Гипоксия при беременности что такое: Ошибка выполнения

Содержание

Икота плода при беременности: Совет эксперта — Into-Sana

Многие будущие мамы на поздних сроках беременности испытывают так называемую икоту плода. Что это такое, и как ее предупредить, рассказывает врач-гинеколог высшей категории, Микилюк Алла Валентиновна, врач медицинских центров Into-Sana.

Ощущения, которые беременная переживает как «икание» плода, можно ощущать с 28 недели беременности. Физиологически данное состояние объясняется сокращением диафрагмы плода (мышцы, разделяющие грудную и брюшную полости).

Икота плода проявляется ощущением коротких толчков (некоторые женщины называют это щелчками), которые не вызывают болевых или неприятных ощущений. Данное состояние может возникать часто или же редко, длится от пяти до двадцати минут. Причин так называемого «икания» плода может быть две. Первая – заглатывание плодом слишком большого количества околоплодных вод, в которых он находится в полости матки. В таком случае диафрагма плода реагирует на переполненный желудок и происходит ее непроизвольное сокращение.

Другая, более опасная причина – это гипоксия плода (кислородное голодание). При этом раздражается один из нервных центров головного мозга плода, и он передает импульсы на сокращение диафрагмы.

Если «икота» возникает часто или длится долго, необходимо обязательно обратиться к акушеру-гинекологу.

В первую очередь из обследований необходимо сделать кардиотахографию (исследование сердечного ритма плода) и УЗИ с доплерометрией (данное обследование дает возможность оценить кровоток в сосудах пуповины и в плаценте). Настораживающим признаком для беременной может быть сочетание «икоты» и повышение двигательной активности плода, а также обнаруженное врачом нарушение сердечного ритма плода.

Как предупредить икоту плода?

Профилактикой «икоты», и, соответственно, гипоксии плода, является правильная подготовка женщины к беременности: лечение гинекологических и негинекологических заболеваний, инфекций, минимизация стрессовых состояний; правильный режим отдыха и работы во время беременности, достаточный сон, частые прогулки на свежем воздухе.

А при наличии гипоксии плода – устранение ее причин и лечение.

причины, симптомы, профилактика и лечение

К лечению гипоксии плода необходимо подходить комплексно. Но прежде чем лечить, необходимо выявить симптомы.

Гипоксия обозначает нехватку кислорода. То есть, если речь идёт о гипоксии плода у беременных, значит, имело место кислородное голодание плода. Такое состояние иногда развивается в период беременности или непосредственно при родах. Если не выявить хроническую гипоксию плода при беременности и своевременно не начать лечение, осложнения для здоровья ребёнка могут быть очень серьёзными.

Симптомы гипоксии плода при беременности

Как же определить гипоксию при беременности? И в чём заключается диагностика гипоксии? Во второй половине беременности будущая мама чувствует, как её малыш шевелится. 10 шевелений в сутки признаётся нормой. Некоторые врачи утверждают, что учащение шевелений является симптомом гипоксии ребёнка. Другие специалисты считают, что более показательным является сокращение числа таких шевелений, а то и вовсе их прекращение. Если такие признаки имеются, беременной рекомендуется сделать КТГ, то есть наблюдение за сердцебиением плода. Однако стоит учитывать, что данная процедура может иметь и ложноположительные результаты, то есть обнаруживать кислородное голодание там, где его нет.

В начале беременности трудно выявить такую патологию. Но её можно предположить, если будущая мама страдает от анемии или других заболеваний. Признаки гипоксии плода при беременности можно выявить и на УЗИ. Так, фактором кислородного голодания является задержка развития эмбриона, когда его показатели ниже нормы для конкретного периода беременности. Диагностируют подобное патологическое состояние при помощи допплерометрии. Ухудшение кровообращения в плаценте и сокращение частоты сердцебиения говорят о кислородном голодании.
Осмотр беременной специалистом тоже помогает диагностировать недостаток кислорода. В этом случае симптомом выступает необычное сердцебиение ребёнка.

Профилактика гипоксии плода при беременности

Диагноз гипоксия плода ставится примерно 10,5% девушек при вынашивании ребёнка. Чтобы не попасть в этот перечень, требуется придерживаться определённых правил:

  • не курить, не употреблять алкоголь,
  • много гулять на свежем воздухе,
  • полноценно питаться и проводить профилактику железодефицитной анемии.

Даже здоровый образ жизни не является стопроцентным гарантом того, что в период вынашивания ребёнка не разовьется кислородное голодание. Но это значительно увеличит шансы на его предотвращение.

Лечение гипоксии плода при беременности

В более тяжёлых случаях по показаниям врача требуется госпитализация в роддом и лечение препаратами:

  • Актовегином,
  • Курантилом,
  • Тренталом,
  • Кислородными коктейлями

и другими средствами, в зависимости от сопутствующих заболеваний.

Детям, рождённым с тяжёлой формой острой гипоксии либо асфиксией, часто не обойтись без реанимации и более длительного ухода.

Последствия гипоксии плода при беременности

Если говорить об осложнениях кислородного голодания эмбриона на ранних сроках беременности, то это может быть:

  • нарушение в закладке и развитии органов и систем малыша,
  • задержка его внутриутробного развития.
  • при худшем сценарии — самопроизвольный выкидыш, гибель плода.

При хронической гипоксии плода уже в утробе младенец «голодает», становясь обессиленным. Такие дети отстают в развитии. Например, при доношенной беременности ребёнок может появиться на свет весом с 2 кг и будет не в состоянии самостоятельно адаптироваться к окружающей среде, дышать и удерживать температуру тела. На поздних сроках беременности недостаток кислорода чреват преждевременными родами и аномалиями в родах.

Оцените материал:

спасибо, ваш голос принят

 

Гипоксия плода при беременности — гипоксия во время беременности и при родах.

Последствия гипоксии

27.10.2021

Гипоксия плода — синдром, вызванный нехваткой кислорода или нарушениями функции поглощения кислорода тканями. Это не самостоятельное заболевание, а симптом, который свидетельствует о врожденной или приобретенной патологии либо осложненном течении беременности или родов. Кислородное голодание на ранних сроках беременности способно замедлить развитие ребенка и привести к отклонениям, а на поздних чревато поражением нервной системы, отеком мозга, почечной недостаточностью и другими серьезными патологиями.

Внутриутробная гипоксия плода выявляется, по разным данным, в 4-10,5 % случаев беременности и родов в нашей стране.

 

Почему может развиться гипоксия плода при беременности

Причины гипоксии плода во время беременности принято делить на три группы.

Материнские

Плодовые

Плацентарные

Заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем (ишемическая болезнь, врожденные пороки сердца, стеноз и др. )

 

Анемия

 

Интоксикация (вызванная алкоголем, наркотиками, неблагополучной экологической ситуацией)

 

Стрессы, неврозы

 

Массивная потеря крови

 

Синдром сдавливания нижней полой вены

 

Шоковое состояние

 

Инфекционные заболевания

 

Аномальное строение матки

Инфекционные заболевания, переданные матерью

 

Гемолитическая болезнь

 

Гемоглобинопатия

 

Резус-конфликт

 

Многоплодная беременность

 

Предлежание

 

Пороки развития

 

Преждевременная отслойка плаценты

 

Патология пуповины

 

Тромбоз плаценты

 

Многоводие или маловодие

 

Гипоксия у новорожденного может развиться из-за осложнений во время родов: это происходит, если роды слишком быстрые или слишком долгие, пуповина выпадает или пережимается, плод застревает в родовых путях, при тазовом предлежании. Опасность также представляют обезболивающие препараты. Тяжелой формой гипоксии является асфиксия — полное прекращение поступления кислорода ребенку.

Классификация гипоксии плода

Выделяют острую и хроническую гипоксию плода. Хроническая форма наблюдается в течение длительного времени и приводит к патологиям развития плода. Наиболее частые причины — заболевания нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной систем беременной женщины, перенашивание, многоплодная беременность, интоксикация, инфекционные заболевания.

Острая гипоксия чаще всего возникает при родоразрешении. Она может быть вызвана скоротечными или длительными родами, преждевременным отходом вод, отслойкой плаценты, разрывом матки и другими факторами. Острая гипоксия требует немедленных действий. Если ее наблюдают на позднем сроке и родовая деятельность еще не началась, то врачи вызывают роды или проводят кесарево сечение.

Признаки гипоксии плода при беременности

Понять, что у плода признаки гипоксии, сможет гинеколог во время обследования. Главным проявлением на начальной стадии станет учащенное сердцебиение и повышенная дыхательная активность. В околоплодных водах появляется меконий.

Если у ребенка тяжелая степень гипоксии, то сердцебиение, напротив, будет замедленным. Значительное кислородное голодание приводит к внутриклеточному и тканевому отеку в результате того, что кровь сгущается, а плазма выходит из сосудистого русла. Происходит нарушение тканевого дыхания, развитие эмбриона замедляется, развивается ацидоз. Нарушения кровообращения вызывают тахикардию, сменяющуюся брадикардией. Из-за повышенной ломкости сосудистых стенок возможны кровоизлияния.

Беременная женщина может сама выявить признаки гипоксии плода во втором и третьем триместре по изменению двигательной активности: ребенок ведет себя беспокойно, шевелится слишком часто и сильно, а при прогрессирующем дефиците кислорода, напротив, практически перестает двигаться. При появлении таких симптомов нужно немедленно обратиться к врачу для диагностики.

При подозрениях на хроническую гипоксию плода врачи проводят следующие обследования:

  1. прослушивание сердцебиения плода
  2. УЗИ, допплерография;
  3. кардиотокография, фонокардиография плода;
  4. амниоскопия и амниоцентез через канал шейки матки;
  5. лабораторные анализы крови и мочи у беременной.

Гипоксия плода при родах

Гипоксия новорожденного при родах может быть вызвана как врожденными патологиями и неблагоприятным течением беременности, так и проблемами непосредственно при родовом процессе. Главную опасность представляет кислородное голодание мозга, которое приводит к его дисфункции и может даже стать причиной гибели младенца.

Оценку состояния ребенка проводят в первую же минуту после его рождения, используя шкалу Апгар. Оцениваются следующие показатели:

  • цвет кожи
  • частота дыхания;
  • рефлекторная активность;
  • частота сердечных сокращений;
  • тонус мышц.

За каждый пункт дается от 0 до 2 баллов, в результате максимальная оценка — 10. Если начислено 6-7 баллов, значит, наблюдается легкая гипоксия, если 4-5 баллов — средняя, 0-3 — тяжелая.

Обследование повторяют спустя 5 минут. У новорожденных с легкой гипоксией, которая не вызвана серьезными патологиями, к этому времени показатели приходят в норму.

Последствия гипоксии у новорожденного

Легкая степень, как правило, не имеет серьезных последствий. Тяжелая гипоксия может привести к поражению центральной нервной системы, отеку мозга, судорогам, арефлексии. Поражение дыхательной системы приводит к пневмопатии и легочной гипертензии. Проблемами со стороны сердечно-сосудистой системы могут стать пороки сердца и сосудов.

Понять, что новорожденный страдает от гипоксии, можно по частым срыгиваниям, рвоте, энтероколиту. Последствиями тяжелой перинатальной гипоксии становятся ДВС-синдром и вторичный иммунодефицит.

 

Лечение и профилактика внутриутробной гипоксии

Наиболее частой причиной внутриутробной гипоксии являются плацентарная недостаточность, пороки развития плода, компрессия пуповины и гипоксия матери. Помочь плоду при гипоксии внутриутробно очень сложно — до родов можно лишь контролировать состояние и своевременно проводить родоразрешение.

Одна из основных рекомендаций по профилактике внутриутробной гипоксии для будущих мамочек — проводить как можно больше времени на свежем воздухе. Врачи рекомендуют ежевечерние прогулки, причем желательно не в городе, где воздух загазованный и содержание в нем кислорода сниженное, а на природе. Альтернатива или дополнительный способ справиться с гипоксией — использование кислородного баллончика. Всего нескольких вдохов достаточно, чтобы повысить содержание кислорода в крови матери и ребенка. Баллончики компактные и легкие, их можно носить с собой на работу или хранить в автомобиле. Дополнительный плюс в том, что процедуры оксигенотерапии укрепляют иммунитет и помогают справиться с токсикозов, избавляя от тошноты, головокружения, слабости.

Компания PRANA предлагает оптом приобрести кислородные баллончики разного объема с доставкой по России. Как производитель, мы установили минимальные цены на кислородосодержащую продукцию и гарантируем качество баллонов.

Асфиксия, гипоксия плода

Асфиксия плода — прекращение дыхания плода при продолжающейся сердечной деятельности. Причинами асфиксии являются многие виды акушерской патологии: нарушения плацентарного кровообращения, что может быть связано с прижатием пуповины между костями таза и плодом (при выпадении пуповины), с тугим обвитием пуповины вокруг шеи или туловища плода, с отделением значительной части плаценты от своего ложа и предлежанием. Может встретиться при трудных, длительных родах, связанных с узким тазом, ригидностью мягких родовых путей, лицевым предлежанием и прочими осложнениями родового акта, а также при заболеваниях других органов и систем.

Симптомы и течение асфиксии, гипоксии плода.

Кислородное голодание — гипоксия — может начаться еще во время беременности при токсикозах, перенашивании, хронической инфекции и длиться
несколько дней, недель и даже месяцев. Ухудшение состояния плода проявляется его интенсивными и частыми движениями или, наоборот — пассивным поведением,
нестабильностью сердечной деятельности: ускорение сердцебиения (160 и более ударов в минуту), сменяется замедлением (100 и менее ударов в минуту), появлением глухих тонов и аритмией.

Распознавание, диагностика асфиксии, гипоксии плода.

В диагностике внутриутробной гипоксии плода помогают инструментальные и лабораторные методы клинического обследования: электро- и фонокардиография, амниоскопия, исследование кислотно-щелочного состава крови плода, полученной из предлежащей части. Состояние ребенка, родившегося в состоянии асфиксии, наиболее точно определяется по шкале Ангар в первую минуту после его рождения. Система основана на учете состояния новорожденного по пяти важнейшим клиническим признакам: сердечному ритму, дыхательной активности, мышечному тонусу, рефлекторной возбудимости и цвету кожи.

Лечение асфиксии, гипоксии плода.

Наиболее распространенным методом лечения асфиксии плода является триада Николаева. Она заключается во внутривенном введении матери 40 % раствора глюкозы со 100 мг аскорбиновой кислоты, мл 10 % раствора кордиамина с активной оксигенотерапией (вдыхание кислорода). Параллельно используют препараты, улучшающие маточно-плацентарное кровообращение и оксигенацию крови плода. Для нормализации кислотно-щелочного состава крови плода применяют инфузионную терапию. Если естественное родоразрешение невозможно, прибегают к кесареву сечению. Для оживления новорожденного дыхательные пути освобождают от слизи и околоплодных вод, кладут ребенка в теплую ванночку, не отделяя его от матери, вводят в артерию пуповины 3 мл 10% раствора хлорида кальция, 10-20 мл 5 % раствора гидрокарбоната натрия. Проводят искусственную вентиляцию легких с помощью дыхательного аппарата.

Профилактика асфиксии, гипоксии:

своевременное и эффективное лечение заболеваний и осложнений беременности, ее перенашивания, рациональное ведение родового акта с учетом интересов плода.

границ | Антенатальная материнская гипоксия: критерий ограничения роста плода у грызунов

Введение

Антенатальные стрессоры во время беременности могут привести к заболеваниям плода, а также к программированию нарушений, возникающих во взрослом возрасте (Barker, 2002; Goyal and Longo, 2013; Goyal et al., 2013). Гипоксический стресс во время беременности распространен и возникает в различных сценариях, таких как на большой высоте, курение матери, застойная сердечная недостаточность, пороки сердца, заболевания легких, острые/хронические инфекции дыхательных путей, анемия, преэклампсия, плацентарная недостаточность и другие.Когда плод испытывает гипоксический стресс, он перераспределяет свой сердечный выброс, чтобы преимущественно перфузировать сердце и мозг за счет других органов (Peeters et al. , 1979; Kitanaka et al., 1989; Longo et al., 1993). Эта относительная гипоксия может приводить к различным нарушениям нормального развития плода и, в конечном счете, к нарушениям в постнатальной жизни. Было показано, что гипоксия матери в антенатальном периоде вызывает нарушение роста сердца и функции сосудов новорожденного, постоянный неврологический дефицит, дисфункцию легочной артерии, атеросклероз и задержку роста плода (ЗРП) (McCullough et al., 1977; Унгер и др., 1988).

Масса тела младенца при рождении является важным фактором для прогнозирования его шансов на выживание, здоровый рост и развитие. По данным Центра контроля заболеваний (www.cdc.gov), низкая масса тела при рождении (НМТ) определяется как масса тела при рождении менее 2500 г. LBW может быть результатом генетического фона без какого-либо очевидного фактора, вызывающего его. В таких случаях новорожденного LBW называют малым для гестационного возраста (SGA). Тем не менее, плацентарные, эмбриональные или материнские факторы могут быть ответственны за LBW. В таких случаях, когда плод не может полностью раскрыть свой генетический потенциал вследствие действия какого-либо известного фактора, ставится диагноз ЗРП. FGR является одним из основных осложнений антенатального гипоксического воздействия у людей и определяется как масса плода ниже 10-го процентиля популяции для его гестационного возраста в результате патологической причины. Следует отметить, что ЗРП затрагивает 7–10% беременностей или около 20,5 миллионов новорожденных каждый год (de Onis et al., 1998; Reece, 2008). ЗРП увеличивает не только неонатальную смертность и заболеваемость, но и риск заболеваний во взрослом возрасте (Hanson and Gluckman, 2008).Неонатальные осложнения ЗРП включают: аспирацию мекония, неонатальную гипоксию, гипогликемию и неонатальную ишемическую энцефалопатию. Долгосрочные последствия во взрослом возрасте включают более низкий IQ, повышенный риск гипертонии, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенный риск заболеваний во взрослом возрасте хорошо согласуется с гипотезой об истоках развития здоровья и болезней взрослых (DOHaD). Значительные данные демонстрируют корреляцию между LBW и последующим развитием сердечно-сосудистых заболеваний (Barker, 1992; Eriksson et al., 2002, 2007). Наши предыдущие исследования подтвердили, что LBW у мышей может вызывать нарушение регуляции метаболизма глюкозы, а также гипертонию в более позднем возрасте с нарушением регуляции ренин-ангиотензиновой системы (Goyal and Longo, 2013; Goyal et al., 2013).

Из-за этих предпосылок и далеко идущих последствий существует значительный интерес к использованию моделей грызунов в изучении ЗВР, вызванных гипоксией. Хотя грызуны использовались для этой цели более двух десятилетий, на сегодняшний день мы не знаем ни одного систематического обзора, чтобы определить, какие концентрации, продолжительность и методы введения гипоксии приводят к ЗРП.Таким образом, цель этого отчета состоит в том, чтобы определить параметры гипоксии, которые индуцируют FGR в модели грызунов. Основные вопросы, которые мы задавали, были следующими: Какая продолжительность гипоксии приведет к FGR потомству у грызунов? Когда оптимальное время во время беременности для введения гипоксии, чтобы вызвать FGR у потомства грызунов? Какая концентрация вводимого кислорода приведет к ЗРП потомства у грызунов? Как влияет гипоксия на размер помета и потребление корма матерью? Какие стандарты следует использовать исследователям для определения FGR у потомства грызунов?

Методы

Мы провели поиск в PubMed, используя комбинации различных исследовательских терминов, таких как ЗВР, задержка роста плода, задержка внутриутробного развития, задержка внутриутробного развития, LBW, малый для гестационного возраста в качестве первого ключевого слова, мыши или крысы в ​​качестве второго ключевого слова. и гипоксия в качестве третьего ключевого слова.Наш поиск включал все исследования, проиндексированные в Pubmed. В результате этих поисков мы выявили шесть исследований на мышах или 22 на крысах, которые имели отношение к антенатальной материнской гипоксии, вызванной FGR. Множественные исследования одних и тех же исследователей с использованием одной и той же модели ЗРП, вызванной гипоксией, были включены, если они сообщали о разных параметрах или разнице в % снижения веса. Множество исследований, которые считались не относящимися к текущим исследовательским вопросам, были исключены. К ним относятся исследования с использованием таких методов, как перевязка маточных артерий, карункулэктомия матки, а также исследования других переменных, вызванных гипоксией, таких как врожденные дефекты, экспрессия генов и обзорные статьи.В двух исследованиях (Равишанкар и др., 2007; Долинский и др., 2011) вес щенков при рождении не сообщался и был исключен из анализа. Кроме того, в одном из этих исследований беременной самке вводили как гипоксию, так и ингибитор оксида азота, что привело к значительному снижению веса детенышей при рождении (Ravishankar et al. , 2007). Другое исследование, в котором использовали гипоксию и перевязку маточных артерий для индукции FGR, также было исключено (Thordstein and Hedner, 1992).

Следует также отметить, что исследователи сообщали о своих выводах о ЛГР различными способами.Некоторые сообщали о среднем весе как нормоксической, так и гипоксической групп со стандартным отклонением и значением p для указания значимости. Другие сообщали о процентной разнице в весе со значением p . Для сравнения результатов всех исследований, когда это было возможно, мы конвертировали все результаты в разницу в весе в процентах.

Результаты и обсуждение

Какая продолжительность гипоксии приведет к появлению FGR потомства у грызунов?

Совершенно очевидно, что этот вопрос сложен, так как зависит как от концентрации кислорода, так и от продолжительности введения.В случае крыс (таблица 1) в большинстве исследований гипоксию проводили в течение 5–7 дней в течение последней недели беременности. Самая продолжительная продолжительность введения гипоксии была с 7–21 дня после зачатия (DPC) (14 дней) с 10% кислорода. Это привело к снижению массы тела при рождении на 16,9% ( p < 0,01) (Wang et al., 2009). Для сравнения, самой короткой продолжительностью гипоксии у самок крыс было воздействие 10% кислорода в течение 3 ч на DPC 20 без развития ЗРП (Huang et al., 2004). В другом исследовании проводилось 9.5–10,5% кислорода в течение 3 часов, 1 дня или 11 дней трем различным группам крыс перед умерщвлением матери на DPC 20 (Huang et al., 2004). Масса плода в 3-часовой и 1-дневной группах не претерпела существенных изменений по сравнению с нормоксическим контролем. Напротив, после 11-дневного воздействия масса плода снизилась на 31,3% ( P < 0,05). Размер приплода и масса плаценты также значительно уменьшились. Кроме того, в недавнем исследовании 12-14% кислорода в течение 7 дней (с гестационного возраста 14-21 дня) приводят к 31% ( P < 0.050) снижение веса детенышей при рождении (Deng et al. , 2015). Наименьшая продолжительность гипоксии, приведшей к значительному снижению массы тела крысят, составила 3 ​​дня. В двух исследованиях было продемонстрировано снижение массы плода на 20 % и массы плаценты на 11 % ( P < 0,003) при введении 12 и 14 % кислорода на ДПК 18–21 (Thaete et al., 1997, 2004). Таким образом, оказывается, что минимальная продолжительность гипоксического воздействия 3 дня необходима для индуцирования FGR.

Таблица 1.Исследования по изучению ограничения роста, вызванного гипоксией, у крыс .

В отличие от крысы, у мыши была меньше вариабельность продолжительности гипоксии (табл. 2). В этих исследованиях самая длинная продолжительность введенной гипоксии составляла 8 дней (Rueda-Clausen et al., 2014), а самая короткая — 12 часов. В недавнем исследовании 8-дневное воздействие 10,5% гипоксии вызвало снижение веса детенышей при рождении на 36% по сравнению с нормоксическим контролем (Rueda-Clausen et al., 2014). Кроме того, в этом исследовании также сообщалось о повышенной неонатальной смертности без какого-либо уменьшения размера помета. Две группы, Gortner et al. (2005) и Tomlinson et al. (Tracy et al., 2010), вводили 3 дня гипоксии в последнюю неделю беременности при 10 и 12% кислорода соответственно. Гортнер и др. сообщил о снижении веса детенышей на 28,9%, в то время как Томлинсон упомянул только о статистически значимом снижении веса детенышей с P < 0,05. Наши исследования с 10,5% кислорода в течение 48 часов между DPC 15,5–17,5 не показали значительных изменений в весе детенышей при рождении (Gheorghe et al., 2010; Goyal et al., 2011a,b).В другом исследовании гипоксию применяли в течение 12 или 24 ч при ДПК 11,5–12,5 при 8% концентрации кислорода (Ream et al., 2008). Важно отметить, что 8% кислорода представляет собой сравнительно более тяжелое гипоксическое воздействие, чем в других исследованиях, в которых использовался 10–12% кислорода. Кроме того, это исследование отличается от других отчетов тем, что в нем использовалась низкая концентрация кислорода и вводилась гипоксия беременным мышам в течение второй недели после полового акта. В то время как в группе 12-часовой гипоксии не было выявлено существенной разницы в массе плода по сравнению с контрольной группой, в группе 24-часовой гипоксии масса плода снизилась на 26% по сравнению с контрольной группой.Это противоречит нашим выводам о том, что 48-часовая гипоксия не показала значительных изменений массы тела при рождении. Однако в исследовании Ream et al. исследователи использовали 8% гипоксию, а в наших исследованиях мы использовали 10,5% гипоксию. Кроме того, в других исследованиях мы наблюдали, что предконцептуальная 10% гипоксия в течение 4 дней не индуцировала FGR у мышей (неопубликованные наблюдения). Таким образом, на основании исследований на грызунах мы делаем вывод, что 3-дневная умеренная гипоксия в диапазоне 10–14% приводит к значительному СЗРП. Кроме того, увеличение тяжести до 8% в течение по крайней мере 24 часов может привести к значительному снижению массы тела при рождении.Примечательно, что 8% кислорода у кролика является критическим уровнем, связанным с гибелью плода (Power et al. , 1977).

Таблица 2. Исследования ограничения роста, вызванного гипоксией у мышей .

Каково влияние гипоксии на размер помета и потребление корма матерью?

В большинстве исследований не сообщалось о влиянии гипоксии на размер помета. В исследовании, в котором применялась гипоксия в течение 11 дней, сообщалось об уменьшении размера помета, но не упоминалось точное число (Huang et al., 2004). Другое исследование с воздействием тяжелой гипоксии 9,5% в течение 12 дней продемонстрировало значительное уменьшение размера помета (Van Geijn et al., 1980). В обоих этих исследованиях гипоксический инсульт применялся в течение более половины периода беременности. Однако исследования в течение 6 дней гипоксии 12% кислорода не показали существенной разницы в размере помета у одной и той же линии крыс (Rueda-Clausen et al., 2009, 2011; Morton et al., 2010). Точно так же 5-дневная гипоксия (E15–20) 10% кислорода не приводила к значительным изменениям в размере помета (Lueder et al. , 1995). В том же исследовании не сообщалось о влиянии гипоксии на прием пищи матерью. Точно так же не сообщалось о влиянии гипоксического воздействия на потребление пищи матерью в ответ на 12-дневное гипоксическое воздействие (10% от E9 до E21) (Vosatka et al., 1998). Напротив, несколько других групп (таблицы 1, 2) сообщили о снижении потребления пищи матерями в ответ на гипоксию (Huang et al., 2004; Williams et al., 2005a,b; Ream et al., 2008; Tracy et al. , 2010; Рейес и др., 2015). Однако в других исследованиях той же группы не упоминаются изменения в потреблении пищи матерями в ответ на воздействие гипоксии (Rueda-Clausen et al., 2009, 2011, 2014; Мортон и др., 2010). Поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, как гипоксия влияет на размер помета и потребление пищи матерью.

Когда во время беременности оптимально проводить гипоксию, чтобы вызвать ЗРП у потомства грызунов?

При рассмотрении этих отчетов мы отметили, что в большинстве исследований изучались эффекты гипоксии в течение последней недели беременности. Только в нескольких исследованиях изучались эффекты гипоксии в течение второй недели, и ни в одном исследовании эти эффекты не изучались в течение первой недели.Вопрос в том, в какой степени воздействие гипоксии в разные периоды беременности влияет на массу тела при рождении?

У мышей в трех из шести исследований гипоксию применяли на третьей неделе беременности, а в трех исследованиях гипоксию проводили на второй неделе. Три исследования, проводившие гипоксию за последнюю неделю, показали ЗВР со статистически значимой разницей в весе щенков при рождении (Gortner et al., 2005; Tracy et al., 2010; Rueda-Clausen et al., 2014). Гортнер и др. сообщили о снижении массы тела при рождении примерно на 29% в группе с гипоксией (Ream et al., 2008). Для сравнения, введение гипоксии на второй неделе привело к снижению массы тела при рождении на 26%.

У крыс гипоксию применяли в 18 из 22 исследований на последней неделе беременности, а в 4 из 22 исследований — на второй и третьей неделях (таблица 1). Опять же, ни в одном из исследований гипоксию не применяли в первую неделю. Эти сообщения свидетельствуют о том, что независимо от второй или последней недели развития ЗВР в большей степени зависит как от продолжительности, так и от степени гипоксического инсульта.Важно отметить, что у людей и большинства других видов наибольший рост плода происходит в течение последнего триместра беременности, и некоторые утверждают, что это наиболее критический период для изучения влияния антенатальной материнской гипоксии на вес новорожденного при рождении.

Какая концентрация вводимого кислорода приведет к появлению ЛГР у грызунов?

Чтобы ответить на этот вопрос, мы изучили процентное содержание кислорода, введенного в каждом исследовании, и влияние на вес щенков. Процент вводимого кислорода варьировал от 8 до 12% в исследованиях на мышах и 9.5–14% в исследованиях на крысах. Сообщалось о значительном снижении веса щенков при каждой из этих концентраций кислорода. В то же время сообщалось о незначительном снижении веса детенышей при многих уровнях кислорода, включая два конца спектра при 8 и 14% кислорода (Huang et al., 2004; Bahtiyar et al., 2007; Tracy et al. ., 2010; Goyal et al., 2011a,b). Эта изменчивость зависела от продолжительности гипоксии, указанной в каждом исследовании. В то время как уровень кислорода ниже 11% приводил к значительному снижению веса детенышей (Van Geijn et al., 1980; Людер и др., 1995; Восатка и др., 1998; Хуанг и др., 2004 г.; Таете и др., 2004 г.; Гортнер и др., 2005; Бахтияр и др., 2007; Якубек и др., 2008 г.; Реам и др., 2008 г.; Wang et al., 2009), два исследования, в которых применялась гипоксия (уровень кислорода от 8 до 9,5%) в течение 1 дня или менее, не привели к значительному FGR (Huang et al., 2004; Ream et al., 2008). У крыс Huang et al. вводили 9,5–10,5% кислорода в течение 3 часов, а также в течение дня и не сообщили о значительном снижении веса щенков при рождении. Рим и др.вводили мышам 8% кислорода в течение 12 часов и сообщали о незначительном снижении веса детенышей (Ream et al., 2008). Таким образом, продолжительность гипоксического воздействия оказывается более важным фактором, определяющим развитие ЗРП, чем степень гипоксии per se .

Какие стандарты должны использовать следователи для определения FGR у потомства?

Наконец, мы изучили критерии, которые исследователи использовали для определения положительного результата ЗРП в этих исследованиях. Каждый исследователь использовал статистически значимое различие ( P < 0.05), по сравнению с нормоксическим контролем, чтобы пометить детенышей как FGR. В более чем 100 контрольных пометах группа исследователей дополнительно определила, как этот статистически значимый вес преобразуется в процентиль, и определила FGR как вес при рождении ниже 15-го процентиля контрольных животных соответствующего пола (Rueda-Clausen et al., 2009, 2011; Morton). и др., 2010). В недавнем исследовании на крысах сообщалось о снижении массы тела при рождении на 31% для 10-го процентиля массы тела при рождении для эталонной кривой гестационного возраста (Deng et al., 2015). В этом исследовании частота СРП составила 54,4% в группе гипоксии по сравнению с 5,6% СРП в группе нормоксии.

Как отмечалось выше, у новорожденных людей весовой критерий ЗРП ниже 10-го процентиля популяции в соответствующем гестационном возрасте. Таким образом, статистически значимое снижение веса не приводит непосредственно к весу ниже 10-го процентиля населения. Средний вес при рождении доношенного новорожденного человека составляет около 3200 г. Весовой критерий для FGR – менее 2500 г.Это приводит к снижению веса как минимум на 22%, после чего уровень перинатальной смертности в 5–30 раз выше, чем у новорожденных с нормальным весом. При 1500 г, или снижении веса на 53%, перинатальная смертность увеличивается в 70–100 раз. В этом обзоре мы выявили только два исследования на мышах (Ream et al., 2008; Rueda-Clausen et al., 2014) и одно исследование на крысах (Tapanainen et al., 1994), в которых отмечалось значительное увеличение числа новорожденных детенышей. Смертность от гипоксии матери.Во всех других исследованиях не сообщалось о неонатальной смертности в ответ на воздействие материнской гипоксии. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для оценки взаимосвязи веса детенышей грызунов при рождении и неонатальной смертности.

Заключение и перспектива

На основании этого анализа мы пришли к выводу, что уровень кислорода 14% или ниже в течение 3 дней или более достаточен для производства FGR у грызунов. Кроме того, вторая половина беременности (в основном третья неделя) является периодом, наиболее изученным для гипоксического инсульта, но более раннее воздействие также может привести к ЗРП.Важно отметить, что мы предлагаем, чтобы у грызунов снижение веса детенышей при рождении не менее чем на 22% и более считалось ЗВР.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

Бахтияр М.О., Бухимски С., Равишанкар В., Копел Дж., Норвиц Э., Жюльен С. и соавт. (2007). Контрастные эффекты хронической гипоксии и ингибирования синтазы оксида азота на циркулирующие ангиогенные факторы в крысиной модели ограничения роста. утра. Дж. Обст. Гинекол . 196, 72.e1–72.e6. doi: 10.1016/j.ajog.2006.07.048

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

де Онис, М., Блосснер, М., и Виллар, Дж. (1998). Уровни и модели задержки внутриутробного развития в развивающихся странах. евро. Дж. Клин. Нутр . 52 (Прил. 1), С5–С15.

Реферат PubMed | Академия Google

Дэн, Ф. Т., Оуян, В. Х., Ге, Л. Ф., Чжан, Л., и Чай, X. К. (2015). Экспрессия белков легочного сурфактанта SP-B и SP-C и их модулирующих факторов в легких плода крыс FGR. J. Huazhong Univ. науч. Технол. Мед. наука . 35, 122–128. doi: 10.1007/s11596-015-1400-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Долинский, В.В., Руэда-Клаузен, К.Ф., Мортон, Дж.С., Дэвидж, С.Т., и Дайк, Дж.Р.Б. (2011). Продолжительное постнатальное введение ресвератрола предотвращает индуцированный диетой метаболический синдром у потомства крыс, рожденных с ограниченным ростом. Диабет 60, 2274–2284. дои: 10.2337/db11-0374

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эрикссон, Дж.Г., Форсен Т., Туомилехто Дж., Джаддоу В.В., Осмонд С. и Баркер Д.Дж. (2002). Влияние размера при рождении и роста в детстве на синдром резистентности к инсулину у пожилых людей. Диабетология 45, 342–348. doi: 10.1007/s00125-001-0757-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эрикссон, Дж. Г., Форсен, Т. Дж., Каджанти, Э., Осмонд, К., и Баркер, Д. Дж. (2007). Рост в детстве и гипертония в более позднем возрасте. Гипертония 49, 1415–1421.doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.106.085597

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Георге С.П., Гоял Р., Миттал А. и Лонго Л.Д. (2010). Экспрессия генов в плаценте: материнский стресс и эпигенетические реакции. Междунар. Дж. Дев. Биол . 54, 507–523. дои: 10.1387/ijdb.082770cg

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гортнер Л., Хильгендорф А., Бенер Т., Эбсен М., Рейсс И. и Рудлофф С.(2005). Задержка внутриутробного развития, вызванная гипоксией: влияние на развитие легких и транскрипцию белка сурфактанта. Биол. Новорожденный 88, 129–135. дои: 10.1159/000085895

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гоял Р., Лейтцке А., Гоял Д., Георге С. П. и Лонго Л. Д. (2011a). Антенатальный материнский гипоксический стресс: адаптация ренин-ангиотензиновой системы легких плода. Репрод. наука . 18, 180–189. дои: 10.1177/193371

85134

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гоял, Р., Lister, R., Leitzke, A., Goyal, D., Gheorghe, C.P., and Longo, L.D. (2011b). Антенатальный материнский гипоксический стресс: адаптация ренин-ангиотензиновой системы плаценты у мышей. Плацента 32, 134–139. doi: 10.1016/j.placenta.2010.11.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гоял, Р., Вонг, К., Ван Викл, Дж., и Лонго, Л. Д. (2013). Антенатальная материнская депривация белка: половой диморфизм программирования ренин-ангиотензиновой системы поджелудочной железы. J. Ренин Ангиотензин Альдостерон Сист . 14, 137–145. дои: 10.1177/1470320312456329

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хэнсон, Массачусетс, и Глюкман, П.Д. (2008). Эволюционные истоки здоровья и болезней: новые идеи. Базовая клин. Фармакол. Токсикол . 102, 90–93. doi: 10.1111/j.1742-7843.2007.00186.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хеммингс, Д. Г., Уильямс, С. Дж., и Дэвидж, С.Т. (2005). Повышенный миогенный тонус у 7-месячных взрослых самцов, но не самок, от самок крыс, подвергшихся гипоксии во время беременности. утра. Дж. Физиол. Сердце. Цирк. Физиол . 289, Н674–Н682.

Реферат PubMed | Академия Google

Huang, S.T.J., Vo, K.C.T., Lyell, D.J., Faessen, G.H., Tulac, S., Tibshirani, R., et al. (2004). Реакция развития на гипоксию. ФАСЭБ Дж . 18, 1348–1365. doi: 10.1096/fj.03-1377com

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Якубек, В., Бибова, Дж., Хергет, Дж., и Хэмпл, В. (2008). Хроническая гипоксия увеличивает фетоплацентарное сосудистое сопротивление и вазоконстрикторную реактивность у крыс. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол . 294, h2638–h2644. doi: 10.1152/ajpheart.01120.2007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Китанака Т., Алонсо Дж. Г., Гилберт Р. Д., Сиу Б. Л., Клемонс Г. К. и Лонго Л. Д. (1989). Реакция плода на длительную гипоксемию у овец. утра. Дж. Физиол .256, Р1348–Р1354.

Реферат PubMed | Академия Google

Лонго, Л.Д., Халл, А.Д., Лонг, Д.М., и Пирс, В.Дж. (1993). Цереброваскулярная адаптация к высокогорной гипоксемии у эмбрионов и взрослых овец. утра. Дж. Физиол . 264, Р65–Р72.

Реферат PubMed | Академия Google

Людер, Ф.Л., Ким, С.-Б., Бурокер, К.А., Бангалор, С.А., и Огата, Э.С. (1995). Хроническая материнская гипоксия задерживает рост плода и увеличивает утилизацию глюкозы некоторыми тканями плода у крыс. Метаболизм 44, 532–537. дои: 10.1016/0026-0495(95)

-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Маккалоу, Р. Э., Ривз, Дж. Т., и Лильегрен, Р. Л. (1977). Задержка роста плода и повышенная младенческая смертность на большой высоте. Акушерство. Гинекол. Сурв . 32, 596–598. дои: 10.1097/00006254-197709000-00012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мортон, Дж. С., Руэда-Клаузен, К. Ф.и Дэвидж, С. Т. (2010). Механизмы эндотелийзависимой вазодилатации у самцов и самок, юных и стареющих рожденных потомков ограничены в росте. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол . 298, Р930–Р938. doi: 10.1152/ajpregu.00641.2009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мортон, Дж. С., Руэда-Клаузен, К. Ф., и Дэвидж, С. Т. (2011). Опосредованная потоком вазодилатация нарушена у потомства взрослых крыс, подвергшихся внутриутробной гипоксии. Дж.заявл. Физиол . 110, 1073–1082. doi: 10.1152/japplphysiol.01174.2010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Питерс Л.Л., Шелдон Р.Е., Джонс М.Д., Маковски Э.Л. и Мешиа Г. (1979). Приток крови к органам плода в зависимости от содержания кислорода в артериальной крови. утра. Дж. Обст. Гинекол . 135, 637–646.

Реферат PubMed | Академия Google

Пауэр, Г.Г., Беннетт, Т.Р., и Лонго, Л.Д. (1977). Выживание плода кролика, подвергшегося перемежающейся гипоксии. утра. Дж. Обст. Гинекол . 127, 428–433.

Реферат PubMed | Академия Google

Равишанкар, В., Бухимски, К.С., Бут, С.Дж., Бхандари, В., Норвиц, Э., Копел, Дж., и соавт. (2007). Ядросодержащие эритроциты плода в крысиной модели ограничения внутриутробного роста, вызванного гипоксией и ингибированием синтазы оксида азота. утра. Дж. Обст. Гинекол . 196, 482.e1–482.e8. doi: 10.1016/j.ajog.2006.12.020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Реам, М., Рэй, А.М., Чандра, Р., и Чикараиши, Д.М. (2008). Ранняя гипоксия плода приводит к задержке роста и истончению миокарда. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол . 295, Р583–Р595. doi: 10.1152/ajpregu.00771.2007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рис, Э.А. (2008). Перспективы ожирения, исходов беременности и родов в США: масштабы проблемы. утра. Дж. Обст. Гинекол . 198, 23–27. дои: 10.1016/j.ajog.2007.06.076

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рейес, Л. М., Мортон, Дж. С., Киршенман, Р., Делори, Д. С., и Дэвидж, С. Т. (2015). Сосудистые эффекты аэробных упражнений у потомства взрослых крыс, подвергшихся индуцированной гипоксией внутриутробной задержке роста. Дж. Физиол . 593, 1913–1929. doi: 10.1113/jphysiol.2014.288449

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Руэда-Клаузен, К.Ф., Мортон, Дж. С., и Дэвидж, С. Т. (2009). Влияние ограничения внутриутробного развития, вызванного гипоксией, на сердечно-легочную структуру и функцию во взрослом возрасте. Кардиоваскл. Рез . 81, 713–722. Дои: 10.1093/cvr/cvn341

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Rueda-Clausen, C.F., Morton, J.S., Lopaschuk, G.D., and Davidge, S.T. (2011). Долгосрочные эффекты ограничения внутриутробного развития на сердечный метаболизм и восприимчивость к ишемии/реперфузии. Кардиоваскл. Рез . 90, 285–294. doi: 10.1093/cvr/cvq363

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Rueda-Clausen, C.F., Stanley, J.L., Thambiraj, D.F., Poudel, R., Davidge, S.T., and Baker, P.N. (2014). Эффект пренатальной гипоксии в моделях преэклампсии и задержки роста плода у трансгенных мышей. Репрод. наука . 21, 492–502. дои: 10.1177/193371

03401

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тапанайнен, П.Дж., Банг П., Уилсон К., Унтерман Т.Г., Времан Х.Дж. и Розенфельд Р.Г. (1994). Материнская гипоксия как модель задержки внутриутробного развития: влияние на инсулиноподобные факторы роста и их связывающие белки. Педиатр. Рез . 36, 152–158. дои: 10.1203/00006450-199408000-00004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Thaete, L.G., Dewey, E.R., and Neerhof, M.G. (2004). Эндотелин и регуляция маточной и плацентарной перфузии при индуцированной гипоксией задержке роста плода. Дж. Соц. Гинекол. Расследование . 11, 16–21. doi: 10.1016/j.jsgi.2003.07.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Thaete, L.G., Neerhof, M.G., and Caplan, M.S. (1997). Антагонизм к рецептору эндотелина А предотвращает индуцированную гипоксией внутриутробную задержку роста у крыс. утра. Дж. Обст. Гинекол . 176, 73–76. doi: 10.1016/S0002-9378(97)80014-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тордштейн, М.и Хеднер Т. (1992). Церебральный и надпочечниковый метаболизм моноаминов у плода крыс с задержкой роста в условиях нормоксии и гипоксии. Педиатр. Рез . 31, 131–137. дои: 10.1203/00006450-199202000-00008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Трейси, М.Т., Гарбоу, Дж.Р., Андерсон, Дж.Р., Энгельбах, Дж.А., Нельсон, Д.М., и Садовский, Ю. (2010). Магнитно-резонансная томография гипоксического повреждения плаценты мышей. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр.Комп. Физиол . 298, Р312. doi: 10.1152/ajpregu.00425.2009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Унгер, К., Вайзер, Дж. К., Маккалоу, Р. Э., Кифер, С., и Мур, Л. Г. (1988). Высота над уровнем моря, низкий вес при рождении и детская смертность в Колорадо. JAMA 259, 3427–3432. дои: 10.1001/jama.1988.03720230037027

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван Гейн, Х. П., Кейлор, В. М., Никола, К. Р., и Зуспан, Ф.П. (1980). Индукция тяжелой задержки внутриутробного развития у крыс Sprague-Dawley. утра. Дж. Обст. Гинекол . 137, 43–47.

Реферат PubMed | Академия Google

Восатка, Р. Дж., Хассун, П. М., и Харви-Уилкс, К. Б. (1998). Диетический L-аргинин предотвращает ограничение роста плода у крыс. утра. Дж. Обст. Гинекол . 178, 242–246. дои: 10.1016/S0002-9378(98)80007-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван, З., Хуан З., Лу Г., Лин Л. и Феррари М. (2009). Гипоксия во время беременности у крыс приводит к ранним морфологическим изменениям атеросклероза у взрослого потомства. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол . 296, h2321–h2328. doi: 10.1152/ajpheart.00440.2008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Williams, S.J., Campbell, M.E., McMillen, I.C., and Davidge, S.T. (2005a). Дифференциальные эффекты материнской гипоксии или ограничения питательных веществ на функцию сонных и бедренных сосудов у новорожденных крыс. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол . 288, Р360–Р367. doi: 10.1152/ajpregu.00178.2004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Williams, S.J., Hemmings, D.G., Mitchell, J.M., McMillen, I.C., and Davidge, S.T. (2005b). Влияние материнской гипоксии или ограничения питательных веществ во время беременности на функцию эндотелия у потомства взрослых самцов крыс. Дж. Физиол . 565, 125–135. doi: 10.1113/jphysiol.2005.084889

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сюй Ю., Уильямс, С.Дж., О’Брайен, Д., и Дэвидж, С.Т. (2006). Гипоксия или ограничение питательных веществ во время беременности у крыс приводит к прогрессирующему ремоделированию сердца и ухудшает постишемическое восстановление у потомства взрослых самцов. ФАСЭБ Дж . 20, 1251–1253.

Реферат PubMed | Академия Google

Гипоксемия при беременности: артериовенозная дилатация легких как вероятная причина кроветворение [1].

Здесь мы сообщаем о случае 34-летней беременной женщины на 22-й неделе беременности спонтанной дихориальной диамниотической двойней, которая была направлена ​​в отделение неотложной помощи по поводу нарастающей одышки. У нее был стаж курения 15 пачко-лет. У нее было кесарево сечение при первой беременности 5 лет назад, но одышки не было. У нее не было ни личной, ни семейной истории тромбоэмболических заболеваний или носовых кровотечений. Одышка началась в начале текущей беременности и в последнее время усилилась (2-я степень по модифицированной шкале Совета медицинских исследований).У пациента не было лихорадки, кашля или болей в груди. При осмотре выявлена ​​эритема ладоней и телеангиэктазии на груди, появившиеся 3 месяца назад. У нее не было признаков сердечной недостаточности или тромбофлебита ног. Сердечно-легочная аускультация была нормальной.

Число лейкоцитов, уровень гемоглобина и натрийуретического пептида в мозге были в норме. D-димеры были повышены (1158 нг·мл -1 ; n<500). Газы артериальной крови в покое в положении лежа и на воздухе показали повышенную разницу альвеолярно-артериального напряжения кислорода ( P A-aO 2 ), так как давление углекислого газа в артериальной крови ( P aCO 2 ) было 26 мм рт.ст., а давление кислорода в артериальной крови ( P aO 2 ) было 72 мм рт.ст.ЭКГ была нормальной, но с синусовой тахикардией (96 уд.мин -1 ). Клиническая вероятность тромбоэмболии легочной артерии расценивалась как умеренная. Ультразвуковая допплерография ног, компьютерная томография (КТ), вентиляционно-перфузионное сканирование легких и трансторакальная допплерэхокардиография были нормальными и исключили легочную эмболию. КТ также показала нормальную паренхиму легких.

При тестах функции легких (PFT) легочные объемы и скорости потока были нормальными. Напротив, перенос легких на угарный газ ( T LCO ) был резко снижен (34% от прогноза).Был заподозрен внутрисердечный шунт справа налево, и в вертикальном положении был проведен тест на гипероксию (дыхание газов артериальной крови 100% кислородом в течение 30 мин). P aO 2 увеличилось до 520 мм рт. ст. (и P aCO 2 до 35 мм рт. ст.), что делает истинный шунт маловероятным. Одышка и гипоксемия усилились в течение следующих 4 недель. Ортодеоксия наблюдалась, так как P aO 2 снизилось с 62 мм рт.ст. до 54 мм рт.ст. при переходе больного из лежачего положения в вертикальное.Трансторакальная контрастная эхокардиография показала большой объем пузырей, попадающих в левое предсердие через четыре сердечных цикла после затемнения правого предсердия. Эхография брюшной полости не выявила признаков портальной гипертензии. Диагноз легочной артериовенозной дилатации был оставлен как наиболее вероятный. Была дана дополнительная оксигенация и профилактическая антитромботическая терапия, и был проведен тщательный мониторинг плода. На 28-й неделе беременности ситуация еще более ухудшилась, появились одышка и гипоксемия ( P aO 2 48 мм рт. ст. в положении лежа на спине, дыша комнатным воздухом).Тест на гипероксию повторяли в положении лежа ( P aO 2 310 мм рт.ст.). Контрастная трансторакальная эхокардиография по-прежнему исключала как внутрисердечное шунтирование (пузыри, видимые после пяти-шести сердечных циклов), так и легочную гипертензию.

Кесарево сечение выполнено на сроке беременности 32 недели. Близнецы были эвтрофными. В ближайшем послеродовом периоде сохранялись гипоксемия и ортодеоксия. Чреспищеводная контрастная допплерэхокардиография подтвердила массивное внесердечное шунтирование без каких-либо внутрисердечных дефектов (рис.1). Отсутствие внутрисердечного дефекта было подтверждено катетеризацией правых отделов сердца, которая также показала нормальную легочную гемодинамику (давление в легочной артерии: 22/8–14 мм рт. окклюзионное давление: 8 мм рт.ст., давление в правом предсердии: 3 мм рт.ст., сатурация смешанной венозной крови кислородом: 80%). Легочная ангиография не показала больших свищей.

Рис. 1.

Трансторакальная эхокардиография с контрастированием физиологическим раствором, показывающая положительный контрастный тест для диагностики внутрилегочной сосудистой дилатации.Стрелки указывают на микропузырьки внутри а) правого предсердия и б) сразу после прохождения через левое предсердие. Микропузырьки поступали в левое предсердие через 3,5 с (четыре-пять сердечных циклов) после прохождения через правое предсердие. ударов в минуту: ударов в минуту.

Через 4 месяца после родов одышка значительно уменьшилась (модифицированная оценка 1 Совета медицинских исследований). PFT показали устойчивый низкий уровень T LCO (42% от прогноза). Сердечно-легочный нагрузочный тест (CPET) с оценкой сердечного выброса во время нагрузки с помощью торакального импедансного устройства показал увеличение вентиляционных эквивалентов (минутная вентиляция ( V E )/поглощение кислорода ( V O 2 ) : 52; V E / поглощение углекислого газа ( V CO 2 ): 43 при пиковых нагрузках) и десатурация кислорода при пиковых нагрузках от 97% до 91%, но в остальном было нормальным.Была начата программа реабилитации без дополнительного кислорода. Через 4 мес у больного отсутствовала одышка, улучшилось T LCO (59% от должного), нормальные газы крови в покое ( P aCO 2 : 38 мм рт.ст.; P 1 aO : 93 MMHG), нормальная допплерская эхокардиография и нормальный CPET ( V E / V ‘ O 2 : 36; V E / V CO 2 : 33 при пиковых нагрузках) без кислородной десатурации.

Диагноз преходящей легочной артериовенозной дилатации был оставлен как наиболее вероятный диагноз. Наиболее вероятной причиной считались сосудистые эффекты гормональных изменений, связанных с беременностью.

Многочисленные состояния связаны с уменьшением как P aO 2 , так и P aCO 2 [2]. Легочная эмболия и пневмония часто встречаются во время беременности, но здесь они были исключены [3]. Очень низкое значение T LCO , наряду с нормальными в остальном PFT, вряд ли было вызвано аномальной проводимостью мембраны при отсутствии каких-либо аномалий на КТ [4].Низкий объем капиллярной крови наблюдается при легочной эмболии и легочной артериальной гипертензии; в данном случае эти диагнозы были исключены. Низкий T LCO также обнаруживается при гепатопульмональном синдроме [5]. Позднее появление пузырькового контраста в левой половине сердца при эхокардиографии исключало внутрисердечный шунт и предполагало транзит пузырькового контраста через легочные артериовенозные фистулы. Крупные легочные артериовенозные фистулы являются отличительной чертой геморрагической наследственной телеангиэктазии, заболевания, склонного к обострению во время беременности [6].Однако геморрагическая наследственная телеангиэктазия вызывает истинный шунт, а первый тест на гипероксию, проведенный у нашего пациента, исключил истинный шунт. Хотя гепатопульмональный синдром был исключен по определению при отсутствии портальной гипертензии, наиболее вероятной причиной гипоксемии у нашего пациента был дефект перфузии-диффузии, обнаруженный при гепатопульмональном синдроме [2, 7]. Связь заметного увеличения P A–aO 2 при дыхании комнатным воздухом вместе с измерением небольшого шунтирующего эффекта при дыхании 100% кислородом является функциональным признаком этой аномалии.Тот факт, что кровь перфузируется в меньшее количество чрезмерно расширенных альвеолярно-капиллярных единиц, чем в норме, также объясняет низкий T LCO [5]. В большинстве случаев увеличение альвеолярного давления кислорода обеспечивает достаточное давление для преодоления этого относительного диффузионного дефекта [2, 8]. Однако тяжелые формы легочной артериовенозной дилатации плохо реагируют на введение 100% кислорода [9].

Повышенная выработка эстрогенов является отличительной чертой беременности и может вызывать расширение, пролиферацию и застой кровеносных сосудов [10].Варикозное расширение вен может возникать у беременных женщин и усиливаться между 10 и 32 неделями беременности из-за увеличения объема циркулирующей крови и сердечного выброса. Однако большинство этих сосудистых изменений регрессируют после родов [11].

Аналогичный диагноз был ранее зарегистрирован в одном случае [12]. В этом предыдущем случае гипоксемия была легкой и быстро улучшилась после родов. Напротив, у нашей пациентки нарастание гипоксемии, результаты гипероксии и контрастной эхокардиографии на поздних сроках беременности и в ранние сроки после родов соответствовали выраженному ухудшению состояния внутрилегочных шунтов и значительно более медленному, но почти полному восстановлению. .

Сноски

  • Происхождение: Представленная статья, прошедшая рецензирование.

  • Конфликт интересов: Не заявлен.

  • Получена 13 мая 2014 г.
  • Принята 15 июня 2014 г.

Прием антиоксидантов во время беременности предотвращает проблемы с памятью у взрослых детей

Исследование на грызунах выявило прямую связь между низким содержанием кислорода в матке во время беременности, вызывающим гипоксию плода, и нарушением функции памяти у взрослого потомства.Исследование, проведенное группой из Кембриджского университета, показало, что хроническая гипоксия плода приводит к снижению плотности кровеносных сосудов и уменьшению количества нервных клеток и их связей в гиппокампе. Предоставление матери антиоксидантных добавок — в этом исследовании высокое содержание витамина С — во время беременности защищало растущий плод от вредного воздействия низкого содержания кислорода и от проблем с памятью, связанных с гипоксией, в более позднем возрасте.

«Очень интересно думать, что мы можем защитить здоровье мозга еще не родившегося ребенка с помощью простого лечения, которое можно назначать матери во время беременности», — сказал руководитель исследования Дино Джуссани, доктор философии, из Кембриджского университета. физиологии, развития и неврологии, который руководил исследованием.«Сегодня в медицине должно произойти смещение акцента с лечения болезни, когда мы можем сделать сравнительно мало, на профилактику, когда мы можем сделать гораздо больше. Это исследование показывает, что мы можем использовать профилактическую медицину еще до рождения, чтобы защитить здоровье мозга в долгосрочной перспективе». Команда признала, что, хотя витамин С является хорошо зарекомендовавшим себя антиоксидантом, высокие дозы, необходимые для эффективности в их отчетном исследовании, могут вызывать неблагоприятные побочные эффекты у людей, поэтому потребуется дополнительная работа для определения альтернативных антиоксидантов, которые могут лечить хронические заболевания. Гипоксия плода у человека.

Джуссани и его коллеги описывают свои исследования в The FASEB Journal , в статье под названием «Материнское антиоксидантное лечение защищает взрослых потомков от потери памяти и атрофии гиппокампа в модели гипоксии развития у грызунов».

Взаимодействие между нашими генами и образом жизни играет роль в определении риска заболеваний во взрослом возрасте. Также появляется все больше доказательств того, что окружающая среда, с которой мы сталкиваемся в чувствительные периоды развития плода, напрямую влияет на наше здоровье в долгосрочной перспективе — процесс, известный как «программирование развития».Проблемы со здоровьем мозга, которые могут начаться в утробе матери из-за осложненной беременности, варьируются от синдрома дефицита внимания и гиперактивности до изменений мозга в более позднем возрасте, которые связаны с болезнью Альцгеймера.

«За последние 40 лет накопились значительные данные, полученные в результате эпидемиологических исследований человека, а также доклинических исследований на животных, которые показывают, что субоптимальные внутриутробные условия могут увеличить риск неблагоприятных последствий для здоровья потомства; процесс, известный как программирование развития», — пишут авторы.

Хроническая гипоксия плода — низкий уровень кислорода в матке — является одним из наиболее частых осложнений беременности у человека. Его можно диагностировать, когда обычное ультразвуковое сканирование показывает, что ребенок не растет должным образом и вызван рядом состояний, включая преэклампсию, инфекцию плаценты, гестационный диабет или ожирение матери. Однако то, как гестационная гипоксия может повлиять на долгосрочное здоровье мозга у потомства, не совсем понятно, продолжила команда.

Для своих недавно опубликованных исследований исследователи использовали модель крысы, чтобы более тщательно изучить, как хроническая гипоксия плода может повлиять на развитие мозга.«Мы исследовали на крысах, влияет ли гипоксическая беременность на структуру и функцию мозга у взрослого потомства, и исследовали основные механизмы с участием материнских антиоксидантов», — написали они.

Для проведения исследования исследователи содержали разные группы беременных крыс в условиях, при которых окружающий воздух содержал либо нормальный уровень кислорода (21%), либо низкий, 13% уровень кислорода, что вызывало гипоксическую беременность. Половине крыс в каждой группе давали антиоксидант витамин С в питьевой воде на протяжении всей беременности.После рождения крысят доращивали до четырехмесячного возраста, что эквивалентно раннему взрослому возрасту у людей, а затем оценивали с помощью различных тестов для оценки передвижения, беспокойства, пространственного обучения и памяти.

Результаты показали, что крысам, рожденным в результате гипоксической беременности, требовалось больше времени для выполнения задания на запоминание, и они также плохо запоминали вещи. Тем не менее, крысы, рожденные от гипоксических беременностей, матери которых получали витамин С на протяжении всей беременности, выполняли задачу памяти так же, как и потомство от нормальной беременности.

Анализируя мозг крысиного потомства, исследователи обнаружили, что гиппокамп — область, связанная с формированием воспоминаний, — был менее развит у крыс после гипоксической беременности. «Данные показывают, что пренатальная гипоксия снижает количество нейронов, васкуляризацию и плотность синапсов в гиппокампе и нарушает функцию памяти у взрослых потомков мужского пола», — заявили исследователи.

Дальнейшие анализы показали, что гипоксическая беременность вызывает избыточное производство активных форм кислорода, называемых «свободными радикалами», в плаценте.«Уровни окислительного стресса в плаценте, но не в мозге плода или взрослого потомства, были повышены при гипоксической беременности», — отметили они далее. При здоровой беременности организм контролирует уровень свободных радикалов с помощью внутренних антиоксидантных ферментов, но избыток свободных радикалов подавляет эту естественную защиту и повреждает плаценту в процессе, называемом «окислительный стресс». Это снижает кровоток и доставку кислорода к развивающемуся ребенку.

В опубликованном исследовании исследователи обнаружили, что плаценты от гипоксических беременностей показали окислительный стресс, в то время как плаценты от гипоксических беременностей, получавших витамин С, выглядели здоровыми.Результаты показали, что хроническая гипоксия плода привела к уменьшению плотности кровеносных сосудов, уменьшению количества нервных клеток и их связей в частях мозга потомства. Когда потомство достигло совершеннолетия, его способность формировать длительные воспоминания снижается, и появляются признаки ускоренного старения мозга. Антиоксидантное лечение беременных эффективно предотвращало эти эффекты. «… Антиоксидантная терапия матери при гипоксической беременности восстановила плацентарный окислительный стресс до нормального уровня и предотвратила запрограммированное неблагоприятное воздействие на структуру и функцию головного мозга у взрослого потомства, вовлекая плацентарный окислительный стресс в качестве опосредующего фактора», — заявила команда.“

В совокупности результаты исследования показали, что низкий уровень кислорода в матке во время беременности вызывает окислительный стресс в плаценте, влияя на развитие мозга потомства и приводя к проблемам с памятью в более позднем возрасте. «Добавка матери витамина С во время гипоксической беременности защищала от окислительного стресса в плаценте и предотвращала неблагоприятное воздействие пренатальной гипоксии на атрофию гиппокампа и потерю памяти у взрослого потомства», — прокомментировали авторы.«Таким образом, эти данные обеспечивают связь между пренатальной гипоксией, плацентарным окислительным стрессом и здоровьем мозга потомства в более позднем возрасте, обеспечивая понимание механизма и определение терапевтической стратегии».

Первый автор исследования Эмили Камм, доктор философии, из Кембриджского отделения физиологии, развития и неврологии, далее отметила: «Хроническая гипоксия плода ухудшает доставку кислорода в критические периоды развития центральной нервной системы ребенка… Это влияет на количество нервных связей и клеток. производится в мозгу, что проявляется во взрослой жизни в виде проблем с памятью и более раннего снижения когнитивных функций.Кэмм недавно занял новую должность в The Ritchie Center в Австралии.

Группа отмечает, что доза витамина С, используемая в отчетном исследовании, намного выше, чем у беременных женщин, поэтому для исследований на людях может потребоваться поиск альтернативных витамину С антиоксидантов. «Нам известно, что доза витамина С, даваемая самкам грызунов (около 500 мг/день/кг), намного превышает дозу, даваемую беременным женщинам, например, в клинических испытаниях по улучшению состояния при преэклампсии», — отметили они, — «… будущие исследования должны быть сосредоточены на на альтернативной антиоксидантной терапии улучшенного трансляционного потенциала человека, такой как мелатонин, аллопуринол или митохондриально-направленный антиоксидант MitoQ.

Роль гипоксии в нормальном течении беременности и ее осложнениях | Ген, клетка и ткань

Уважаемый редактор,

Гипоксия является критической частью нормальной плацентации, характеризующейся рО 2 < 20 мм рт. ст. в плаценте в период с 8 й по 10 й недель беременности (1, 2).

Инвазия вневорсинчатых клеток трофобласта (EVT) в спиральные артерии матки создает физиологическую гипоксию, препятствуя притоку материнской крови в межворсинчатое пространство.Снижение напряжения кислорода в плаценте необходимо для регуляции трофобластической инвазии, пролиферации и дифференцировки, плацентарного ангиогенеза и эмбрионального органогенеза (1-3).

Механизм регуляции и роль гипоксии в успешном развитии плаценты не ясны (1, 3, 4).

При наполнении материнской кровью межворсинчатого пространства после 12 й нед беременности рО плаценты 2 увеличивается до 40 мм рт.ст.Это увеличение необходимо для созревания дифференцированных EVT (1-3).

Индуцируемый гипоксией фактор 1-альфа (HIF1-α) является ключевым регулятором адаптации плаценты к изменениям давления кислорода и особенно дифференцировки EVT. Нормальное развитие плаценты и плода зависит от модуляции HIF1-α и клеточной защиты от окислительного стресса (2, 4). Экспрессия молекул HIf-1 и TGFb3 высока на ранних сроках беременности до 10 й недели, тогда как после этого она падает, когда считается, что уровень плацентарного pO 2 повышается.Фактически регулируемые кислородом ранние события дифференцировки трофобласта частично опосредованы TGFb3 через транскрипционные факторы HIF-1 (5).

Любое изменение частоты или продолжительности физиологической гипоксии может привести к осложнениям беременности. Некоторыми возможными механизмами являются потеря стимулятора дифференциации (физиологическая гипоксия) или повреждение клеток в присутствии избытка активных форм кислорода.Это может привести к аномальной глубине и степени инвазии EVT, которые обычно регулируются напряжением кислорода (1, 2, 6).

Уровень кислорода в плаценте во время беременности связан с повышением и снижением скорости пролиферации и дифференцировки цитотрофобласта, чтобы регулировать нормальную плацентацию. Показано, что некоторые осложнения беременности варьируют от выкидыша до преэклампсии, вызванной нарушением регуляции давления кислорода в плаценте (1, 2).

Кроме того, структурные изменения плаценты при некоторых осложнениях беременности могут быть связаны с гипоксией. Мы обнаружили, что при некоторых материнских заболеваниях, таких как красная волчанка и курение, которые могут вызывать нефизиологическую гипоксию, могут быть затронуты развитие и гистологическая структура плаценты и дифференцировка EVT (7-9).

О влиянии гипоксии на дифференцировку и инвазию EVT сообщалось в нескольких исследованиях in vitro.Однако молекулярный механизм регуляции инвазии гипоксией плохо изучен, что требует дальнейшего изучения в будущих исследованиях. Кроме того, до сих пор существует ограниченное количество исследований in vivo по этой теме (1, 2).

Однако обнаруженные in vitro молекулярные механизмы инвазии EVTs могут быть близки к условиям in vivo; однако следует учитывать адаптацию плаценты, которая происходит физиологически.С другой стороны, показано, что in vivo уровень кислорода в плаценте и продолжительность различных стадий беременности не могут быть представлены в модели in vitro (2). Следовательно, необходимо больше внимания уделять этому механизму с использованием других методов и методик, которые могут дать нам больше данных о процессе трофобластической дифференцировки in vivo (9).

Поскольку некоторые молекулярные механизмы осложнений беременности были исследованы в предыдущих выпусках журнала «Gene, Cell, and Tissue» (10), я предлагаю использовать иммуногистохимию, ПЦР в реальном времени и другие передовые методы (7, 9) для выявление связи гипоксии, развития плаценты и осложнений беременности в физиологических условиях in vivo.Это может стать предметом будущих исследований в этой области.

Copyright © 2018, Ген, Клетка и Ткань. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями международной лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает копирование и распространение материала только в некоммерческих целях. , при условии правильного цитирования оригинальной работы

Гипоксия плаценты на ранних сроках беременности вызывает материнскую гипертензию и плацентарную недостаточность в модели гипоксической морской свинки1

ВВЕДЕНИЕ

Соответствующий баланс кислорода в тканях (O 2 ) важен для нормального развития плаценты.Некоторые условия, такие как проживание на большой высоте, материнские заболевания (цианотическая болезнь сердца), анемия, инфекция и хроническое воспаление [1], могут привести к снижению кровоснабжения и O 2 и плацентарной недостаточности [2]. Аномальная функция плаценты проявляется в виде изменения эндокринной функции и/или транспорта питательных веществ и может привести к целому ряду заболеваний, начиная от маловесных детей для гестационного возраста и заканчивая состояниями матери, такими как преэклампсия (ПЭ). ПЭ является одной из ведущих причин материнской и младенческой заболеваемости и смертности [3] и часто проявляется гипертонией, воспалением сосудов, отеками и протеинурией [4] у матери и асимметричной задержкой роста у плода [5].Несмотря на то, что плацентарная гипоксия (ГП) связана с плацентарными нарушениями и задержкой роста плода (ЗРП), роль O 2 в развитии плаценты и дифференцировке трофобласта (ТБ) остается неясной. Понимание молекулярной основы плацентарной дисфункции, вызванной HPX, является ключом к выявлению причинных факторов плацентарной недостаточности, материнской гипертензии, вызванной беременностью, и ЗРП [6].

При беременности у человека развитие плаценты инициируется при имплантации эмбриона, после чего следует регулируемый набор событий, включая пролиферацию ТБ и его миграцию в децидуальную оболочку, а кульминацией является инвазия и ремоделирование спиральных артерий матери [7].На ранних стадиях имплантации эмбриона пролиферация и миграция ТБ происходят в условиях низкого содержания O 2 в децидуальной оболочке матери [7]. За этим следует ремоделирование материнской спиральной артерии инвазивными ТБ и усиление перфузии крови и оксигенации плаценты [7, 8]. Роль O 2 в опосредовании дифференцировки ТБ и эндоваскулярной инвазии противоречива из-за противоречивых результатов in vitro, показывающих, что условия с низким содержанием O 2 способствуют пролиферации ТБ и уменьшают инвазию в клеточной культуре [910–11], тогда как другие показали, что гипоксические условия (1% O 2 ) усиливают инвазию культивируемых клеток HRT-8/Svneo через матригель [12, 13].Эти противоречивые результаты указывают на ограничения упрощенной системы in vitro, отсутствие взаимодействия с материнскими децидуальными клетками и сложной микросредой, которая существует в модели животных. Другим правдоподобным объяснением являются различия в исходных типах клеток туберкулеза, которые могут находиться на разных стадиях дифференцировки.

У человека патологии плаценты обычно начинаются в первом триместре беременности и не выявляются до последнего триместра. Хотя исследования доношенной плаценты позволяют исследовать последствия заболевания, они не могут предоставить средства для изучения патогенеза заболевания.Кроме того, в доношенной плаценте отсутствует плацентарное ложе, что препятствует исследованию места патогенеза. Эти ограничения требуют исследования плацентарных заболеваний до срока и предпочтительно на ранних стадиях плацентации. В то время как беременный бабуин является лучшим заменителем человека для изучения развития плаценты [14], беременная морская свинка представляет собой менее дорогую и идеальную альтернативу из-за близкого сходства с плацентой человека [141516–17]. Как и у человека, морская свинка имеет гемомонохориальную плаценту и демонстрирует характерную глубокую инвазию в материнскую децидуальную оболочку (ограничение в большинстве моделей грызунов) [7].Плацента морской свинки состоит из нескольких долек с материнским артериальным каналом в центре, окруженным одним плодным слоем синцитиотрофобласта. Лабиринтные доли представляют собой отдельные единицы фето-материнского циркуляторного обмена, встроенные в перфузируемые материнскими междолями, которые дренируют лабиринт материнской крови. Уникальной особенностью плаценты морской свинки является субплацента, представляющая собой высокосвернутое производное ТБ оболочки, состоящее из клеточного ТБ слоя, аналогичного столбикам клеток заякоривающих ворсин хориона плаценты человека [17].В субплаценте находится пролиферирующая популяция ТБ, которые проникают в материнский эндометрий и могут быть обнаружены в интерстиции, кровеносных сосудах и миометрии. В дополнение к плацентарной организации, беременная морская свинка также имитирует человека по материнскому прогестероновому профилю, который не снижается в срок [14], а также по характеристикам роста плода (т. зрелость к моменту рождения [14, 15, 18].

В настоящем исследовании модель беременной морской свинки использовалась для изучения реакции плаценты на устойчивый HPX и оценки влияния измененного развития плаценты на фенотипы матери и плода на поздних сроках беременности.Мы предположили, что хроническое снижение уровней O 2 во время развития плаценты нарушает процесс перехода цитотрофобластов от пролиферативного к инвазивному подтипу, тем самым изменяя ремоделирование спиральных артерий и в конечном итоге вызывая плацентарную недостаточность и потенциальные ПЭ-подобные симптомы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Создание модели гипоксических животных

Все процедуры на животных с использованием морских свинок были одобрены Институциональным комитетом по уходу и использованию животных Университета Мэриленда в соответствии с Ассоциацией по оценке и аккредитации ухода за лабораторными животными Процедуры, аккредитованные на международном уровне .Успешность беременности определяли при пальпации, которая на 20–23-й день беременности выявлялась в виде твердого образования диаметром 1 см [19]. Беременных морских свинок содержали либо на воздухе помещения (нормоксия [NMX], n = 10), либо в камере, содержащей 16 % (n = 4), 12 % (n = 5) или 10,5 % O 2 (n = 10) HPX на 28–30-й день беременности; каждый содержался в соответствующей среде на протяжении всей беременности. У морских свинок инвазия туберкулеза в маточно-плацентарные артерии плаценты начинается примерно на 3-й неделе беременности [19].Мы выбрали время воздействия материнского HPX на несколько дней позже, чтобы гарантировать успешную имплантацию, но достаточно рано, чтобы повлиять на инвазивный процесс. Уровень HPX 10,5 % O 2 был выбран исходя из уровня O 2 , которому естественным образом подвержено высокогорное (3500–4500 м) население с риском ТЭЛА и ЛГР [20], и минимального уровня предотвратить прерывание беременности морской свинки. Кроме того, как мы сообщали ранее, воздействие 10,5% O 2 снижает насыщение материнской артерии O 2 с 97.от 7% до 66,1% (NMX против HPX, соответственно) [21], что вызывает HPX плода, на что указывает повышенный уровень белка HIF1 сердца плода (гипоксия-индуцируемый фактор-1) [22] и окрашивание гипоксизонда печени плода [23]. Потребление пищи матерью (г/день/кг матери), потребление воды (мл/день/кг матери) и прибавка массы тела матери (г/день) измерялись каждые 2 дня в течение последних 14 дней беременности (50–64 дня беременности). беременности). Беременных морских свинок как NMX, так и HPX умерщвляли непосредственно перед доношенным сроком (срок = 65 дней беременности) с выявлением разделения таза на 1 см.Отдельную группу животных подвергали воздействию 10,5% O 2 на 28–30-й день беременности, а плаценты и плоды извлекали на 40-й день беременности для оценки эффектов HPX в середине срока. Кроме того, небеременные самки морских свинок подвергались воздействию либо NMX (n = 8), либо HPX (10,5% O 2 , n = 8) в течение той же продолжительности (35 дней), что и беременные животные, и служили в качестве контроля.

Измерение артериального давления

Артериальное кровяное давление матери как NMX, так и HPX (16%, 12%, 10.5% O 2 ) беременных морских свинок измеряли в срок (n = 4–10; четыре группы) до извлечения плода. Кровяное давление у небеременных самок морских свинок измеряли аналогичным образом после 35-дневного воздействия 10,5% O 2 HPX или NMX. Животных анестезировали (кетамин, 80 мг/кг внутрибрюшинно [внутрибрюшинно] и ксилазин, 1 мг/кг внутрибрюшинно), вводили гепарин и вставляли канюлю в правую плечевую артерию для измерения артериального давления. Систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и среднее артериальное давление (САД) регистрировали в системе сбора данных (ADInstruments) и анализировали с помощью ADInstruments Chart версии 4.2 софт.

Экстракция тканей и мочи

Органы матери (сердце и почки) и плода (сердце, головной мозг, печень и почки) извлекали после терминальной анестезии у беременных животных NMX и HPX в срок. Были измерены абсолютные массы органов плода, а относительные массы были нормализованы к их соответствующим массам тела (дополнительная таблица S1; дополнительные данные доступны онлайн на сайте  www.biolreprod.org). Аналогично, плаценты были извлечены как из NMX, так и из HPX на 40-й и 65-й день беременности животных, взвешены и хранились при -80°C до использования для анализа экспрессии генов.Материнскую мочу собирали шприцем из мочевого пузыря во время извлечения органов плода у морских свинок NMX (n = 6) и HPX (10,5% O 2 , n = 6) (65 дней беременности; подгруппа животных, использовавшихся для измеряют кровяное давление) и немедленно замораживают. Общий белок измеряли по методу Бредфорда, нормализованным по уровню креатинина (Cayman Chemicals).

Иммуногистохимия

Для изучения плацентарной морфологии материнских кровеносных сосудов на среднесрочных сроках животных NMX и HPX (10,5% O 2 ) (40 дней беременности, n = 3 в каждой группе) перфузировали 4% параформальдегидом на материнских сторона после катетеризации маточной артерии и дренирования маточной вены.Фиксированные плаценты заливали парафином по стандартному протоколу. Иммуногистохимию проводили на срезах размером 5 мкм, подвергали индуцированному нагреванием антигенному извлечению при 95°C в течение 20 мин в 10 мМ Трис, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, рН 9,0, промывали в TBST (20 мМ Трис, 150 мМ NaCl и 0,1% Tween, pH 7,4), блокировали с помощью Dako Protein Block, а затем инкубировали с первичными антителами (Cytokeratin 7/KRT7, PCNA, гладкомышечный актин, фактор фон Виллебранда; дополнительная таблица S2) в течение ночи при 4°C. На следующий день срезы промывали в ТБСТ и инкубировали со вторичными антителами (антитела, конъюгированные с флуорофором или ферментом, т.например, щелочная фосфатаза [AP] или пероксидаза хрена [HRP]) в течение 1 ч при комнатной температуре. Для иммунофлуоресценции срезы инкубировали со следующими вторичными антителами, разведенными в TBST — Alexa Fluor 488 козий антимышиный IgG2a (1:500) и/или Alexa Fluor 568 козий антикроличий (1:500) — затем предметные стекла монтировали с Prolong -Gold Antifade Mount с 4′,6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI) (Life Technologies), окрашивающим ядра. Для ферментативной иммуногистохимии срезы инкубировали со следующими вторичными антителами, разведенными в TBST: козий антимышиный IgG2a, конъюгированный с HRP (1:100), и козий антикроличий, конъюгированный с AP (1:100).Набор субстратов VECTOR Blue Alkaline Phosphatase Substrate (Vector Laboratories) использовали для колориметрического обнаружения вторичных антител к AP, а набор субстратов DAB-Plus (Invitrogen) использовали для обнаружения вторичных антител к HRP в соответствии с инструкциями производителей. Затем срезы контрастно окрашивали ядерным быстрым красным (Sigma-Aldrich) для окрашивания ядер, а затем помещали в среду ImmunoHistomount (Abcam). Во всех экспериментах проводили отрицательный контроль, в котором первичное антитело не использовали.

Для демонстрации локального плацентарного HPX гипоксизонд-1 (пимонидазол гидрохлорид, набор Hypoxyprobe-1; Chemicon) вводили (80 мг/кг, внутрибрюшинно) одной беременной морской свинке NMX и HPX (10,5% O 2 ). на 40 день беременности в течение 90 мин. Животных анестезировали и плаценты извлекали, фиксировали и заливали для иммунофлуоресцентного окрашивания восстановленных аддуктов пимонидазола для обнаружения плацентарного HPX. Аддукты пимонидазола, образующиеся в условиях тканевого уровня O 2 <10 мм рт. ст. [24], исследовали с использованием антитела гипоксипроба-1 (полный протокол см. в дополнительных методах).

Гистологические измерения плаценты

Для получения изображений всей плаценты срезы ткани размером 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином (H&E) по стандартным процедурам, а несколько 1,8-кратных изображений получали и объединяли в одно изображение с высоким разрешением с использованием Adobe Photoshop. Площади измерялись вручную с использованием инструмента выделения от руки и функции расчета площади программного обеспечения ImageJ (Национальный институт здравоохранения). Чтобы уменьшить изменчивость и исключить предвзятость пользователей, все измерения проводились по три раза двумя отдельными людьми.Площади усредняли для трех плацент из каждой лечебной группы.

Количественная ОТ-ПЦР тканей плаценты

Плаценты морских свинок 40 и 65 дней беременности NMX и HPX (10,5% O 2 ) использовали для измерения уровней мРНК выбранных генов. Суммарную РНК выделяли из быстрозамороженных тканей с помощью TRIzol (Life Technologies) в сочетании с реагентами RNeasy Mini Kit (Qiagen), а ДНК удаляли с помощью набора TURBO DNA-free (Ambion). Два микрограмма тотальной РНК подвергали обратной транскрипции с использованием системы синтеза первой нити Superscript III (Invitrogen) со случайными гексамерными праймерами в соответствии с протоколом производителя.Количественную ПЦР в реальном времени проводили с использованием SYBR Green PCR Master Mix (Life Technologies) на системе ПЦР в реальном времени Applied Biosystems 7500 с использованием геноспецифических праймеров (дополнительная таблица S3). Сравнительный метод ΔCT [25] был использован для анализа изменений экспрессии генов между группами лечения. Было проведено от пяти до шести биологических повторов и два технических повтора ПЦР для каждого образца плаценты из четырех групп лечения, которые включали NMX (n = 5) и HPX (10,5% O 2 , n = 6) на 40-й день беременности и NMX. (n = 5) и HPX (10.5% О 2 , n = 5) на 65-й день беременности.

Статистический анализ

Данные выражены как среднее ± SEM. Сравнения между группами были сделаны с использованием однофакторного дисперсионного анализа рангов с обработкой HPX в качестве независимой переменной. Если обнаруживалось, что средние значения среди множественных сравнений различаются ( P < 0,05), применяли апостериорный критерий Данна для неравных количеств выборок для анализа различий с контролями NMX. Для сравнения массы тела плода и массы плаценты были включены все плоды и плаценты из пометов четырех экспериментальных групп.Для гистологического анализа и анализа экспрессии генов отдельные плаценты из одного помета были отобраны для анализа как репрезентативные для помета и представляют собой n = 1. Статистические сравнения MAP и веса плода и плаценты были выполнены с помощью программного обеспечения SigmaStat, а также сравнения для ПЦР в реальном времени. данные были проанализированы с помощью непарного t -теста с использованием программного обеспечения Prism 7 с использованием метода обобщенной линейной модели PROC.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Влияние HPX на материнские параметры

Артериальное кровяное давление у беременных и небеременных животных измеряли у морских свинок, подвергшихся воздействию NMX или трех различных уровней HPX (рис.1А). У беременных животных САД, САД и ДАД были значительно повышены ( P < 0,05) при 10,5% O 2 HPX по сравнению с контролем NMX (САД: 57,9 ± 2,3 против 40,4 ± 2,3; САД: 65 ± 2,8). против 47,0 ± 2,4; ДАД: 50,6 ± 1,9 против 34,5 ± 2,1 мм рт. ст. для HPX при 10,5% O 2 против NMX, соответственно) (рис. 1A и дополнительная рис. S1). Однако среднее артериальное давление у беременных животных, подвергшихся воздействию 12% или 16% O 2 HPX, существенно не повышалось. Аналогично, 10,5% O 2 HPX не приводили к повышению MAP (50.9 ± 2,6 мм рт. ст. против 47,6 ± 2,6 мм рт. ст., HPX против NMX соответственно) у небеременных животных.

РИС. 1

Влияние системной гипоксии (HPX) на самку морской свинки, плаценту и плод. A ) Влияние HPX на среднее артериальное кровяное давление (САД) небеременных и беременных (срок беременности 65 дней) морских свинок. Значения MAP небеременных самок морских свинок (NMX, незакрашенная полоса, n = 8; HPX, закрытая полоса, n = 8, 10,5% O 2 ) показаны слева, а беременные морские свинки (NMX , n = 10) и HPX (16%, n = 4; 12%, n = 5; 10.5%, n = 10) справа. На рисунке звездочка (*) указывает на P < 0,05 по сравнению с NMX для беременных. Абсолютная масса плода ( B ) и масса плаценты (г) ( C ) и относительная масса плаценты (соотношение массы плаценты/массы тела плода) ( D ) показаны для нормоксина (NMX, открытая полоса, n = 36). и гипоксические (HPX, заштрихованные столбцы, 16%, n = 12; 12%, n = 15; и 10,5% O 2, n = 38) животные. Значения были получены для всех плодов пометов от беременных животных.На рисунке звездочка (*) указывает P <0,05 по сравнению с контролями NMX. E ) Иммунофлуоресцентное окрашивание гипоксипроба-1 (пимонидазол-флуоресцентный, зеленый) и DAPI (синий ядерный краситель) NMX и HPX (10,5% O 2 ) плаценты на 40-й день беременности. Плацента HPX (200×) демонстрирует флуоресцентное окрашивание цитотрофобластов по всему лабиринту, тогда как плацента NMX не показала флуоресцентного окрашивания ни в одном из просмотренных срезов. Красные кровяные тельца идентифицируют по оранжевой флуоресценции в просвете кровеносных сосудов.Мышиная сыворотка использовалась в качестве отрицательного контроля, который не проявлял флуоресцентного окрашивания (не показано).

Гистологический анализ почек матери не выявил патогенеза HPX в клубочках по сравнению с животными NMX, соответственно (дополнительная рис. S2). Кроме того, не было существенной разницы в соотношении белок/креатинин в моче (n = 6 в каждой группе; 0,184 ± 0,034 против 0,212 ± 0,044 мг белка/мг креатинина). Среднее потребление пищи (50,8 ± 3,9 против 49,5 ± 4,0 г/сут/кг, NMX против HPX соответственно), потребление воды (208.7 ± 33,0 против 231,0 ± 36,8 мл/день/кг, NMX против HPX, соответственно), и прибавка в весе матери (12,6 ± 2,3 против 15,9 ± 6,5 г/день, NMX против HPX, соответственно) не были значительными. отличается у животных NMX и HPX (10,5% O 2 ).

Влияние HPX на параметры плода

Воздействие на мать 10,5% O 2 HPX (но не 12% или 16% O 2 ) приводило к снижению веса плода ( P < 0,05) на 16,1% по сравнению с Контроль NMX (рис. 1B и дополнительная таблица S1), но увеличился ( P <0.05) как абсолютный, так и относительный вес плаценты на 10,1% и 31,8% соответственно (рис. 1, C и D и дополнительная таблица S1). Однако снижение массы плода или увеличение абсолютной или относительной массы плаценты не наблюдалось при 12% или 16% O 2 (рис. 1, C и D и дополнительная таблица S1). Гипоксизондовый анализ подтвердил, что воздействие материнского HPX (10,5% O 2 ) на 40-й день беременности индуцировало локальный тканевой HPX в плаценте морской свинки, который отсутствовал в контрольной группе NMX (рис.1Е). Средний размер помета на одну беременную морскую свинку колеблется от трех до четырех детенышей в помете (3,7 ± 0,2 для NMX, 3,0 ± 0,6 для HPX 16% O 2 , 3,2 ± 0,4 для HPX 12% O 2 и 3,5 ± 0,2 для HPX 10,5% O 2 ).

Воздействие HPX оказывало переменное и асимметричное воздействие на массу органов плода (мозг, сердце, печень и почки). Хронический 10,5% O 2 HPX привел к снижению ( P <0,05) массы мозга и печени плода (дополнительная таблица S1). Однако относительный вес (отношение веса органов к весу плода) печени плода уменьшился, а мозг и сердце плода увеличились ( P < 0.05) с HPX (10,5% O 2 ). Абсолютный или относительный вес почки оставался неизменным при всех обработках HPX. В относительно мягких условиях HPX, в частности, 16% и 12% O 2 , только абсолютная масса мозга плода показала значительное снижение в условиях 12% O 2 ( P <0,05; дополнительная таблица S1).

Влияние HPX на морфологию среднесрочных (40 дней) плацент

Плаценты NMX и HPX (10,5% O 2 ), собранные на 40-й день беременности, исследовали на субплацентарную и лабиринтную морфологию, а также инвазию ТБ в соединительную ткань. зона.Субплацента представляет собой ворсинчатую структуру (рис. 2) и источник инвазивных ТБ в плаценте морской свинки, заметную на 40-й день беременности, но исчезающую в срок [26]. Иммунофлуоресцентное окрашивание гладкомышечного актина (SMA) (зеленый; рис. 2A), которое окрашивает материнские кровеносные сосуды и децидуальные клетки, в плацентах NMX (верхний ряд) и HPX (нижний ряд) выявило заметное расширение зоны соединения в материнская децидуальная оболочка 10,5% O 2 HPX животных. На материнской стороне плаценты HPX претерпели чрезмерную децидуальную реакцию, которая привела к расширению зоны соединения (рис.2, A и B, а также дополнительный рис. S3). Изображения с низким (рис. 2А) и большим (рис. 2В) увеличением показывают чистую пролиферацию децидуальных клеток, содержащих эозинофильную цитоплазму, выстилающих миометрий (дополнительный рис. S3) в HPX (видно как четкая и широкая граница в зоне соединения ) по сравнению с плацентой NMX.

РИС. 2

Влияние гипоксии (HPX) на соединительную зону (JZ) и децидуальную оболочку нормоксических (NMX) и гипоксических (HPX, 10,5% O 2 ) плацент морских свинок на 40-й день беременности (срок = 65 дней беременности) .В A и D иммунофлуоресцентное окрашивание плаценты NMX и HPX идентифицировано на актин гладких мышц (SMA), который окрашивает кровеносные сосуды и децидуальные клетки в срезах миометрия (M), материнской децидуальной оболочке, JZ и субплаценте. (СП). В плацентах HPX было замечено увеличение слоя децидуальных клеток в JZ по сравнению с плацентой NMX. На панелях ( B , C [NMX] и E , F [HPX]) показаны изображения с низким ( B , E ) и высоким ( C , ) увеличением с увеличением для децидуальных стромальных клеток, SMA (коричневый) и KRT7-положительных клеток ТБ (синий).Обратите внимание на расширенную популяцию SMA-положительных стромальных клеток, свидетельствующую об усилении реакции децидуализации у животных HPX ( E , F ). Полосы = 1000 мкм ( A , D ), 500 мкм ( B , E ) и 100 мкм ( C , F ).

В подплацентарной области совместное окрашивание одноядерных KRT7-положительных ТБ (синий) и SMA (коричневый; рис. 3А) выявило заметное сужение кровеносных пространств в плацентах HPX. Как показано на рисунке 3B, наблюдалась тенденция к увеличению площади подплаценты как доли от общей площади плаценты (плацента плюс лабиринт; рис.3B) в плаценте HPX. Сужение кровяных пространств и увеличение площади подплаценты является следствием значительного увеличения ( P < 0,05) пролиферации KRT7-позитивных мононуклеарных ТБ клеток, о чем свидетельствует окрашивание пролиферативного маркера PCNA (рис. 3, C и D). Окрашивание как KRT7-положительных ТБ (красный, средняя панель; рис. 3C), так и маркера пролиферирующих клеток PCNA (зеленый, правая панель; рис. 3C) были увеличены в субплаценте плаценты HPX (рис. 3D). В области лабиринта HPX вызывал расширение кровеносных каналов, на что указывало увеличение диаметра материнских артериальных каналов (рис.3, Д и Е).

РИС. 3

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование нормоксической (NMX) и гипоксической (HPX, 10,5% O 2 ) плацент (субплаценты, A D ; и лабиринта, E 4 дня) через 4 дня беременности. A ) Репрезентативные полные изображения H&E плацент NMX и HPX показаны вверху рисунка. На панелях ниже изображений ( A ), совместное окрашивание KRT7-положительных ТБ (синий), гладкомышечного актина (SMA, коричневый) и ядер (розовый) показывает повышенную пролиферацию ТБ и суженные кровеносные сосуды в субплаценте HPX guinea. свиньи. B ) Морфометрический анализ площади подплаценты, нормализованный к площади лабиринта (в процентах от бинарной площади) для NMX (черная полоса, n = 3) и HPX (серая полоса, n = 3) плаценты. C ) В подплацентарном слое окрашивание H&E (левые панели) и иммунофлуоресценция используются для выявления KRT7-положительных ТБ (красный), SMA (зеленый), DAPI (ядра, синий, средние панели) и пролиферации в цитотрофобластах (PCNA , зеленый, правые панели). D ) Количественный анализ изображений показывает увеличение как KRT7 (ТБ), так и PCNA (пролиферация) (* P < 0.05) окрашивание в подплаценте HPX (черные столбцы) по сравнению с NMX (серые столбцы) плаценты. E ) Влияние HPX на морфологию лабиринта в плацентах NMX и HPX. Репрезентативные полные изображения плацент NMX и HPX (слева), H&E (в центре) и флуоресцентное окрашивание (справа) KRT7-положительных ТБ (красный), SMA (зеленый) и DAPI / ядер (синий) показывают расширение кровеносных пространств. в плаценте HPX. F ) Показан морфометрический анализ материнских артериальных каналов (MAC) в HPX (черные столбцы) по сравнению с NMX (серые столбцы), нормализованным к области лабиринта.

Одной из основных функций инвазивных ТБ является ремоделирование материнских артерий. В 40-дневной плаценте NMX KRT7-позитивные клетки были идентифицированы в кровеносных сосудах, выстилающих просвет как проксимальных, так и дистальных материнских артерий (рис. 4 и дополнительные рисунки S4 и S5). В плаценте HPX практически не было KRT7-положительных клеток, расположенных в материнских кровеносных сосудах. Несмотря на то, что некоторые KRT7-положительные клетки были обнаружены в сосудах, расположенных ближе к субплаценте, окрашивание KRT7 не наблюдалось в стенках сосудов, расположенных вблизи миометрия и дистальных артерий, а также не было никаких признаков расширения просвета в HPX плаценты.Вместо этого наблюдалось повышенное количество SMA-положительных децидуальных стромальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, и меньшее количество KRT7-положительных клеток цитотрофобласта (рис. 4 и дополнительные рисунки S4 и S5). Количественный анализ изображений нескольких образцов (полученный из рис. 4 и дополнительного рисунка S4; NMX и HPX, n = 3) показал снижение отношения KRT7 к факторному сигналу фон Виллебранда (нормализованному до SMA; дополнительный рисунок S6) в зону соединения плаценты HPX, что указывает на то, что HPX оказывает ингибирующее действие на способность вневорсинчатых ТБ проникать и ремоделировать эндотелиальную выстилку материнских спиральных артерий в зоне соединения.

РИС. 4

Влияние HPX на эндоваскулярную инвазию трофобластами (TBs) проксимальных (верхние панели) и дистальных (нижние панели) сосудов в нормоксической (NMX) и гипоксической (HPX, 10,5% O 2 ) плацентах на 40-й день беременности (срок = 65 дней беременности). ТБ и актин гладких мышц (SMA) идентифицируются (средние панели) с помощью KRT7-положительного (синий) и коричневого колориметрического окрашивания соответственно. TB (KRT7 положительный, красный), SMA (зеленый) и эндотелиальные клетки (EC, фактор фон Виллебранда, белый) были идентифицированы с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания (правые панели).Было явное отсутствие как колорометрического синего (KRT7 положительный), так и иммунофлуоресцентного красного (KRT7 положительный) во всех просмотренных срезах.

Влияние HPX на экспрессию плацентарного гена

Мы исследовали влияние хронического HPX у матери (10,5% O 2 ) на экспрессию плацентарного гена на 40-й день (промежуточный) и 65-й день (доношенный) беременности по сравнению с контрольной группой NMX ( рис. 5, А и Б). Среднесрочные и доношенные плаценты подвергались воздействию HPX в течение 15 и 40 дней соответственно. Это предоставило средство для оценки того, как экспрессия плацентарного гена отличается в зависимости от продолжительности HPX по сравнению с его контролем NMX соответствующего возраста.Изменение в 1,4 раза считалось пороговым уровнем для повышающей или понижающей регуляции (пунктирная линия), а P < 0,05 (*) и P < 0,01 (**) считалось статистически значимым (рис. 5, A и Б).

РИС. 5

Влияние гипоксии (HPX, 10,5% O 2 ; n = 6, 40 дней; n = 6, 65 дней) на экспрессию плацентарной мРНК по сравнению с возрастной нормоксией (NMX, n = 5 для каждого гестационного возраста) ) контролирует. A ) Показаны кратные изменения экспрессии специфического плацентарного гена, вызванные HPX, по сравнению с контрольной группой NMX, соответствующей возрасту, при среднесрочной (40 дней, светло-серые столбцы) и доношенной (65 дней, темно-серые столбцы) беременности.Данные нормализованы к эндогенному бета-актину и выражены относительно NMX. Пунктирная линия указывает на 1,4-кратное изменение, одинарная или двойная звездочка обозначает статистическую разницу P < 0,05 или P < 0,01 от контроля NMX соответственно. B ) Таблица иллюстрирует направленные изменения (стрелки), полученные из данных экспрессии генов слева, наряду с определением роли каждого гена.

В середине срока HPX увеличивал экспрессию плацентарного специфического транскрипта, ESX1, и плацентарного фактора роста ( PGF ), в то время как экспрессия синцитина ( ERVW1 ), маркера синцитиотрофобласта и основного подтипа ТБ в лабиринте, была уменьшилась (рис.5А). Это согласуется с повышенной пролиферацией и сниженной дифференцировкой, наблюдаемой в подплацентарной и лабиринтной зонах с HPX (рис. 3) в середине беременности. Экспрессия HAND1, маркера гигантских клеток ТБ , не претерпевала существенных изменений под действием HPX ни в середине, ни в ближайшем сроке беременности. Маркеры, характерные для ПЭ и пораженной плаценты, такие как FLT и PAPPA , были значительно повышены в HPX, тогда как PTGS2, маркер простагландинсинтазы , был снижен.Другие маркеры, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста ( VEGF ), катехол-О-метилтрансфераза ( COMT ) и тканевой фактор ( TF, фактор свертывания крови), существенно не отличались от контроля, хотя и демонстрировали тенденцию к снижению. выражение.

В срок (65 дней беременности) плаценты HPX (10,5% O 2 ) демонстрировали повышенные уровни мРНК для VEGF, PGF, и ESX1 по сравнению с контролем NMX, что объясняет компенсаторное увеличение абсолютной или относительной массы плаценты в срок (рис.5, А и Б). Экспрессия HAND1 повышалась, в то время как экспрессия ERVW1 не изменялась. Хронический HPX приводил к снижению уровней экспрессии PAPPA, PTGS2, и COMT , повышению уровней фактора свертывания крови (TF) и не влиял на уровни FLT . Таким образом, длительное воздействие HPX индуцировало компенсаторные изменения в экспрессии генов плаценты, о чем свидетельствует увеличение VEGF и PGF и снижение PAPPA, PTGS2, и COMT .

ОБСУЖДЕНИЕ

Морская свинка имеет гемомонохориальную и лабиринтную плаценту и состоит из отдельных долей, каждая из которых имеет независимое кровообращение [27]. Отличительной чертой плаценты морской свинки является сильно складчатая и ворсинчатая туберкулёзная оболочка, называемая субплацентой. Субплацента аналогична якорным ворсинкам плаценты человека и является источником инвазивных ТБ клеток [27, 28]. При нормальном развитии плаценты локальный тканевой HPX в децидуальной оболочке матери стимулирует быструю пролиферацию ТБ и пассивную миграцию ТБ из субплаценты.По мере прогрессирования васкулогенеза наблюдается увеличение напряжения тканей O 2 и фенотипическое переключение ТБ с пролиферативного на инвазивный подтип [29], что завершается инвазией спиральных артерий матери и ремоделированием сосудов [30]. В настоящем исследовании материнский HPX вызывал устойчивый плацентарный HPX и предотвращал развитие сосудов и ремоделирование спиральных артерий. Реакцией плаценты на депривацию О 2 является усиление пролиферации ТБ и подплацентарной зоны, расширение децидуальной и соединительной зоны, неремоделирование материнских спиральных артерий в переходной зоне, компенсаторное увеличение объема кровеносных пространств в лабиринте, увеличение в общей массе плаценты.

Хронический 10,5% O 2 HPX повышал САД, ДАД и САД у беременных животных, но не влиял на артериальное давление у небеременных животных. Влияние материнского HPX на артериальное давление связано с серьезностью заражения HPX, поскольку уровни не были значительно повышены до 10,5% O 2 HPX. Это связано с наличием гипоксической плаценты, что было подтверждено окрашиванием гипоксизонда, и отсутствием повышения артериального давления у небеременных морских свинок вследствие HPX.В соответствии с результатами этого исследования сообщалось, что HPX ингибирует ремоделирование маточных артерий и снижает сосудорасширяющую реакцию на кровоток в изолированных артериях беременных морских свинок, находящихся на большой высоте, но не оказывает влияния на артерии небеременных морских свинок [31, 32]. . Несколько механизмов могут объяснить вызванное HPX повышение артериального давления, которые включают увеличение сопротивления маточно-плацентарных сосудов в результате плохого ремоделирования сосудов и/или высвобождения вазоактивных факторов из плаценты в материнский кровоток [33], или и то, и другое.При ПЭ хорошо известно высвобождение сосудосуживающих факторов, таких как растворимый FLT1, ангиотензин II, норадреналин и другие, из плаценты в кровоток матери [6, 34]. Однако модель на морской свинке не имитирует симптомы ТЭЛА, о чем свидетельствует отсутствие почечной дисфункции и гломерулярного эндотелиоза [6, 34]. Кроме того, остается неясным, выделяют ли плаценты HPX сосудосуживающие вещества, чтобы объяснить материнскую гипертензию в текущем исследовании. Несмотря на это, вполне вероятно, что оба механизма снижения плацентарной перфузии и ремоделирования маточно-плацентарных сосудов [35] могут способствовать повышению материнского кровяного давления у животных HPX.Данные этого исследования указывают на плохое ремоделирование сосудов как на вероятный фактор, способствующий повышенному артериальному кровяному давлению. Однако высвобождение сосудосуживающих факторов, продуцируемых плацентой HPX [6], наряду со сдвигом спиральной эндотелиальной выстилки артерий может высвобождать мембранные компоненты в материнский кровоток [20], что не изучалось в данном исследовании, способствуя повышению системной сосудистой сопротивления и артериального давления.

Доношенная плацента морской свинки HPX претерпела компенсаторный рост в течение беременности.Увеличение как абсолютного, так и относительного веса плаценты указывает на адаптивный ответ на снижение оксигенации. Это может быть связано с вызванным HPX увеличением объема ткани плаценты [36] и увеличением как кровеносных пространств, так и диаметра сосудов в лабиринте. Другие сообщали об увеличении [37, 38], снижении [39] и отсутствии изменений [36, 40] массы плаценты при HPX, выявляя различия в тяжести гипоксии, сроках беременности и видах животных. Несмотря на увеличенную массу плаценты, масса тела плода снижена по сравнению с контрольной группой NMX, что явно указывает на неэффективность плаценты.Плоды морских свинок HPX демонстрировали асимметричный рост с сохранением сердца и головного мозга, снижением относительной массы печени и отсутствием изменений относительной массы почек. Реакция роста плода морской свинки HPX согласуется с исследованиями на людях, в которых измерялись дети с задержкой роста, рожденные беременными женщинами, живущими на большой высоте [4142–43]. Хотя гипофагия может сопровождать воздействие HPX в зависимости от степени тяжести, это не было фактором в текущем исследовании, поскольку не было ни снижения прибавки в весе матери, ни потребления пищи, ни потребления воды при использовании HPX матерью (10.5% О 2 ). Однако, несмотря на предположительно неизменное потребление калорий, HPX может снижать массу тела плода, индуцируя метаболические изменения [34] в плаценте, которые способствуют нарушению нормального транспорта питательных веществ, таких как глюкоза, к плоду [44].

Морфологические изменения, выявленные в плаценте HPX на 40-й день беременности, включают расширение соединительной зоны, повышенную пролиферацию ТБ, уменьшение площади подплаценты и снижение инвазии ТБ в материнские артерии. Расширение зоны соединения было связано с вызванной HPX децидуализацией материнского эндометрия.Несмотря на увеличение пролиферации ТБ в материнском эндометрии, наблюдалось заметное снижение инвазии ТБ как в проксимальные, так и в дистальные материнские артерии. Кроме того, уменьшение диаметра сосудов в субплаценте свидетельствует о морфологических изменениях, которые могут ограничивать плацентарную перфузию и вызывать прогрессирующее снижение оксигенации тканей в течение беременности. Усиленная пролиферация ТБ и увеличение диаметра сосудов в лабиринте, по-видимому, являются компенсаторной реакцией на HPX.В других исследованиях материнский HPX также расширял лабиринтную зону у крыс, подвергшихся воздействию 12–13% O 2 на поздних сроках беременности [40, 45, 46], но уменьшался, если уровни O 2 снижались до 10% O . 2 [46], что указывает на порог HPX, который может быть неадаптивным. HPX в концентрации 12–13% O 2 у морских свинок [36, 47] и мышей [37, 46] увеличивает обменную поверхность и способность материнского плода к диффузии в качестве дополнительной адаптивной реакции. Таким образом, вероятно, существуют как адаптивные, так и неадекватные конкурирующие влияния, которые ограничивают плацентарную перфузию на материнской стороне, в то же время увеличивая способность транспорта питательных веществ в лабиринте.Этот ответ связан с серьезностью HPX и может проявляться как FGR.

Последствия аномального развития плаценты для матери и плода, такие как ПЭ и плацентарная недостаточность, связаны со снижением ремоделирования спиральных артерий с помощью механизмов, которые до конца не изучены. Текущая животная модель беременной HPX морской свинки свидетельствует о том, что плацентарный HPX стимулирует пролиферацию ТБ в децидуальной оболочке матери, но подавляет их инвазию как в проксимальные, так и в дистальные артерии.Это указывает на роль регуляции in vivo O 2 в переключении ТБ на инвазивный фенотип в плаценте 40-дневной морской свинки и подтверждается 1) наличием тканевого HPX в плаценте, 2) повышенной пролиферацией ТБ в материнской децидуальной и лабиринтной зоны и 3) выраженное снижение инвазии туберкулеза в просвет материнских артерий. Наши данные иллюстрируют несколько примеров полного отсутствия ТБ-инвазии в плацентах HPX в отличие от присутствия ТБ-инвазии в плацентах NMX.Неясно, связано ли снижение инвазии ТБ с механизмами, которые предотвращают инвазию в стенку сосуда в условиях HPX [48], или же стресс HPX ингибирует дифференцировку TB [49, 50]. Исследования in vitro показали, что ТБ остаются в пролиферативном фенотипе в условиях низкого O 2 , а дифференцировка в инвазивный фенотип предотвращается в условиях HPX [9, 51]. Кроме того, было показано, что HPX (10,5% O 2 in vitro) изменяет нормальную дифференцировку стволовых клеток туберкулеза путем ингибирования митохондриальной активности [50].Напротив, беременные крысы, подвергшиеся воздействию 11% O 2 HPX в период между 6,5–13,5 днями беременности (срок = 21 день беременности), демонстрировали повышенную эндоваскулярную инвазию маточных мезометриальных артерий за счет HIF-индуцированной передачи сигналов дифференцировки ТБ в инвазивный подтип. 52, 53]. Объяснение этих противоречивых результатов неясно. Это может отражать различия в характеристиках ТБ между морской свинкой и крысой, поскольку ТБ морской свинки более тесно связан с ТБ плаценты человека [18].Кроме того, это может отражать различия во времени гестационной стимуляции HPX в критические периоды пролиферации и/или дифференцировки туберкулеза в плаценте. Тем не менее, модель HPX на морской свинке позволяет использовать инвазию ТБ в качестве отдельной конечной точки ремоделирования спиральной артерии, поскольку исследуются эффекты материнской депривации O 2 и плацентарного HPX на сосудистое сопротивление матки и рост плода.

Экспрессия генов плаценты NMX и HPX была измерена для выявления специфических плацентарных изменений, связанных с HPX, и определения временных изменений, которые потенциально способствуют адаптивным реакциям плаценты в течение беременности.Были явные различия в экспрессии генов в ответ на HPX на 40-й и 65-й день беременности. На 40-й день беременности экспрессия как PGF , так и ESX1 увеличилась и, вероятно, стимулировала рост плаценты, измеренный в срок. В доношенном возрасте повышенная экспрессия VEGF , по-видимому, адаптивно способствует васкулогенезу, о чем свидетельствует увеличение объемов крови, измеренных в лабиринтной зоне плаценты HPX. Экспрессия PAPPA является вариабельной, демонстрируя увеличение HPX в плацентах на 40-й день беременности с последующим значительным снижением экспрессии в срок.Его роль в снижении доступности фактора роста инсулина для развивающегося плода может способствовать показателю ЗРП, измеренному в срок. Снижение экспрессии синцитина ( ERVW1 ) в среднесрочных плацентах HPX подтверждает повышенную пролиферацию ТБ и снижение дифференцировки или приверженности популяции синцитиотрофобластов. Наблюдалось последовательное снижение нескольких специфических для плаценты генов, таких как PTGS2 и COMT, , которые генерируют 2-метоксиэстрадиол. Удаление COMT и снижение уровня 2-метоксиэстрадиола приводит к ПЭ-подобным симптомам у мышей, а снижение экспрессии COMT наблюдается в доношенной плаценте HPX.Повышенный уровень sFLT1 вызывает повреждение сосудов и ТЭЛА у людей. В то время как sFLT1 не аннотирован у морских свинок, FLT1, ближайший ортолог , показал тенденцию к усилению регуляции с помощью HPX, хотя и не статистически значимую в срок. Тем не менее, в плаценте HPX в срок наблюдалась активация фактора свертывания крови (TF), и мы выявили образование отложений фибрина в двух из трех плацентах HPX (дополнительная рис. S7). Обилие отложений фибрина в плацентах HPX было связано с плохой перфузией и ПЭ плацентами [43], вызванными прокоагулянтной активностью антигенов, высвобождаемых апоптотическими клетками туберкулеза [43], которые также могут быть факторами, влияющими на нашу модель (дополнительная рис.С8). Следует отметить, что состав плаценты у среднесрочных и доношенных беременных морских свинок имеет четко выраженный состав (например, выпадение субплаценты в срок). Кроме того, сайт-специфическая экспрессия генов в плацентарных областях (т. е. внутри лабиринта, а также между лабиринтной и соединительной зонами) может быть важным фактором при сопоставлении временных изменений в морфологии плаценты с воздействием хронического HPX.

Таким образом, это исследование показывает, что плацентарный HPX индуцирует компенсаторное расширение кровеносных сосудов в лабиринте морской свинки в ответ на ингибирование ремоделирования вышестоящих артерий, что вызывает материнскую гипертензию и FGR.Несмотря на изменения в материнском, плацентарном и плодном компартментах, подобные тем, которые наблюдаются при ПЭ, функция и морфология почек матери не затрагиваются и, вероятно, отражают плацентарную недостаточность, а не ПЭ-подобные симптомы. Таким образом, плацентарный HPX морской свинки негативно влияет на эндоваскулярную инвазию ТБ, что может быть основной причиной материнской гипертензии и ЗРП. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять временные изменения в уменьшении ремоделирования плацентарных сосудов, поскольку это связано с компенсаторной реакцией плаценты.

Гипоксия плода — Dugan, Babij, Tolley & Kohler

Во время беременности поступление кислорода и питательных веществ к ребенку и удаление углекислого газа и других отработанных газов из организма ребенка осуществляется через плаценту.

Плацента является чрезвычайно сложным органом, который состоит из систем кровообращения как матери, так и плода.

Адекватный приток крови к плаценте и от нее, а также кровообращение как матери, так и плода необходим для того, чтобы ребенок получал достаточно кислорода и мог выводить углекислый газ и другие отработанные газы.

Любое изменение функции плаценты может привести к снижению доставки кислорода к ребенку, состоянию, известному как гипоксия плода.

Поскольку гипоксия плода может быть результатом многих заболеваний или состояний матери или плода, которые снижают функцию плаценты, осторожные и осторожные акушеры будут тщательно оценивать своих пациенток, подверженных риску развития гипоксии плода.

Гипертонические расстройства у матери во время беременности, включая преэклампсию и HELLP-синдром, если их не диагностировать или плохо лечить, могут напрямую привести к нарушению функции плаценты и последующей гипоксии плода.

Кровоизлияния у матери, включая геморрагическое предлежание плаценты или отслойку плаценты, при которых плацента преждевременно отрывается от матки, могут непосредственно и остро приводить к гипоксии плода.

Плохо управляемый сахарный диабет также связан со значительно повышенным риском маточно-плацентарной недостаточности, которая может непосредственно привести к гипоксии плода.

Снижение уровня амниотической жидкости, также известное как олигогидрамнион, может привести к защемлению или выпадению пуповины ребенка, тем самым напрямую перекрывая поток насыщенной кислородом крови от плаценты к ребенку, что приводит к гипоксии плода.

Если гипоксия или нехватка кислорода легкая или преходящая, ребенок, как правило, может компенсировать ее без каких-либо необратимых травм.

Однако длительная или тяжелая гипоксия может привести к асфиксии плода. В таких случаях компенсаторные механизмы ребенка выходят из строя или иным образом перегружаются, что напрямую ведет к риску необратимого повреждения головного мозга и состоянию, известному как гипоксически-ишемическая энцефалопатия.

У тех пациенток, которые признаны подверженными риску гипоксии плода, безопасный и осторожный акушер инициирует режим наблюдения за плодом для рутинной оценки состояния ребенка.

Такие тесты наблюдения за плодом, как правило, включают нестрессовые тесты, так называемые стресс-тесты, также известные как тесты с нагрузкой окситоцином и тестирование биофизического профиля.

Давно известно, что колебания частоты сердечных сокращений плода, определяемые с помощью непрерывного электронного мониторинга сердца плода, могут отражать как гипоксию плода, так и наличие у ребенка ацидоза, т. е. накопление кислот в крови как в результате нарушения газообмена.

Таким образом, у детей с риском развития гипоксии плода безопасные и осторожные акушеры изучат вариабельность частоты сердечных сокращений плода и оценят, есть ли какие-либо замедления частоты сердечных сокращений плода по сравнению с ее нормальным исходным уровнем.

Минимальная или «отсутствующая» вариабельность и/или наличие «поздних» децелераций во время родов многие осторожные и осторожные акушеры считают зловещими признаками потенциальной гипоксии плода.

Осторожные и осторожные акушеры и акушерские медсестры незамедлительно реагируют на любые признаки гипоксии плода.

Во многих случаях обнаружение гипоксии плода требует оперативного родоразрешения путем кесарева сечения.

К сожалению, во многих случаях, когда гипоксия плода не диагностируется или роды путем кесарева сечения неоправданно откладываются, длительная гипоксия плода приводит к необратимому и необратимому повреждению головного мозга, также известному как гипоксически-ишемическая энцефалопатия.

Таким образом, своевременная оценка гипоксии плода и родоразрешение путем кесарева сечения во многих случаях будут единственным способом предотвратить получение ребенком потенциально разрушительных травм, таких как повреждение головного мозга и церебральный паралич.

Во время беременности поступление кислорода и питательных веществ к ребенку и удаление углекислого газа и других отработанных газов из организма ребенка осуществляется через плаценту.

Плацента является чрезвычайно сложным органом, который состоит из систем кровообращения как матери, так и плода.

Адекватный приток крови к плаценте и от плаценты, а также кровообращение как матери, так и плода необходим для того, чтобы ребенок получал достаточно кислорода и мог выводить углекислый газ и другие отработанные газы.

Любое изменение функции плаценты может привести к снижению доставки кислорода к ребенку, состоянию, известному как гипоксия плода.

Поскольку гипоксия плода может быть результатом многих заболеваний или состояний матери или плода, которые снижают функцию плаценты, осторожные и осторожные акушеры будут тщательно оценивать своих пациенток, подверженных риску развития гипоксии плода.

Гипертонические расстройства у матери во время беременности, включая преэклампсию и HELLP-синдром, если их не диагностировать или плохо лечить, могут напрямую привести к нарушению функции плаценты и последующей гипоксии плода.

Кровоизлияния у матери, включая геморрагическое предлежание плаценты или отслойку плаценты, при которых плацента преждевременно отрывается от матки, могут непосредственно и остро приводить к гипоксии плода.

Плохо управляемый сахарный диабет также связан со значительно повышенным риском маточно-плацентарной недостаточности, которая может непосредственно привести к гипоксии плода.

Снижение уровня амниотической жидкости, также известное как олигогидрамнион, может привести к защемлению или выпадению пуповины ребенка, тем самым напрямую перекрывая поток насыщенной кислородом крови от плаценты к ребенку, что приводит к гипоксии плода.

Если гипоксия или нехватка кислорода легкая или преходящая, ребенок, как правило, может компенсировать ее без каких-либо необратимых травм.

Однако длительная или тяжелая гипоксия может привести к асфиксии плода.В таких случаях компенсаторные механизмы ребенка выходят из строя или иным образом перегружаются, что напрямую приводит к риску необратимого повреждения головного мозга и состоянию, известному как гипоксически-ишемическая энцефалопатия.

У тех пациенток, которые признаны подверженными риску гипоксии плода, безопасный и осторожный акушер инициирует режим наблюдения за плодом для рутинной оценки состояния ребенка.

Такие тесты наблюдения за плодом, как правило, включают нестрессовые тесты, так называемые стресс-тесты, также известные как тесты с нагрузкой окситоцином и тестирование биофизического профиля.

Давно известно, что колебания частоты сердечных сокращений плода, определяемые с помощью непрерывного электронного мониторинга сердца плода, могут отражать как гипоксию плода, так и наличие у ребенка ацидоза, т. е. накопление кислот в крови как в результате нарушения газообмена.

Таким образом, у детей с риском развития гипоксии плода безопасные и осторожные акушеры изучат вариабельность частоты сердечных сокращений плода и оценят, есть ли какие-либо замедления частоты сердечных сокращений плода по сравнению с ее нормальным исходным уровнем.

Минимальная или «отсутствующая» вариабельность и/или наличие «поздних» децелераций во время родов многие осторожные и осторожные акушеры считают зловещими признаками потенциальной гипоксии плода.

Осторожные и осторожные акушеры и акушерские медсестры незамедлительно реагируют на любые признаки гипоксии плода.

Во многих случаях обнаружение гипоксии плода требует оперативного родоразрешения путем кесарева сечения.

К сожалению, во многих случаях, когда гипоксия плода не диагностируется или роды путем кесарева сечения неоправданно откладываются, длительная гипоксия плода приводит к необратимому и необратимому повреждению головного мозга, также известному как гипоксически-ишемическая энцефалопатия.

Таким образом, своевременная оценка гипоксии плода и родоразрешение путем кесарева сечения во многих случаях будет единственным способом предотвратить получение ребенком потенциально разрушительных травм, таких как повреждение головного мозга и церебральный паралич.

Статины и влияние на сохранение мозга плода при гипоксии

Статины и влияние на сохранение мозга плода при гипоксии

Наше время в утробе матери не простое. Как растущий плод, наши делящиеся клетки требуют соответствующего количества питательных веществ и кислорода.Ограничение этого запаса может привести к быстрому ухудшению состояния плода, что может привести к летальному исходу или вызвать серьезные долгосрочные последствия. Статины помогают или вредят гипоксическому плоду?

Особенности

Эндрю Кейн, Эмилио Эррера, Авнеш Такор и Дино Джуссани
Кембриджский университет, Великобритания


https://doi.org/10.36866/pn.92.42

К сожалению, несмотря на достижения в клинической акушерской практике, возникновение снижения оксигенации плода или гипоксии представляет собой распространенную серьезную проблему со значительной вероятностью долгосрочной заболеваемости (например, гипоксически-ишемической энцефалопатии и церебрального паралича) или смертности пораженного новорожденного (низкая , 2004). Гипоксия плода при неблагоприятном течении беременности может возникнуть при преэклампсии, плацентарной недостаточности, отслойке плаценты или окклюзии пуповины. Также может возникнуть гипоксия плода, вторичная по отношению к составу материнской среды (например,грамм. высокогорье, загрязненный воздух, дым и угарный газ), сердечно-респираторное заболевание матери или в результате материнской анемии.


Индивидуальная стратегия противостояния эпизодам гипоксии различается во внутриутробном и постнатальном периодах жизни. Проще говоря, в постнатальный период нашей физиологической реакцией на острую гипоксию является увеличение скорости альвеолярной вентиляции и сердечного выброса, а также снижение сопротивления периферических сосудов в попытке сохранить доставку кислорода кровью к нашим дышащим тканям.Однако плод не обладает такой способностью повышать легочную оксигенацию и должен выживать при любом снижении доставки кислорода, вызванном плацентой или материнской средой. Используя плод овцы на поздних сроках беременности в качестве предпочтительной животной модели, было показано, что стратегия плода заключается в том, чтобы наилучшим образом использовать доступное снабжение кислородом, перераспределяя сердечный выброс от периферических органов, таких как кишечник и конечности, к периферическим органам. более существенные кровообращения, такие как перфузии головного мозга плода (Cohn et al. 1974). Эта «щадящая мозг» защита от острой гипоксии во время внутриутробного развития достигается за счет скоординированных нервных, эндокринных и метаболических механизмов. Мы знаем, что плод может ощущать гипоксию через хеморецепторы каротидного тела и что эта информация передается в мозг плода через языкоглоточные нервы (Giussani et al. 1993). В свою очередь, происходит активация как симпатического, так и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. Нервный компонент симпатической нервной системы вызывает сужение сосудов периферического кровообращения, что приводит к увеличению периферического сосудистого сопротивления и уменьшению периферического кровотока.Напротив, церебральное сосудистое сопротивление снижается, направляя большую часть кровотока в мозг плода (Rudolph, 1984; Giussani et al. 1993). Если период гипоксии длительный и/или тяжелый, плод высвобождает широкий спектр агентов в кровоток плода, включая катехоламины, кортизол, ангиотензин II, вазопрессин и нейропептид Y, которые поддерживают периферическую вазоконстрикцию и, тем самым, перераспределение кровоток (Giussani et al. 1994).Кроме того, у плода возникает метаболический ответ. Гипоксия приводит к увеличению анаэробного дыхания с меньшим образованием АТФ на единицу глюкозы. Таким образом, повышение уровня катехоламинов в плазме плода вызывает гипергликемический ответ, возникающий в результате снижения поглощения и утилизации глюкозы периферическими тканями и увеличения продукции глюкозы в печени путем стимуляции гликогенолиза и глюконеогенеза (Jones, 1977; Jones et al. , 1983). Молочнокислая ацидемия плода возникает из-за анаэробного метаболизма глюкозы в гипоксических тканях плода, особенно в задних конечностях, где кровоток и доставка кислорода заметно снижаются (Boyle et al .1990). Интересно, что многие аспекты этой защиты плода от гипоксии хорошо сохраняются у разных видов, от рептилий до птиц и млекопитающих, включая нечеловеческих приматов и человеческий плод (Giussani, 2006).

Ближайший человеческий плод внутриутробно с предлежанием плаценты. Это пластина XII из книги Уильяма Хантера Anatamio uteri humani tabulis illustrata «Анатомия беременной матки человека, представленная в рисунках». Birmingham, John Baskerville, 1774.

В последнее время работа в нашей лаборатории была сосредоточена на изучении вклада самой сосудистой сети плода в перераспределение кровотока плода во время острой гипоксии.В дополнение к нейроэндокринному контролю в настоящее время признано, что клеточная оксидантная среда является важным модулятором сосудистого сопротивления (Chen & Keaney, 2004; Valko et al. 2007). Установлено, что во взрослой сосудистой системе увеличивается продукция аниона супероксида (·O2–), который будет реагировать с оксидом азота (NO), снижая его биодоступность. Таким образом, увеличение сосудистого соотношения ·O2–:NO будет способствовать вазоконстрикции, а наоборот – расширению сосудов.Активные формы кислорода (АФК) генерируются через прооксидантные системы, включая митохондриальную цепь переноса электронов, несвязанную eNOS, ксантиноксидазу, НАДФН-оксидазу и цитохром Р450. В нормальных физиологических условиях АФК постоянно разрушаются за счет антиоксидантной защиты, включая ферментативную утилизацию супероксиддисмутазой, каталазой и глутатионпероксидазой и/или молекулами, удаляющими свободные радикалы, такими как витамины С и Е, мелатонин и каротины (Valko et al. 2007).Однако при более высоких концентрациях ·O2– может вступать в реакцию с NO вместо того, чтобы разрушаться или связываться с молекулой антиоксиданта, тем самым оказывая влияние на сердечно-сосудистую регуляцию. В кровообращении плода в течение некоторого времени было признано, что NO способствует поддержанию кровотока во многих сосудистых руслах, включая пупочное, мозговое, миокардиальное, бедренное и каротидное кровообращение, поскольку ингибирование синтеза NO приводит к выраженному увеличению сосудистого русла. сопротивление. Также известно, что при острой гипоксии усиленный NO противостоит хеморефлексным и эндокринным вазоконстрикторным влияниям в бедренном сосудистом русле, тем самым регулируя периферическую вазоконстрикторную реакцию плода на гипоксию (Morrison et al. 2003). Однако роль свободных радикалов и их взаимодействия с NO в контроле кровообращения плода в норме или при патологии до недавнего времени не была установлена.

Работа в нашей лаборатории показала, что обработка плода овцы антиоксидантами витамином С или мелатонином, которые способны гасить кислород в кровотоке, способствует значительной вазодилатации в пупочном сосудистом русле, что приводит к значительному увеличению пуповинного кровотока ( Thakor и л.2010а). В другом исследовании, опубликованном в The Journal of Physiology, лечение плода витамином С приводило к расширению бедренной сосудистой сети плода во время исходных состояний и нарушало реакцию бедренного констриктора плода на острую гипоксию (рис. 1; Thakor et al. 2010b). Данные свидетельствуют о том, что антиоксидантная секвестрация O2– внутри сосудистой сети плода и предотвращение реакции с NO повышают биодоступность NO, способствуя расширению сосудов и, таким образом, увеличивая кровоток в исходных условиях и противодействуя периферическим вазоконстрикторным влияниям во время стимулированных состояний, таких как при гипоксии плода.Позже это было подтверждено, поскольку лечение плода антиоксидантами в присутствии зажима NO, методика in vivo , которая блокирует синтез NO, не влияя на базальную сердечно-сосудистую функцию (Gardner & Giussani, 2003), восстанавливала величину периферической вазоконстрикции плода (рис. 1).

Рис. 1. Сопротивление бедренных сосудов в течение 1 ч нормоксии, 0,5 ч гипоксии (штриховая рамка) и 1 ч восстановления плода овцы на поздних сроках беременности при вливании физиологического раствора (n = 6/7), лечении витамином С или правастатином ( n = 6/7) или лечение витамином С или правастатином во время клэмпа NO (n = 6/7).Значения представляют собой среднее ± SEM, рассчитываемое каждую минуту. Эксперименты с витамином С или с правастатином взяты из разных исследований. Изменено Thakor et al. (2010b) и Кейн и др. (2012).

Открытие действия оксидантного тонуса в сосудистой сети плода и его манипуляции с антиоксидантами, вызывающими изменения в кровотоке, имеют важные последствия для использования во время беременности лекарств, повышающих биодоступность NO. Одним из таких примеров являются ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.Статины подавляют лимитирующую стадию синтеза холестерина и поэтому стали одними из наиболее эффективных и широко назначаемых препаратов для первичной и вторичной профилактики ишемической болезни сердца (Steinberg, 2008). В дополнение к их гиполипидемическому действию были отмечены дополнительные положительные эффекты на кровообращение, в том числе снижение жесткости артерий, снижение агрегации тромбоцитов и улучшение функции эндотелия сосудов. Эти преимущества объясняются вызванным статинами повышением биодоступности NO и усилением функции NO с помощью различных механизмов (Adam & Laufs, 2008).Принимая во внимание растущий уровень ожирения и связанных с ним нарушений липидного обмена у молодых людей (Национальный центр статистики болезней, 2011 г.), а также тот факт, что женщины откладывают роды до четвертого или пятого десятилетия жизни (Хеффнер, 2004 г.), клинический интерес к возможности для лечения беременных женщин статинами, если это необходимо. Действительно, одно крупное рандомизированное многоцентровое клиническое исследование начало набор пациентов в Соединенном Королевстве для изучения того, может ли правастатин снижать циркулирующие антиангиогенные факторы, связанные с преэклампсией (исследование «StAmP»; Ahmed, 2011).В другом недавнем исследовании, опубликованном в The Journal of Physiology, сосудосуживающая реакция бедренной кости плода на острую гипоксию оценивалась в контрольных условиях и после лечения клинически значимой дозой правастатина (Kane et al. 2012). Эксперименты показали, что воздействие правастатина на плод угнетало периферические сосудосуживающие реакции плода на острую гипоксию (см. рис. 1). Кроме того, эти эффекты можно было предотвратить у эмбрионов овец, получавших правастатин в условиях клэмп-теста NO, демонстрируя, что повышение уровня NO при лечении правастатином способствовало подавлению бедренной вазоконстрикции в результате гипоксии.Данные подтверждают гипотезу о том, что статины повышают биодоступность NO и противостоят нейроэндокринным влияниям, которые опосредуют периферическую вазоконстрикцию и метаболические реакции на гипоксический стресс у плода.

На первый взгляд, результаты кажутся тревожными, учитывая клинический интерес к использованию статинов при осложненной беременности. Статины могут нарушать щадящую реакцию мозга плода на гипоксию при рождении. Однако поддержание или увеличение мозгового кровотока и, следовательно, доставки в мозг кислорода и питательных веществ, что щадит мозг плода во время эпизодов гипоксии или асфиксии, зависит не только от вазоконстрикции в периферических сосудистых руслах, но и от активной вазодилатации в мозговое кровообращение.Действительно, это опосредовано механизмами, включающими увеличение NO (Green et al. 1996), и в нескольких исследованиях сообщалось о сохранении увеличения цереброваскулярной перфузии во время острой гипоксии даже при полном отсутствии периферической вазоконстрикции, например, при денервации каротидного синуса. или α1-адренергическую блокаду (Giussani et al. 1993). Следовательно, в суженных сосудах, таких как бедренные сосуды, повышенная биодоступность NO может уменьшать периферическую вазоконстрикцию.Однако в сосудах, которые расширяются, в частности, за счет NO-зависимых механизмов во время острой гипоксии, таких как церебральное сосудистое русло, повышенная биодоступность NO может фактически увеличить мозговой кровоток. Следовательно, в условиях воздействия на плод статинов или антиоксидантов стратегия защиты сердечно-сосудистой системы плода от гипоксии может измениться, чтобы увеличить сердечный выброс и поддерживать перфузию в большинстве циркуляционных систем. Очевидно, что существует острая необходимость в оценке влияния воздействия антиоксидантов или статинов на изменения мозгового кровотока и доставки кислорода плода, а также на периферическое кровообращение плода во время острой гипоксии плода.На данный момент мы предлагаем рассматривать использование статинов или антиоксидантов во время беременности с особой осторожностью.

Каталожные номера

Адам О и Лауфс У (2008). Антиоксидантные эффекты статинов. Arch Toxicol 82 , 885–892.

Ахмед А. (2011). Новый взгляд на этиологию преэклампсии: выявление ключевых неуловимых факторов сосудистых осложнений. Исследование тромбоза: докладов и тезисов 4-го Международного симпозиума по проблемам женского здоровья при тромбозе и гемостазе 127 , S72–S75.

Бойл Д.В., Херст К., Зербе Г.О., Мешиа Г. и Вилкенинг Р.Б. (1990). Потребление кислорода задними конечностями плода и кровоток во время острой гипоксии. Pediatr Res 28 , 94–100.

Чен К. и Кини Дж. Ф. (2004). Опосредованная активными формами кислорода передача сигнала в эндотелии. Эндотелий 11 , 109–121.

Кон Х.Э., Сакс Э.Дж., Хейманн М.А. и Рудольф А.М. (1974). Сердечно-сосудистые реакции на гипоксемию и ацидемию у плодов ягнят. Am J Obstet Gynecol 120 , 817–824.

Гарднер Д.С. и Джуссани Д.А. (2003). Усиление пуповинного кровотока при острой гипоксемии после хронической компрессии пуповины: роль оксида азота. Тираж 108 , 331–335.

Джуссани Д.А. (2006). Пренатальная гипоксия: отношение к истокам развития здоровья и болезней. In Development Origins of Health and Disease , ed. Глюкман П.Д. и Хэнсон М.А., стр. 178–190.Издательство Кембриджского университета, Кембридж.

Джуссани Д.А., Спенсер Дж.А. и Хэнсон М.А. (1994). Рефлекторные реакции сердечно-сосудистой системы плода на острую гипоксемию. Fetal Matern Med Rev 6 17–37.

Джуссани Д.А., Спенсер Дж.А., Мур П.Дж., Беннет Л. и Хэнсон М.А. (1993). Афферентные и эфферентные компоненты сердечно-сосудистых рефлекторных ответов на острую гипоксию у доношенных плодов овец. J Physiol 461 , 431–449.

Грин Л.Р., Беннет Л. и Хэнсон М.А. (1996).Роль синтеза оксида азота в сердечно-сосудистых реакциях на острую гипоксию у плода овцы на поздних сроках беременности. J Physiol 497 , 271–277.

Хеффнер Л.Дж. (2004 г.). Преклонный материнский возраст – сколько лет считается слишком старым? N Engl J Med 351 , 1927–1929.

Джонс КТ (1977). Развитие некоторых метаболических реакций на гипоксию у плода овцы. J Physiol 265 , 743–762.

Джонс К.Т., Ричи Дж.В. и Уокер Д. (1983).Влияние гипоксии на обмен глюкозы у эмбрионов овец. J Dev Physiol 5 , 223–235.

Кейн А.Д., Эррера Э.А., Ханселл Дж.А. и Джуссани Д.А. (2012). Лечение статинами снижает защиту плода от острой гипоксии за счет повышения биодоступности оксида азота. J Physiol 590 , 323–334.

Низкий JA (2004 г.). Размышления о возникновении и значении дородовой асфиксии плода. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 18 , 375–382.

Моррисон С., Гарднер Д.С., Флетчер А.Дж., Блумфилд М.Р. и Джуссани Д.А. (2003). Повышенная активность оксида азота компенсирует периферическую вазоконстрикцию во время острой гипоксемии за счет хеморефлексного и адреномедуллярного действия у плода овцы. J Physiol 547 , 283–291.

Национальный центр статистики здравоохранения (2011 г.). H alth, США, 2010 г.: специальный материал о смерти и умирании . Национальный центр медицинской статистики, Хайяттсвилль, Мэриленд, США.

Рудольф AM (1984). Кровообращение плода и его реакция на стресс. J Dev Physiol 6 , 11–19.

Стейнберг Д. (2008 г.). Статины в профилактической кардиологии. N Engl J Med 359 , 1426–1427.

Такор А.С., Эррера Э.А., Серон-Ферре М. и Джуссани Д.А. (2010a). Мелатонин и витамин С увеличивают пуповинный кровоток через механизмы, зависящие от оксида азота. J Pineal Res 49 , 399–406.

Такор А.С., Рихтер Х.Г., Кейн А.Д., Данстер С., Келли Ф.Дж., Постон Л. и Джуссани Д.А. (2010b).Окислительно-восстановительная модуляция сердечно-сосудистой защиты плода от гипоксемии. J Physiol 588 , 4235–4247.

Валко М., Лейбфриц Д., Монкол Дж., Кронин М., Мазур М. и Телсер Дж. (2007). Свободные радикалы и антиоксиданты в нормальных физиологических функциях и заболеваниях человека. Int J Biochem Cell Biol 39 , 44–84.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.