а в шейке бедра 2,9% после одного года лечения. В двух исследованиях, проводившихся в течение 1 года, при остеопорозе, связанном с длительным приемом глюкокортикоидов, этидронат назначался по интермиттирующей схеме, а контрольная группа получала плацебо (4 раза в год по 14 дней) или кальций (500 мг в сутки в течение 76 дней). В первом исследовании было выявлено небольшое увеличение МПК в группе пациентов, получавших этидронат, и снижение минеральной костной плотности в группе больных, получавших кальций (в среднем на 3,2% в поясничном отдела позвоночника и на 1,7% в шейке бедренной кости) [5]. Во втором исследовании у больных, получавших кальций, также было зафиксировано снижение МПК на 2,8 и 2,6% в поясничном отдела позвоночника и в шейке бедренной кости соответственнo [6].Несмотря на результаты исследования, в котором подтвердилось снижение резорбции костной ткани на фоне приема кальция [3], мы считаем, что прием 5001000 мг кальция в день не способен предотвратить потерю костной ткани на фоне лечения ГК.
Препараты кальция в сочетании с витамином Д
В пилотных исследованиях Hahn с соавт. [7,8] при стероидном остеопорозе использовали комбинацию кальция с нативным витамином Д или его 25гидроксилированным метаболитом. В течение двух десятилетий считалось, что эта комбинация эффективна при стероидном остеопорозе. В этих работах МПК, измеряемая по лучевой кости, у лиц, получавших такое лечение, была значительно выше, чем у нелеченных пациентов. Доза холекальциферола была достаточно высокой и составила 50000 МЕ 3 раза в неделю в первом исследовании [7]. Во втором исследовании пациенты получали 40100 мкг 25гидроксивитамина Д [8]. В каждой из этих работ больным назначали также 500 мг кальция в сутки.
В дальнейших работах с использованием различных дозировок кальция в сочетании с витамином Д положительных эффект этой комбинации в отношении остеопороза не был подтвержден [912]. Было отмечено лишь незначительное повышение МПК или незначительная разница костной плотности между группой пациентов, получавших кальций в сочетании с витамином Д и контрольной группой. В различных исследованиях с использованием 500 мг кальция и 400 МЕ витамина Д в качестве плацебо также не было выявлено статистически достоверных различий в МПК.
Наиболее показательным среди подобных работ можно считать трехлетнее двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, в котором участвовали 62 больных, находящихся на стероидной терапии в течение 1 месяца к моменту его начала.
Половина из них получали 50000 МЕ витамина Д в неделю в сочетании с 1000 мг кальция в сутки, другая половина принимала плацебо. Динамика МПК поясничного отдела позвоночника у больных этих двух групп представлена в таблице 1.
Авторы считают, что назначение кальция в сочетании с витамином Д способно предотвратить потерю костной массы в самом начале лечения ГК и неэффективно в лечении уже развившегося стероидного остеопороза [16]. Предполагают, что умеренный эффект от применения кальция в сочетании с витамином Д в течение первого года лечения отмечается у лиц с дефицитом витамина Д. При помощи мета–анализа одиннадцати исследований сделан вывод, что комбинация кальция с витамином Д более эффективна в лечении стероидного остеопороза, чем назначение одного только кальция или при отсутствии терапии вообще [17]. Проблема состоит в том, что этот мета–анализ был проведен на 11 исследованиях, в шести из которых больные получали нативный витамин Д, а в пяти – его активные метаболиты.
Таким образом, в настоящее время нет четких данных о том, что нативный витамин Д (даже в довольно высоких дозах 50000 МЕ в неделю или 7143 МЕ в день) в сочетании с 5001000 мг элементарного кальция способен предотвратить потерю костной массы в начале лечения ГК или значительно увеличить МПК у лиц со стероидным остеопорозом [18]. Более того, нет очевидных данных о том, что печеночный метаболит 25гидроксивитамин Д имеет какиелибо преимущества перед нативным витамином Д.
Активные метаболиты витамина Д
Кальцидиол (25гидроксивитамин Д) гидроксилируется в почках в положении 1 и превращается в 1,25дигидроксивитамин Д (кальцитриол), самый активный метаболит, который может считаться гормоном. Альфакальцидол это пролекарство, предшественник кальцитриола, он превращается в кальцитриол, проходя через печень. То есть после приема внутрь альфакальцидол (в отличие от кальцитриола) сразу не может связаться с рецепторами в кишечнике, он действует более медленно, что снижает риск гиперкальциемии. При остеопорозе средняя терапевтическая доза кальцитриола составляет 0,5 мкг в сутки, альфакальцидола 1,0 мкг в сутки.
Целесообразность применения метаболитов витамина Д
Активные метаболиты витамина Д оказывают влияние на два основных звена механизма развития стероидного остеопороза. Вопервых, они увеличивают всасывание кальция в кишечнике. В исследовании у 20 больных ревматоидным артритом, получавших 515 мг преднизолона в сутки, абсорбция кальция в кишечнике измерялась до и после лечения альфакальцидолом или кальцитриолом [19].
Оба активных метаболита вызывали значительное увеличение всасывания кальция в кишечнике и экскреции этого элемента с мочой. Повышение абсорбции кальция в кишечнике приводило к уменьшению вторичного гиперпаратиреоза и нормализации резорбции кости [20]. Вовторых, активные 1aгидроксилированные метаболиты витамина Д оказывают прямое стимулирующее влияние на остеобласты [21]. На человеческих остеобластподобных клетках были выявлены специфические высоко чувствительные рецепторы к 1,25гидроксивитамину Д. В соответствии с предполагаемым анаболическим эффектом активных Дметаболитов, преднизолон и кальцитриол оказывают противоположное влияние на уровень сывороточного остеокальцина.Таким образом, целесообразность применения метаболитов витамина Д состоит в следующем:
1. Активные метаболиты витамина Д обладают антирезорбтивным действием, уменьшая костный обмен и потерю костной массы на фоне приема ГК.
2. Активные метаболиты витамина Д стимулируют остеобласты, что в некоторой степени способно уменьшить катаболический эффект ГК в отношении костной системы.
3. Альфакальцидол и кальцитриол обладают также противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, что делает их актуальными в лечении больных, принимающих ГК.
Опыт применения кальцитриола в клинической практике
Первое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности кальцитриола у 23 больных ревматизмом было проведено в 1984 г. Эти пациенты получали 0,4 мкг кальцитриола в сочетании с 500 мг кальция в сутки, контрольная группа получала только кальций. Между группами не было выявлено статистически значимых различий в МПК диафизов или метафизов лучевой кости в течение 18 месяцев наблюдения [24]. Возможно, это было связано с тем, что МПК измерялась в корковом слое лучевой кости и больные получали достаточно низкую дозу кальцитриола.
Дальнейшее крупное исследование эффективности кальцитриола при стероидном остеопорозе проводилось Sambrook с соавт. [4] у 92 больных ревматоидным артритом. Средняя суточная доза кальцитриола в этом исследовании составила 0,6 мкг, препарат назначался в сочетании с 1000 мг кальция. После 1 года лечения у пациентов измеряли МПК поясничного отдела позвоночника. У лиц, принимавших кальцитриол в сочетании с кальцием, состояние костной ткани значительно улучшилось по сравнению с контрольной группой, получавшей только кальций. При использовании кальцитриола в сочетании с кальцитонином не было выявлено существенных изменений по сравнению с использованием одного только кальцитриола.
В открытом неконтролируемом двухлетнем исследовании 90 пациентов с пересаженной печенью, которые получали лечение ГК и другую иммуносупрессивную терапию, назначение 0,5 мкг кальцитриола в сочетании с 500 мг кальция привело к умеренному увеличению МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра [25].
Снижение потери костной ткани на фоне приема 0,50 0,75 мкг кальцитриола было также выявлено у 58 больных после трансплантации сердца или легких [26].Опыт применения альфакальцидола в клинической практике
В большинстве стран кальцитриол применяется для профилактики и лечения почечной остеодистрофии, в то время как альфакальцидол используется в лечении остеопороза. Альфакальцидол использовался в большинстве исследований по лечению стероидного остеопороза с 1980 года [2732] у больных с бронхиальной астмой, системной красной волчанкой, после трансплантации почек или сердца. Он оказывал положительное влияние на МПК. Однако в этих исследованиях не представлено четкое разграничение в применении альфакальцидола: когда он назначался для профилактики потери костной массы в самом начале приема ГК и когда он применялся уже для лечения стероидного остеопороза. В проспективном исследовании 41 больного с различными сопутствующими заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная астма), которым был назначен альфакальцидол в дозе 0,251,0 мкг в сочетании с кальцием, через год от начала лечения выявлено, что потеря минеральной костной плотности в поясничном отделе позвоночника составила 4,4% у пациентов, принимавших кальций, и только 0,5% в группе принимавших альфакальцидол.
Недавно были опубликованы результаты большого проспективного плацебоконтролируемого исследования, целью которого была оценка эффективности альфакальцидола в профилактике потери костной массы на фоне приема высоких доз ГК [34]. В исследование были включены 145 больных, получавших ГК в стартовой дозе более 30 мг в сутки не более чем за 15 дней до начала исследования. За 24 месяца до начала стероидной терапии эти пациенты были разделены на группы, одна из которых должна была получать альфакальцидол в дозе 1 мкг, а другая плацебо в течение 12 месяцев. Пациенты обеих групп получали 405 мг элементарного кальция в сутки. Средний возраст больных составил 57 лет, соотношение мужчины:женщины было равно 39:61%. Средняя доза преднизолона составила 46,6 и 43,6 мг/сут в двух группах соответственно. Из 107 больных, включенных в исследование, только семидесяти одному (38, принимавших альфакальцидол и 33, получавших плацебо) были проведены исследования МПК поясничного отдела исходно, через 3, 6 и 12 месяцев. Через 6 месяцев МПК снизилась на 2,11% в группе принимавших альфакальцидол и на 4% в группе принимавших плацебо. На рисунке 1 показана динамика МПК поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев после начала лечения.
Рис. 1. Динамика МПК поясничного отдела позвоночника после лечения альфакальцидолом или плацебо у больных, получавших длительно высокие дозы ГК
Несмотря на высокую стартовую дозу преднизолона прием 1 мкг альфакальцидола в сочетании с кальцием в течение 1 года предотвращает потерю костной массы. Авторы пришли к выводу, что альфакальцидол – эффективное и безопасное средство для профилактики потери костной массы в поясничном отделе позвоночника, вызванной приемом глюкокортикоидов. При длительном применении альфакальцидола не отмечено серьезных побочных эффектов, например, гиперкальциурии.
Сравнение нативного витамина Д и активного метаболита витамина Д
Ранее часто проводились дискуссии о том, что следует применять у больных с нормальной функцией почек: дорогие активные метаболиты витамина Д или дешевый нативный витамин Д. Нативный витамин Д показан лицам с дефицитом этого витамина. Особенно эффективно его применение в популяции стариков. Возмещение дефицита витамина Д это не лечение, а диетическая рекомендация. При пероральном приеме нативного витамина Д уровень кальцитриола никогда не переходит верхнюю границу нормы, поскольку превращение 25ОНвитамина Д в почках в активный гормон 1,25(ОН)2витамин Д регулируется механизмом отрицательной обратной связи. Это означает, что если у больного нет дефицита витамина Д, то эффекта в лечении можно достигнуть только при использовании активных метаболитов витамина Д.
Francis с соавт. [36] изучали влияние 0,5 мкг альфакальцидола и 5001000 МЕ витамина Д2 на абсорбцию кальция в кишечнике и на ремоделирование кости у 49 страдающих остеопорозом женщин в постменопаузе (средний возраст 69 лет). После 3 месяцев лечения альфакальцидолом отмечено повышение фракционной абсорбции 45 Са (p
Место активных метаболитов витамина D в базисной терапии различных типов остеопороза — Витамины
Лысенко Н.В., кандидат медицинских наук, доцент,
Кафедра внутренних болезней Харьковского национального университета им. В.В. Каразина
Среди препаратов, применяемых для лечения и профилактики системного (постменопаузального, синильного) и стероидиндуцированного остеопороза (ОП), важное место занимают антирезорбтивные средства, к которым относятся витамин D и его активные метаболиты — альфакальцидол и кальцитриол. Сам по себе нативный витамин D является неактивным веществом, образующимся в коже под действием УФ-лучей или поступающим с пищей. В ряде последовательных превращений в печени, а затем в почках из части поступившего в кровь витамина D образуются его активные метаболиты, с которыми связаны все эффекты витамина D. В связи с этим прием витамина D при наличии патологии со стороны печени или почек не дает надлежащего результата в лечении ОП.
Кальцитриол (1,25–дигидроксивитамин D) – самый активный метаболит витамина D, приравниваемый по функциям и силе своего действия к гормонам, синтезируется из кальцидиола (25–гидроксивитамин D), который гидроксилируется в почках. Альфакальцидол представляет собой пролекарство, является предшественником кальцитриола.
Участие активных метаболитов витамина D, и прежде всего кальцитриола, в разнообразных физиологических процессах костной ткани обусловлено различными генетическими факторами (генами, кодирующими рецепторы к витамину D, ?1-субъединицы коллагена ? типа, белок 5, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности, и эстрогеновые рецепторы), которые, в свою очередь, определяют микро- и макроархитектонику кости, ее минеральный состав, а также степень минерализации кости [1]. Именно к кальцитриолу, а не к витамину D приспособлены рецепторы в костях и других органах. Следовательно, сколько бы витамина D не принял пациент, уровень кальцитриола не поднимется выше физиологического, так как этот процесс контролируется в организме по принципу обратной связи. Поэтому для лечения ОП необходимо создавать в крови концентрации кальцитриола выше физиологических, что вПрепараты активные метаболиты витамина д
Содержание статьи
Витамин Д и диабет: как влияет препарат на организм диабетика?
Многие годы безуспешно боретесь с ХОЛЕСТЕРИНОМ?
Глава Института: «Вы будете поражены, насколько просто можно снизить холестерин просто принимая каждый день…
Читать далее »
Сахарный диабет является серьезным заболеванием, развитие которого сопровождается появлением в организме человека большого количества осложнений. Чаще всего осложнения, возникающие в организме, затрагивают работу сердечно-сосудистой системы, почек, печени нервной системы, кожных покровов и некоторых других.
Очень часто пациенты, страдающие сахарным диабетом, задаются вопросом о том, следует ли дополнительно принимать витамин D и может ли дополнительный прием витамина улучшить состояние организма больного человека.
НАШИ ЧИТАТЕЛИ РЕКОМЕНДУЮТ!
Для снижения холестерина наши читатели успешно используют Aterol. Видя, такую популярность этого средства мы решили предложить его и вашему вниманию.
Подробнее здесь…
В последнее время проведены исследования, которые подтверждают влияние витамина Д на организм человека, страдающего сахарным диабетом.
Прием дополнительной дозы витамина имеет существенное значение в профилактике заболевания и облегчении течения заболевания в организме.
Влияние содержания витамина Д на развитие сахарного диабета
Исследования последних лет достоверно установлено, что между витамином Д и диабетом имеется патогенетическая связь.
Достоверно установлено, что недостаточное количество этого биологически активного соединения увеличивает риск развития в организме сахарного диабета и осложнений, которые чаще всего сопровождают развитие этого заболевания.
Витамин Д является биоактивным соединением, которое отвечает в организме человека за поддержку оптимального уровня фосфора и кальция. При недостатке этого компонента в организме наблюдается снижение количества кальция.
Недостаток кальция в организме приводит к снижению выработки бета-клетками поджелудочной железы гормона инсулина.
Исследованиями установлено, что дополнительный прием препаратов содержащих витамин Д при сахарном диабете позволяет достаточно ощутимо регулировать уровень сахаров в организме человека.
Влияние биоактивного соединения на уровень содержания кальция в организме приводит к тому, что от содержания в организме витамина Д зависит нормальна работа инсулинпродуцирующих клеток ткани поджелудочной железы.
В зависимости от количества соединения в организме выделяют несколько групп людей, у которых наблюдается:
- достаточный уровень витамина – концентрация вещества колеблется в диапазоне от 30 до 100 нг/мл;
- умеренный дефицит соединения – концентрация составляет от 20 до 30 нг/мл;
- наличие выраженного дефицита – концентрация витамина от 10 до 20 нг/мл;
- наличие крайне недостаточного уровня витамина – концентрация соединения в организме человека составляет менее 10 нг/мл.
При обследовании людей, страдающих сахарным диабетом, у более чем 90% пациентов наблюдается недостаток витамина Д в организме выраженный в той или иной степени.
При концентрации витамина Д ниже 20 нг/мл возрастает вероятность развития у пациента метаболического синдрома. При пониженном уровне биоактивного соединения у больного наблюдается снижение чувствительности клеток инсулинозавис