Д3 25 он: Анализ на витамин D 25-OH, сдать кровь на витамин Д (суммарно относительно D2 и D3)

Содержание

Анализ на витамин D 25-OH, сдать кровь на витамин Д (суммарно относительно D2 и D3)

Метод определения Хемилюминесцентный иммуноанализ на микрочастицах. Технология Alinity i_series (“Abbott”, США)

Исследуемый материал Сыворотка крови

Показатель, отражающий статус витамина D в организме. 25(OH)D — основной метаболит витамина D, присутствующий в крови.

Он образуется преимущественно в печени, при первой ступени гидроксилирования витамина D, обладает умеренной биологической активностью. 25(OH)D в крови переносится в комплексе с транспортным белком, может депонироваться в жировой ткани. Небольшая часть 25(OH)D подвергается гидроксилированию в почках с образованием более активного метаболита — 1,25(OH)D.

Паратгормон повышает образование в почках 1,25(OH)D при снижении альтернативного, биологически неактивного продукта гидроксилирования — 24,25(OH)D.

Две основных формы 25(OH)D — холекальциферол (витамин D3) и эргокальциферол (витамин D2). D3 образуется, главным образом, в коже под действием ультрафиолетовых лучей, в то время как источником D2 служит только пища. Важно, что концентрация 25(OH)D отражает вклад двух этих компонентов, обе формы витамина D в данном исследовании измеряются эквимолярно. Уровень 25(OH)D считается лучшим индикатором статуса витамина D в организме. Основная роль витамина D в организме связана с регуляцией кальциевого обмена.

Недостаток витамина D проявляется рахитом у детей и остеомаляцией (снижением минерализации костей) у взрослых, проявления дефицита витамина D сходны с проявлениями гиперпаратиреоидизма, который может развиваться вторично. Комплекс лабораторных исследований при подозрении на дефицит витамина D должен включать определение кальция и фосфора крови (при выраженном дефиците ожидается снижение этих показателей), паратгормона и 25(OH)D. Исследование может быть дополнено определением мочевины, креатинина, магния для исключения состояний, связанных с патологией почек и дефицитом магния.

Избыток витамина D может приводить к токсическим эффектам (чаще наблюдается у детей), что проявляется, в зависимости от дозы и длительности применения, в гиперкальциемии, гиперфосфатемии, кальцификации мягких тканей, тошноте, рвоте, запорах, анорексии, задержке роста и развития.

Уровень витамина D может варьировать в зависимости от возраста (у пожилых людей чаще наблюдается снижение уровня), сезона (выше в конце лета, ниже зимой), характера принимаемой пищи, этнической и географической популяции, наблюдается снижение содержания в крови витамина D при беременности. Помимо известной роли витамина D в кальциевом обмене, в исследованиях последних лет продемонстрировано, что достаточное количество витамина D связано со снижением риска развития ряда онкологических заболеваний, сахарного диабета, рассеянного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, туберкулёза.


Пределы определения: 3,5 нг/мл — 154,2 нг/мл.

Анализ на витамин D 25-OH, сдать кровь на витамин Д (суммарно относительно D2 и D3)

Метод определения Хемилюминесцентный иммуноанализ на микрочастицах.

Исследуемый материал Сыворотка крови

Показатель, отражающий статус витамина D в организме. 25(OH)D — основной метаболит витамина D, присутствующий в крови.

Он образуется преимущественно в печени, при первой ступени гидроксилирования витамина D, обладает умеренной биологической активностью. 25(OH)D в крови переносится в комплексе с транспортным белком, может депонироваться в жировой ткани. Небольшая часть 25(OH)D подвергается гидроксилированию в почках с образованием более активного метаболита — 1,25(OH)D.

Паратгормон повышает образование в почках 1,25(OH)D при снижении альтернативного, биологически неактивного продукта гидроксилирования — 24,25(OH)D.

Две основных формы 25(OH)D — холекальциферол (витамин D3) и эргокальциферол (витамин D2). D3 образуется, главным образом, в коже под действием ультрафиолетовых лучей, в то время как источником D2 служит только пища. Важно, что концентрация 25(OH)D отражает вклад двух этих компонентов, обе формы витамина D в данном исследовании измеряются эквимолярно. Уровень 25(OH)D считается лучшим индикатором статуса витамина D в организме. Основная роль витамина D в организме связана с регуляцией кальциевого обмена.

Недостаток витамина D проявляется рахитом у детей и остеомаляцией (снижением минерализации костей) у взрослых, проявления дефицита витамина D сходны с проявлениями гиперпаратиреоидизма, который может развиваться вторично. Комплекс лабораторных исследований при подозрении на дефицит витамина D должен включать определение кальция и фосфора крови (при выраженном дефиците ожидается снижение этих показателей), паратгормона и 25(OH)D. Исследование может быть дополнено определением мочевины, креатинина, магния для исключения состояний, связанных с патологией почек и дефицитом магния.

Избыток витамина D может приводить к токсическим эффектам (чаще наблюдается у детей), что проявляется, в зависимости от дозы и длительности применения, в гиперкальциемии, гиперфосфатемии, кальцификации мягких тканей, тошноте, рвоте, запорах, анорексии, задержке роста и развития.

Уровень витамина D может варьировать в зависимости от возраста (у пожилых людей чаще наблюдается снижение уровня), сезона (выше в конце лета, ниже зимой), характера принимаемой пищи, этнической и географической популяции, наблюдается снижение содержания в крови витамина D при беременности. Помимо известной роли витамина D в кальциевом обмене, в исследованиях последних лет продемонстрировано, что достаточное количество витамина D связано со снижением риска развития ряда онкологических заболеваний, сахарного диабета, рассеянного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, туберкулёза.

Пределы определения: 3,4 нг/мл — 155,9 нг/мл


25-OH витамин D3 (25-гидроксихолекальциферол, витамин Д3)

Исследование крови, при котором оценивается концентрация витамина D3 (холекальциферола). Используется для оценки баланса витамина D в организме, а также для контроля за лечением пациентов препаратами витамина D.
Витамин D3 поступает в организм с пищей, а также может синтезироваться в коже под действием солнечного света.

Стабильное нахождение организма человека в состоянии, обусловленном дефицитом витамина D, является причиной множества серьезных заболеваний, в том числе таких как: рак, сердечно-сосудистые заболевания, бесплодие, сахарный диабет, аллергия, остеопороз, хроническая боль и др.

Подготовка к исследованию: 

  1. Детям в возрасте до 1 года не принимать пищу в течение 30-40 минут до исследования.
  2. Взрослым и детям старше 1 года не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
  3. Не курить в течение 30 минут до исследования.
Референсные значения: нг/мл
  1. Дети (до 1 года): 15,0 — 30,0
  2. Дети и подростки (1-21 год): 20,0 — 100,0
  3. Взрослые (старше 21 года): 50,0 — 100,0
Повышение значений (положительный результат):
  1. Гипервитаминоз D.
Понижение значений (отрицательный результат): 
  1. Заболевания желудочно-кишечного тракта (глютеновая энтеропатия, муковисцидоз).
  2. Недостаток ультрафиолетового излучения.
  3. Алиментраный дефицит витамина D (нехватка в питании).
  4. Прием противосудорожных препаратов и глюкокортикостероидов.
Пример результата:

Для чего используется исследование:

  1. Для диагностики дефицита или избытка витамина D.
  2. Для выявления причин нарушения обмена кальция, патологии костной ткани.
  3. Для контроля за эффективностью лечения препаратами витамина D и коррекции дозы.
Когда назначается исследование:
  1. При симптомах дефицита витамина D, таких как искривление костей у детей (рахит) и слабость, размягчение и ломкость костей у взрослых (остеомаляция).
  2. При комплексной диагностике кальциевого обмена.
  3. При низком уровне кальция в крови и изменении уровня паратгормона.
  4. Перед началом лечения остеопороза (некоторые современные лекарства от остеопороза содержат рекомендованную дозу витамина D).
  5. При синдроме мальабсорбции (на фоне муковисцидоза, болезни Крона, целиакии).
  6. Во время лечения препаратами, содержащими витамин D.
Что может влиять на результат:
  1. Лекарственные препараты, снижающие уровень 25-гидроксикальциферола в крови: фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, пероральные антикоагулянты.
  2. Беременность.
Важные замечания:
  1. Высокие концентрации витамина D и кальция могут привести к кальцинозу и повреждению органов, особенно почек и кровеносных сосудов.
  2. Уровни витамина D, кальция, фосфора и паратиреоидного гормона тесно связаны. Так, при избытке витамина D и кальция снижается синтез паратгормона.
  3. Во время беременности метаболизм витамина D контролируется пролактином и соматотропным гормоном.

    Метод исследования Высокоэффективная жидкостная хромато-масс-спектрометрия

    Срок выполнения до 3-х рабочих дней

    Акция СДАТЬ ЭТОТ АНАЛИЗ СО СКИДКОЙ ДО 50%

    Биоматериал Венозная кровь

    Забор крови одноразовыми стерильными системами

    Витамин D общий

    Витамин D– лабораторное исследование, с помощью которого определяется, насколько организм насыщен кальциферолом – жизненно важным химическим соединением, общеизвестным как витамин D.

    По своему действию он является гормоном и антирахитическим фактором. Существует несколько форм витамина D, которые можно определить в крови: 25-гидроксивитамин D [25(OH)D] и 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(OH)(2)D]. В организме витамин D присутствует преимущественно в двух формах: D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол).

    Витамин Д воздействует на экспрессию более 200 различных генов. Витамин D необходим организму для поддержания нормального уровня некоторых нейромедиаторов в головном мозге, в том числе «гормона счастья» серотонина.

    Дефицит витамина Д обычно является причиной вторичного гиперпаратиреоза. Во взрослом организме недостача приводит к снижению костной минерализации.  При беременности наблюдается снижение содержания в крови витамина D. Данный витамин может вырабатываться организмом самостоятельно – его синтез происходит в коже под воздействием ультрафиолета, имеющегося в солнечном излучении.

    Показания к назначению

    Показания для исследования:

    • дифференциальный диагноз рахита и рахитоподобных состояний
    • избыточный вес/ожирение
    • дефицит веса, маль-абсорбция
    • обследование на наличие остеопороза
    • длительное пребывание в закрытых помещениях (пожилые)
    • госпитализация по поводу любых хронических состояний
    • мигранты из южных территорий (особенно смуглые и темнокожие)
    • контроль терапии препаратами нативного витамина Д3
    • детский возраст
    • беременность
    • менопауза
    • заболевания сердечно-сосудистой системы
    • заболевания костей и суставов
    • аутоиммунные заболевания
    • онкологические заболевания

    Кроме этого, назначение на анализ Витамин D общий можно получить в таких случаях:

    • При симптомах дефицита витамина D, таких как искривление костей у детей (рахит) и слабость, размягчение и ломкость костей у взрослых (остеомаляция).
    • При комплексной диагностике кальциевого обмена.
    • При синдроме мальабсорбции (на фоне муковисцидоза, болезни Крона, целиакии).
    • Во время лечения препаратами, содержащими витамин D.

    Референсные значения (нормы лаборатории)

    За 15 минут до сдачи крови рекомендуется отдохнуть, успокоиться.

    Нормами анализа являются такие результаты:

    Дефицит: <10 нг/мл

    Недостаточность: 10-29 нг/мл

    Достаточность: 30-100 нг/мл

    Токсичность: >100 нг/мл

    Повышение показателя

    Повышение показателя Витамина D может быть лишь чрезмерное употребление препаратов, содержащих витамин D. Именно поэтому, рекомендуется не заниматься самолечением и регулярно сдавать данный анализ с последующей консультацией вашего лечащего врача.

    Понижение показателя

    Причины пониженного уровня 25-гидроксивитамина D:

    • нехватка солнечного света;
    • недостаточное потребление витамина D с пищей;
    • нарушение всасывания витамина D из кишечника при синдроме мальабсорбции;
    • заболевания печени (нарушение одного из этапов метаболизма витамина D).

    Кроме этого, влиять на результат анализа могут лекарственные препараты, снижающие уровень 25-гидроксикальциферола в крови, такие как фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, пероральные антикоагулянты и беременность.

    Анализ витамин D (25 гидроксикальциферол) – сдать по цене 1680 руб. в Москве

    Витамин D играет важную роль в регуляции обмена кальция и фосфора, которые необходимы для нормального формирования костей и функционирования мышц. Он поступает в организм с пищей (жирная рыба, яичный желток, биодобавки) и синтезируется в коже под действием УФ-излучения. Природные формы витамина D биологически не активны — это отличает его от витаминов в классическом понимании. Активная форма витамина D имеет гормональную природу и образуется в результате 2-ступенчатого метаболизма его природных форм в организме (последовательные реакции гидроксилирования).

    • Первый этап метаболизма происходит в печени — его результатом является 25-гидроксикальциферол (25-ОН-D), основной метаболит витамина Д. Это промежуточная транспортная форма, которая отличается умеренной биологической активностью (может накапливаться в жировой ткани) и длительным периодом полураспада (2-3 недели). 
    • Второй этап метаболизма происходит в почках — 25-ОН-D превращается в биологически активную форму 1,25-дигидроксикальциферол, которая связывается с клеточными рецепторами к витамину Д, стимулирует усвоение кальция в кишечнике и обратное всасывание кальция и фосфора в почках. Фактически активный метаболит витамина Д действует как истинный гормон.

    Чтобы оценить, насколько организм обеспечен витамином D, используется не концентрация активного метаболита, а более стабильная форма 25-ОН-D. По уровню 25-гидроксикальциферола (25-ОН-D) в сыворотке крови можно сделать выводы об интенсивности образования витамина D в коже, объёме его поступления с пищей и потенциале дальнейших метаболических превращений в активную форму (D-гормон).

    Методика исследования

    Иммунохемилюминесцентный анализ, ИХЛА

    Единицы измерения

    Нг/мл, нанограмм на миллилитр

    Информация на странице не предназначена для самодиагностики и самолечения.

    Проконсультируйтесь с лечащим врачом.

    Как подготовиться к исследованию

    • Откажитесь от алкоголя как минимум за сутки до анализа.
    • Придерживайтесь привычной диеты (за исключением жареных и жирных блюд).
    • Утром в день анализа можно выпить минеральную воду без газа вместо чая или кофе.
    • Не курите как минимум за 3 часа до исследования.
    • Избегайте ситуаций, связанных с эмоциональным стрессом или физическим перенапряжением. 

    ВАЖНО: для получения корректного результата с момента отмены приёма препаратов витамина D и биологически активных добавок, содержащих витамин D, должно пройти не менее 3 дней.

    Материал для исследования

    Сыворотка крови

    Для взятия крови из вены в лабораториях «Литех» применяются закрытые одноразовые вакуумные системы, соответствующие международным стандартам. Пробирка маркируется в вашем присутствии.

    В какое время лучше сдавать кровь из вены

    Желательно сдавать кровь в интервале с 8:00 до 11:00 часов утра, строго натощак. Оптимальным считается 8-12 часовой период ночного голодания. Сдать кровь можно и в другое время суток, если после приема пищи прошло не менее 4-5 часов.

    Почему уровень витамина D может быть повышен:

    • Длительное нахождение на солнце;
    • Избыточное потребление биодобавок, содержащих витамин D.

    Когда может развиться дефицит витамина D:

    • Аутоиммунные заболевания;
    • Сахарный диабет 1 типа;
    • Хроническая почечная недостаточность;
    • Воспалительные заболевания кишечника;
    • Тиреотоксикоз;
    • Нехватка солнечного света;
    • Однообразное несбалансированное питание.

    Какие факторы могут повлиять на результат анализа?

    • Приём некоторых антикоагулянтов, антибиотиков, противоэпилептических средств негативно влияет на метаболизм витамина D.
    • Препараты, содержащие этидроновую кислоту, могут способствовать завышению уровня витамина D в сыворотке крови.

    Если вы проходите курс лечения и принимаете лекарственные препараты, сообщите об этом лаборанту перед тем как сдать анализ.

    Результат анализа не является диагнозом. Интерпретировать его может только врач с учетом анамнеза и данных других исследований.

    Интерпретация результатов

    Референсные значения:

    <20 нг/мл — дефицит;

    >20 … <30 нг/мл — недостаточность;

    >30 … <100 нг/мл — норма;

    >150 нг/мл — возможна интоксикация.

    25-OH ВИТАМИН D, СУММАРНЫЙ (КАЛЬЦИФЕРОЛ)

    Витамин D — вещество, необходимое для жизни. Уникальная особенность витамина Д в том, что он одновременно является и жирорастворимым витамином, и гормоноподобным веществом.

    Обычно витамин D поступает в организм с пищей (например, рыба, биодобавки, содержащие рыбий жир, молочные продукты, яичный желток), а также вырабатывается в коже при воздействии солнечного света (ультрафиолетовой части спектра). По различиям в химической структуре выделяют несколько вариантов природного витамина Д. D2 (эргокальциферол – витамин растительного происхождения) и D3 (холекальциферол, поступающий с продуктами животного происхождения). Форма D2 обычно содержится в обогащенных пищевых продуктах и в большинстве препаратов и добавок. Витамин D3 представляет собой форму, вырабатываемую в организме, и также используемую в ряде пищевых добавок. Поступившие в организм «провитамины» Д превращаются в универсальную форму: 25 – ОН витамин D. Форма 25-ОН витамина Д считается основным маркером насыщенности организма витамином Д. Эта форма стабильна, достаточно долго циркулирует в крови и отражает пул всех метаболических вариантов превращений витамина Д в организме.

    Основная роль витамина D заключается в регуляции уровня кальция, фосфора и (в меньшей степени) магния. Этот витамин необходим для крепости и здоровья костей, тонуса мыщц. Было доказано, что нормальный уровень холекальциферола влияет на рост и развитие тканей организма, важен для полноценного иммунного ответа, снижает риск аутоиммунных заболеваний.

    Витамин Д считается онкопротектором — веществом, предотвращающим опухолевую трансформацию клеток.

    Кому обычно не хватает витамина Д:

    • людям старшего возраста,
    • пациентам, имеющим лишний вес,
    • пациентам, живущим в местности, где мало солнечных дней или носящим одежду, закрывающую все тело,
    • пациентам, использующим полуфабрикаты или другое однообразное питание.

    В каких случаях обычно назначают исследование?

    Тест на суммарный витамин D (25- ОН витамин Д) назначают пациентам с признаками недостатка витамина Д. Исследование целесообразно при наблюдении пациентов с заболеваниями кишечника, поскольку витамин Д является жирорастворимым и в норме должен всасываться в кишечнике с жирами, присутствующими в пище.

    Важно оценить уровень витамина Д при получении измененных значений кальция общего в крови.

    Признаками возможного дефицита витамина Д могут быть: мышечная слабость, боли в мышцах и костях, парестезии («ощущение мурашек») в губах, языке и пальцах, повышенная склонность к переломам.

    Для тех, кому важно оценить баланс разных метаболических вариантов веществ группы витамина Д есть отдельные лабораторные тесты:

    • Комплексный анализ крови на витамины группы D (25-ОН D2/ 25-ОН D3/ 1,25-ОН D3/ 24,25-ОН D3) (код 23.4.D3)
    • 1,25-дигидроксихолекальциферол витамин D3 (код 23.4.A14)
    • 25-гидроксиэргокальциферол витамин D2 (код 23.4.A15)
    • 25-гидроксихолекальциферол витамин D3 (код 23.4.A16)

    Что означают результаты теста?

    Низкий уровень 25-гидроксивитамина D в крови может быть связан с недостаточным поступлением витамина Д, либо с дефектом всасывания в кишечнике. Некоторые лекарственные препараты (например, противосудорожные средства и глюкокортикоиды) могут негативно действовать на метаболизм витамина Д в организме, при приеме этих препаратов потребность в витамине Д повышается. У пациентов с хроническими заболеваниями почек обычно снижается синтез активного метаболита витамина Д — 1,25 (OH)2 D.

    Высокий уровень 25-ОН витамина D обычно отражает его избыточное поступление в организм с пищей и биодобавками.

    Сроки выполнения теста

    Обычно результат можно получить в течение 1-2 дней.

    Как подготовиться к анализу?

    Можно сдавать кровь в течение дня, не ранее, чем через 3 часа после приема пищи или утром натощак. Чистую воду можно пить в обычном режиме. Рекомендовано исключение витаминных препаратов и биодобавок, содержащих витамин Д за 3-4 дня до сдачи крови.

    Одновременное количественное определение 25-гидроксивитамина D3 и 24,25-дигидроксивитамина D3 у крыс показывает сильную корреляцию между уровнями в сыворотке крови и ткани головного мозга при определении метаболитов витамина D

    3 в тканях головного мозга по-прежнему отсутствует, а взаимосвязь статуса витамина D 3 между сывороткой и мозгом остается неясной.Поэтому мы разработали новый метод анализа с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/МС) для одновременного количественного определения концентраций 25-гидроксивитамина D 3 (25(OH)D 3 ) и 24 ,25-дигидроксивитамин D 3 (24,25(OH) 2 D 3 ) в сыворотке и головном мозге крыс, получавших разные дозы витамина D 3 . Далее мы исследовали, могут ли вариации метаболитов витамина D 3 в сыворотке влиять на уровни метаболитов витамина D 3 в головном мозге.Сыворотку и мозговую ткань анализировали с помощью ВЭЖХ-МС/МС с ионизацией электрораспылением после дериватизации 4-фенил-1,2,4-триазолин-3,5-дионом (PTAD). Этот метод является высокочувствительным, специфичным и точным для количественного определения 25(OH)D 3 и 24,25(OH) 2 D 3 в ткани головного мозга животных. Метаболиты витамина D 3 в ткани головного мозга были значительно ниже у крыс, получавших диету с дефицитом витамина D, чем у крыс, получавших диету с высоким содержанием витамина D 3 . Также наблюдалась сильная корреляция метаболитов витамина D 3 в сыворотке и головном мозге.Эти результаты показывают, что статус витамина D 3 в сыворотке влияет на биодоступность метаболитов витамина D 3 в головном мозге.

    1. Введение

    Витамин D связан с рядом нарушений, таких как рак, иммунная функция и сердечно-сосудистые заболевания, в дополнение к его установленной роли в регуляции минерального баланса и здоровья костей [1–3]. Новые исследования также показывают, что дефицит витамина D может играть важную роль в развитии заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), таких как депрессия, болезнь Паркинсона и эпилепсия [4–6].Незнание статуса и профиля витамина D в тканях головного мозга приводит к барьеру в понимании патофизиологической роли витамина D в ЦНС. В настоящее время метаболизм, хранение и функции витамина D в тканях головного мозга остаются неоднозначными из-за недостатка информации о распределении метаболитов витамина D в головном мозге и корреляции уровней витамина D между сывороткой и мозгом.

    Витамин D на самом деле состоит из двух разных соединений: витамина D 3 и витамина D 2 .Достаточное для питания количество витамина D 3 обычно биосинтезируется в коже при облучении 7-дегидрохолестерина ультрафиолетовым светом, а также поглощается из пищи [7]. Уровни в сыворотке витамина D 2 (который получают исключительно из растительных источников) и его метаболитов обычно составляют менее одной десятой от уровня витамина D 3 и его метаболитов [8]. Таким образом, количественное определение витамина D 3 и его метаболитов в сыворотке широко используется как средство оценки статуса витамина D.Попав в кровоток, витамин D 3 превращается в 25-гидроксивитамин D 3 (25(OH)D 3 ) в печени, который впоследствии превращается в биологически активный 1альфа, 25-дигидроксивитамин D 3 ( 1 α ,25(OH) 2 D 3 ) в почках [7]. Период полураспада 1 α ,25(OH) 2 D 3 (всего 4–8  ч) короче по сравнению с периодом полураспада 25(OH)D 3 (2–3 недели). ), а 25(OH)D 3 является лучшим индикатором статуса витамина D 3 , поскольку он хорошо отражает снабжение витамином D из всех источников, тогда как уровни 1 α ,25(OH) 2 D 3 жестко регулируются параметрами минерального обмена [9].Считается, что 25(OH)D 3 дезактивируется путем превращения в 24,25(OH) 2 D 3 под действием 25-гидроксивитамина D 24-гидроксилазы [10]. Хотя только 25(OH)D 3 дает клинически значимую информацию, количественное определение 24,25(OH) 2 D 3 может предоставить важную информацию о метаболизме витамина D в исследовательской среде.

    За последние годы в области анализа метаболитов витамина D 3 3 в сыворотке был достигнут значительный прогресс.Газовая хроматография-(ГХ-) масс-спектрометрия (МС) применялась для количественного определения метаболитов витамина D 3 [11]. Однако высокие температуры, используемые в ГХ-анализе, часто приводят к образованию пиро- и изопропил-изомеров метаболитов, и существует риск деградации метаболитов, чего можно избежать с помощью методов, основанных на жидкостной хроматографии (ЖХ-МС/МС) [12]. ]. Учитывая, что иммунологические анализы также страдают от низкой точности, плохой воспроизводимости и интерференции, национальный диалог по измерению статуса витамина D, проводимый Управлением пищевых добавок NIH, определил методологии ЖХ-МС/МС в качестве предпочтительных подходов [13].Однако анализ метаболитов витамина D 3 по-прежнему остается сложной задачей из-за низкой эффективности ионизации, вызванной отсутствием ионизируемых полярных групп. Методы дериватизации были разработаны для повышения эффективности ионизации метаболитов витамина D 3 для улучшения реакции обнаружения [14]. Типичный реагент типа Куксона, 4-фенил-1,2,4-триазолин-3,5-дион (PTAD), имеющийся в продаже, может количественно реагировать с s-цис-диеном витамина D 3 метаболитов и уменьшить помехи [7, 15].

    Поскольку передача сигналов витамина D играет незаменимую роль в функционировании и развитии мозга [4, 16, 17], важно выяснить, изменятся ли уровни метаболитов витамина D 3 в тканях мозга по сравнению с уровнями в сыворотке, когда крысы с учетом диеты с недостатком витамина D 3 . Исследования, изучающие уровни метаболитов витамина D 3 в тканях головного мозга и сыворотке крыс, получавших различную диету с витамином D 3 , могут дать новое представление, чтобы лучше понять взаимосвязь статуса витамина D 3 между периферическим кровообращением и ЦНС.Однако предыдущий анализ метаболитов витамина D 3 в сыворотке показал низкую чувствительность [15]. Поэтому требуются более простые методы извлечения и более чувствительные методы обнаружения. В данной работе мы изучали крыс, получавших разное содержание витамина D в рационе 3 . Метод ВЭЖХ-МС/МС был разработан для одновременного анализа этих соединений как в сыворотке крыс, так и в образцах головного мозга. Данные были проанализированы для получения корреляции уровней метаболитов витамина D 3 в тканях головного мозга и сыворотке крови впервые.Далее мы исследовали, будут ли уровни в тканях головного мозга изменяться синхронно с уровнями в сыворотке крови крыс, получавших различную диету с витамином D 3 .

    2. Материалы и методы
    2.1. Химические вещества

    Вода очищалась с использованием систем очистки воды 12 В постоянного тока RO+DI ​​компании AQUA Solutions, Inc. (Джаспер, Джорджия, США). Ацетонитрил (AcN) и метанол (MeOH) для ВЭЖХ были приобретены у Merck KGaA (Дармштадт, Германия), а муравьиная кислота (FA) для ВЭЖХ была приобретена у ROE Scientific Inc.(Сент-Ньюарк, Делавэр, США). Стандарты 25(OH)D 3 и 24,25(OH) 2 D 3 были приобретены у ApexBio Technology LLC (Бостон, Массачусетс, США). Дейтерированный внутренний стандарт (IS) d6-25(OH)D 3 был получен от Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури, США). В качестве дериватизирующего реагента использовали PTAD, полученный от Tokyo Chemical Industry Co. (Токио, Япония).

    2.2. Коллекция образцов

    Шестинедельные крысы Sprague-Dawley были получены из Центра экспериментальных животных Второй больницы Сянъя.Крыс содержали при цикле свет/темнота 12/12 при температуре окружающей среды (20-22°С) по 3 животных в клетке. Крыс случайным образом разделили на 3 группы (по 6 в каждой): низкий уровень витамина D 3 (LVD), нормальный уровень витамина D 3 (NVD) и высокий уровень витамина D 3 (HVD). Всех животных кормили рационами, содержащими 10 000 МЕ/кг (HVD), или 1000 МЕ/кг (NVD), или 0 МЕ/кг (LVD) витамина D 3 (1 МЕ = 40 мкг г) в течение 6 недель. Кровь получали путем венепункции, а затем центрифугировали при 3000×g в течение 10 минут для разделения сыворотки и клеток крови.После умерщвления мозг удаляли из черепа на льду. Сыворотку и головной мозг замораживали на сухом льду и хранили при -80°С до анализа.

    2.3. Подготовка проб
    2.3.1. Образцы головного мозга

    После тонкого оттаивания 1 мл AcN и 10 мкл л раствора IS (содержащего d6-25(OH)D 3 100 нг/мл в AcN) добавляли к 90 мг ткани головного мозга крысы. и смеси гомогенизировали с использованием гомогенизатора тканей, избегая света. После вортексирования в течение 5 минут смесь центрифугировали при 4°C в течение 10 минут при 15 000 х g.Затем надосадочную жидкость (800  мк л) ​​переносили в другую пробирку Эппендорфа и затем сушили в атмосфере азота. Оставшийся гомогенат из различных тканей головного мозга объединяли в качестве образцов для контроля качества для подтверждения метода исследования головного мозга. Для дериватизации к остатку добавляли 100  мкл л раствора PTAD (1 мг/мл в AcN), после чего проводили 30 с вортекса и 3 мин центрифугирования при 15 000 g при 4°C. Смесь выдерживали при комнатной температуре для реакции в течение ночи, избегая света.

    2.3.2. Образцы сыворотки

    Приготовление образцов для крысиной сыворотки было адаптировано из опубликованных методов для человеческой сыворотки [18]. Вкратце, 200  мкл л сыворотки добавляли с 600  мкл л AcN и 10  мкл л раствора IS (содержащего d6-25(OH)D 3 100 нг/мл в AcN). Смеси перемешивали на вортексе в течение 3 минут и центрифугировали при 4°C в течение 10 минут при 15 000 g. Партию сыворотки смешивали в качестве образцов контроля качества для валидации метода сыворотки. Затем надосадочную жидкость (650  мк л) ​​переносили в другую пробирку Эппендорфа и затем сушили в атмосфере азота.100  мкл л раствора PTAD (1 мг/мл в AcN) добавляли к остатку для дериватизации. Затем смеси смешивали, центрифугировали и реагировали при комнатной температуре в течение ночи, как описано выше.

    2.4. Хроматография и масс-спектрометрия

    Разделение проводили с использованием хроматографа Shimadzu LC-20AD (Shimadzu Corporation, Киото, Япония). Образцы хранились в автосэмплере во флаконах при 4°С, а образцы объемом 5  мк л вводились на колонку. Колонка Thermo Accucore C18 (2.6  мкм м, 100 × 4,6 мм, Thermo Fisher Scientific Inc. Waltham, MA, USA) хранили при 35°C. Водная фаза А представляла собой деионизированную воду, содержащую 0,1% ФК в качестве модификатора. Органическая фаза B представляла собой 100% MeOH. Начальные условия градиента были 39% A/61% B от 0 до 1 мин, достигая 14% A/86% B через 2 мин и поддерживаясь в течение 5,5 мин, затем возвращались к 39% A/61% B через 8 мин и сохранялись. 3,5 мин для уравновешивания. Скорость потока была установлена ​​на уровне 0,3 мл/мин. Для анализа МС/МС масс-спектрометр QTRAP 4000 работал в режиме мониторинга множественных реакций (MRM) с ионизацией электрораспылением (ESI-) с положительными ионами, с газовой завесой, установленной на 25 фунтов на кв. до 600 ° C, газ источника ионов установлен на 170 psi, газ источника ионов установлен на 270 psi, потенциал декластеризации установлен на 80   В, входной потенциал установлен на 10   В, а выходной потенциал ячейки столкновений установлен на 10   В.Другие составные определенные настройки были перечислены в таблице 1.





    аналиты MRM Переход CE Dwell
    (/) (V) (MS)

    25 (OH) D 3 -TSh 558/298 25 100
    24,25 (OH) 2 D 3 -TINTAD 574/298 30 100
    D6-25 (OH) D 3 -TIPTAD 564/298 25 100 9
    1
    2 .5. Валидация метода
    2.5.1. Подготовка стандартных кривых и диапазона линейности

    Путем растворения аналитов в AcN, исходных растворах 25(OH)D 3 (1,0 мг/мл) и 24,25(OH) 2 D 3 (0,2 мг /мл), которые затем дополнительно разбавляли в AcN до соответствующих концентраций для построения калибровочной кривой. Стандартную кривую готовили в 100% AcN, которые анализировали в рамках одного и того же аналитического цикла. Уровни стандартной кривой ткани головного мозга для 25(OH)D 3 были равны 0.39, 0,98, 3.91, 5.86, 78.13, 195,31, 937,50 и 1250,00 нг / мл и на 24,25 (ОН) 2 D 3 составляли 0,47, 0,78, 3.13, 7,81, 62,50, 93,75, 500,00 и 1000,00 нг/мл. Уровни стандартной кривой сыворотки для 25(OH)D 3 составляли 0,10, 0,21, 1,04, 5,21, 52,08, 197,92, 833,33 и 1000,00 нг/мл, а для 24,25(OH) 2 D

    3 3 составляли 0,25, 0,50, 2,08, 7,92, 50,00, 100,00, 200,00 и 333,33 нг/мл. Для определения линейного диапазона метода было подготовлено и проанализировано восемь уровней (при каждом уровне концентрации) калибровочных образцов, как указано выше.

    2.5.2. Предел обнаружения и количественного определения

    Предел обнаружения (LOD) и предел количественного определения (LOQ) определяли как пики, которые дают отношение сигнал/шум 3 : 1 и 10 : 1 соответственно в трех повторностях.

    2.5.3. Precision and Accuracy

    Для определения прецизионности и правильности были проанализированы эндогенные уровни метаболитов витамина D 3 в образцах контроля качества головного мозга и сыворотки. Образцы для контроля качества готовили по той же процедуре, дающей низкие, средние и высокие концентрации аналитов.800  мкл л супернатантов гомогенатов головного мозга или 200  мкл л сыворотки добавляли к 10  мкл л раствора IS и 10  мкл л специального стандартного раствора для получения калибровочных уровней, охватывающих диапазон 3 аналитов (табл. ), соответственно. Внутридневная прецизионность и правильность рассчитывались путем анализа образцов контроля качества при трех концентрациях (при каждом уровне концентрации) в один и тот же день. Междневную воспроизводимость и правильность определяли путем анализа трех концентраций в пяти повторностях в течение трех последовательных дней.Прецизионность рассчитывалась как коэффициент дисперсии (CV) внутридневных и междневных аналитических результатов. Как сообщалось в предыдущих исследованиях, точность определялась как восстановление каждого аналита в образцах контроля качества на трех уровнях [15, 19]. Точность каждого аналита оценивали путем сравнения разницы между образцами для контроля качества и средними уровнями смешанных пустых образцов с добавленным стандартом.

    2.5.4. Матричный эффект

    Для оценки матричного эффекта (МЭ) были проведены эксперименты согласно предыдущей работе [20, 21].Образцы с добавлением готовили путем добавления известных количеств стандартов к 200  мкл л экстрагированной объединенной сыворотки или 800  мкл л супернатантов гомогенатов головного мозга. Добавленные концентрации аналитов были такими же, как и в образцах для контроля качества. Также были приготовлены калибровочные растворы в AcN с теми же уровнями стандартов, что и в образцах для контроля качества (). Увеличение соотношений площадей пиков соединений сравнивали с соответствующим отношением площадей, измеренным в растворах калибратора, к которым были добавлены те же уровни стандартов.Матричный эффект рассчитывался следующим образом:

    2.6. Статистический анализ

    Сбор данных осуществлялся с помощью программного обеспечения Analyst 1.6.1 (AB Sciex). Статистический анализ результатов валидации метода, включая расчет среднего значения, стандартного отклонения и коэффициента дисперсии, проводили с использованием Microsoft Excel. Для оценки калибровочной кривой каждого анализируемого вещества использовали линейный регрессионный анализ с использованием метода наименьших квадратов. Связи между аналитами в ткани и сыворотке оценивали с использованием коэффициента корреляции Пирсона.Соотношение аналитов в мозге и крови оценивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного теста Даннета с помощью программного обеспечения SPSS (версия 18.0). Порог статистической значимости был установлен на уровне .

    3. Результаты
    3.1. Условия хроматографии и масс-спектрометрии

    Согласно предыдущим отчетам, целевые аналиты в данном документе давали гораздо более сильный сигнал в положительном режиме при использовании источника ионов электрораспыления. Таким образом, в режиме MRM были обнаружены все метаболиты витамина D. Энергия столкновения оптимизировалась для каждого массового перехода (табл. 1).Время задержки, установленное для каждого перехода, составляло 100  мс. Специфичность метода определяли по AcN, добавленному к ИС. Не наблюдалось помех во времени удерживания 25(OH)D 3 -PTAD и 24,25(OH) 2 D 3 -PTAD (рис. 1). Репрезентативные хроматограммы MRM для 25(OH)D 3 -PTAD, 24,25(OH) 2 D 3 -PTAD и d6-25(OH)D 3 -PTAD в сыворотке и ткани мозга гомогенаты показаны на рисунках 2 и 3. Масс-спектры продукции для 25(OH)D 3 -PTAD и 24,25(OH) 2 D 3 -PTAD показаны на рисунке 4.

    3.2. Линейность, ПКО, прецизионность, правильность и матричный эффект

    Все стандартные кривые показали хорошую линейность как в гомогенатах головного мозга, так и в сыворотке. Уравнения стандартных кривых, соответствующие коэффициенты линейной регрессии и линейные диапазоны проиллюстрированы в таблице 2. Поскольку целевые аналиты являются эндогенными метаболитами, LOQ определяли по стандартным смесям. Результаты LOVS для каждого аналита были также проиллюстрированы в таблице 2.




    7 6 6 0.39-1250.00


    Аналиты Уравнение регрессии Линейный диапазон Лок
    (NG / мл) (NG / ML)
    25 (OH) D 3 0.9981 0.10-1000.00 0.10 0.10
    24,25 (OH) 2 D 3 0.9592 0.25-333.30 0.25
    Мозг
    25 (OH) D 3 0.947 0.3947 0.10
    24,25 (OH) 2 D 3 0.9979 0.47-1000.00 0.25
    6 CV%


    25 (OH) D 6 11.3 6

    Analytes Analyt INTRAYAY Interday
    (NG / мл) Точность% CV% CV% CV%
    250211
    сыворотки 7.5 98.1 98.1 3.5 97.4 1.5
    602116 50216 50211 3 9 3 9

    12021116
    93,7 4,5 92,8 1.2
    Мозг 0.5 99.3 99.9 12.9 102.59 2.7
    9
    7.5 102,0 9.2 101.1 1.4
    99.3 99.3 2.5 101.8 1,3 24 25 (OH) 2 D 3
    сыворотка 7.5 98.2 98.2 4.3 97.59 3.3
    10.5 99.1 5.8 100.2 1.3
    21.0 98.0 98.0 9.1 98.0 1,9
    1.1 100.9 6.5 103.9 1.7
    1.5 96.3 6.8 98.9 1.4
    3.0 96.0 96.3 4,8 98.7 98.7 1,5

    Данные внутридневной точности, точностью прецизионов Interday и Recovery были обобщены в таблице 3 для всех аналитов оба в головном мозге и в сыворотке.Точность была выражена CV в диапазоне от 2,5% до 12,9% для внутридневной точности и от 1,2% до 3,3% для внутридневной точности. Точность определялась восстановлением. Значения точности стандартного добавления и CV в образцах QC также показаны в таблице 3.

    Эффект матрицы для 25(OH)D 3 колебался от -3,1 до -5,3 в сыворотке и от -4,1 до -8,1. в мозгу. Для 24,25(OH) 2 D 3 матричный эффект колебался от -3,2 до -4,3 в сыворотке и от -3.от 6 до -6,6 в головном мозге. Результаты показали незначительные матричные эффекты в настоящем методе.

    3.3. Анализ витамина D
    3 Метаболиты как в сыворотке, так и в ткани мозга

    Метод ВЭЖХ-МС/МС использовали для одновременного определения 25(OH)D 3 и 24,25(OH) 2 D 3 в гомогенатах и ​​сыворотке мозга крыс. Результаты суммированы в таблице 4. Уровни 25(OH)D 3 и 24,25(OH) 2 D 3 в сыворотке крови значительно повышались от группы с LVD к группе с NVD и были самыми высокими в группе с HVD.В тканях головного мозга также наблюдалось аналогичное увеличение метаболитов витамина D 3 по группам. По сравнению с группой, принимавшей обычный витамин D, не было статистических различий соотношения 25(OH)D 3 мозг/сыворотка в разных группах, а также 24,25(OH) 2 D 3 соотношение мозг/сыворотка. Соотношения 25(OH)D 3 /24,25(OH) 2 D 3 в головном мозге и сыворотке крови различных групп также были проанализированы по сравнению с группой NVD, и статистической разницы обнаружено не было.

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Meems, L.M.G., Brouwers, F.P., Joosten, M.M., Lambers Heerspink, H.J., de Zeeuw, D., Bakker, S.J., et al. (2016). Плазменный кальцидиол, кальцитриол и паратиреоидный гормон и риск развития сердечной недостаточности в популяционном когортном исследовании. Сердечная недостаточность ESC. 3, 189–197. дои: 10.1002/ehf2.12089

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Melcangi, R.C., and Panzica, G. (2009). Нейроактивные стероиды: обновление их роли в центральной и периферической нервной системе. Психонейроэндокринология 34, (Доп.1), С1–С8. doi: 10.1016/j.psyneuen.2009.11.001

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мираташи Ю., Амир С., Аббаси М., Масуд С. и Язди М. (2017). Эпилепсия и витамин D: всесторонний обзор современных знаний. Преподобный Neurosci. 28, 185–201. doi: 10.1515/ревнейро-2016-0044

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мунье А., Георгиев Д., Нам К. Н., Фитц Н. Ф., Кастранио Э. Л., Вулф К.М. и др. (2015). Активируемые бексаротеном ретиноидные Х-рецепторы регулируют дифференцировку нейронов и сложность дендритов. J. Neurosci. 35, 11862–11876. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1001-15.2015

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мпандзу Г., Айт Бен Хадду Э., Реграги В., Беномар А. и Яхьяуи М. (2016). Дефицит витамина D и его роль в неврологических состояниях: обзор. Преподобный Нейрол. 172, 109–122. doi: 10.1016/j.neurol.2015.11.005

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мунгер, К.Л., Ойво, Дж., Хонгелл, К., Сойлу-Ханнинен, М., Сурсель, Х.-М., и Ашерио, А. (2016). Статус витамина D во время беременности и риск рассеянного склероза у потомства женщин из финской когорты беременных. JAMA Нейрол. 73, 515–519. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.4800

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Нади М., Маранди С. М., Эсфарджани Ф., Салеки М. и Мохаммади М. (2017). Сравнение эффектов 12-недельной комбинированной тренировки и добавки витамина D на улучшение сенсорно-моторной невропатии у женщин с диабетом 2 типа. Доп. Биомед. Рез. 6:55. дои: 10.4103/2277-9175.205528

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Навейлан, П., Невё, И., Вион, Д., и Браше, П. (1996). 1,25-дигидроксивитамин D3, индуктор нейротрофического фактора глиальной клеточной линии. Нейроотчет 7, 2171–2175.дои: 10.1097/00001756-199609020-00023

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Невё, И., Навейлан, П., Боде, К., Браше, П. и Метсис, М. (1994). 1,25-Дигидроксивитамин D3 регулирует NT-3, NT-4, но не BDNF мРНК в астроцитах. Нейроотчет 6, 124–126. дои: 10.1097/00001756-1900-00032

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Нистад, А. Э., Вергеланд, С., Акснес, Л., Мир, К. М., Ларс, Б., и Торкильдсен, О.(2014). Влияние высоких доз 1,25-дигидроксивитамина d3 на ремиелинизацию в купризоновой модели. АПМИС 122, 1178–1186. doi: 10.1111/apm.12281

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Oudshoorn, C., Mattace-Raso, F.U., Van Der Velde, N., Colin, E.M., and Van Der Cammen, TJ (2008). Более высокие уровни витамина D3 в сыворотке связаны с лучшими показателями когнитивных тестов у пациентов с болезнью Альцгеймера. Демен. Гериатр. Познан. Беспорядок. 25, 539–543.дои: 10.1159/000134382

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Озугуз У., Орук С., Улу М.С., Демирбас Х., Акай А., Кокер Б. и др. (2016). Играет ли витамин D какую-либо роль в улучшении диабетической периферической невропатии у пациентов с диабетом 1 типа? Дж. Эндокринол. расследование 39, 1411–1417. doi: 10.1007/s40618-016-0509-6

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Пандит Л., Рамагопалан С.В., Малли, К., Д’Кунья, А., Кундер, Р., и Шетти, Р. (2013). Ассоциация витамина D и рассеянного склероза в Индии. Мульт. Склер. Дж. 19, 1592–1596. дои: 10.1177/1352458513482375

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Пепай, М., Бредаль, М.К., Гьерлаугсен, Н., Борнштедт, М.Е., и Торсби, П.М. (2015). Открытие новых белков, регулируемых витамином D, в клетках INS-1: протеомный подход. Диабет Метаб. Рез. Ред. 31, 481–491.дои: 10.1002/dmrr.2629

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Плотников, Г. А., и Куигли, Дж. М. (2003). Распространенность тяжелого гиповитаминоза D у пациентов с персистирующей неспецифической мышечно-скелетной болью. Мейо Клин. проц. 78, 1463–1470. дои: 10.4065/78.12.1463

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Прайс П.А., Фаус С.А. и Уильямсон М.К. (2000). Индуцированная варфарином кальцификация артерий ускоряется ростом и витамином D. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 20, 317–327. дои: 10.1161/01.atv.20.2.317

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Путц З., Мартос Т., Немет Н., Эржебет Корей А., Эржебет Ваги О., Сома Кемплер М. и др. (2014). Существует ли связь между диабетической невропатией и низким уровнем витамина D? Курс. Диаб. Представитель 14:537. doi: 10.1007/s11892-014-0537-6

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Путц, З., Мартос Т., Немет Н., Эржебет Корей А., Сабо М., Эржебет Ваги О. и др. (2013). Витамин D и невропатия. Орв. Хетил. 154, 2012–2015 гг. doi: 10.1556/OH.2013.29769

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Раммос Г., Цеке П. и Зиакка С. (2008). Витамин D, ренин-ангиотензиновая система и резистентность к инсулину. Междунар. Урол. Нефрол. 40, 419–426. doi: 10.1007/s11255-007-9244-4

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Розен, К.Дж. (2011). Клиническая практика. Недостаточность витамина D. Н. англ. Дж. Мед. 364, 248–254.

    Академия Google

    Росс, А.С., Мэнсон, Дж.Е., Абрамс, С.А., Алоиа, Дж.Ф., Браннон, П.М., Клинтон, С.К., и др. (2011). Отчет Института медицины о рекомендуемом потреблении кальция и витамина D в рационе за 2011 год: что нужно знать клиницистам. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 96, 53–58. doi: 10.1210/jc.2010-2704

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сакаи, С., Suzuki, M., Tashiro, Y., Tanaka, K., Takeda, S., Aizawa, K., et al. (2015). Передача сигналов рецептора витамина D повышает двигательную способность у мышей. Дж. Костяной шахтер. Рез. 30, 128–136. дои: 10.1002/jbmr.2317

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сантос, П. К., Кригер, Дж. Э., и Коста Перейра, А. (2012). Ренин-ангиотензиновая система, гипертония и хроническая болезнь почек: фармакогенетическое значение. J. Pharmacol. науч. 120, 77–88.дои: 10.1254/jphs.12r03cr

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Саид, И., и Штейн, Д.Г. (2009). Прогестерон как нейропротекторный фактор при черепно-мозговой травме и ишемическом поражении головного мозга. Прог. Мозг Res. 175, 219–237. doi: 10.1016/S0079-6123(09)17515-5

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Середа, М., Гриффитс, И., Пюльхофер, А., Стюарт, Х., Росснер, М.Дж., Циммерман, Ф., и соавт. (1996). Трансгенная крысиная модель болезни Шарко-Мари-Туба. Нейрон 16, 1049–1060.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Сергеев И.Н., Ха К.П., Блажеевич Н.В., Спиричев В.Б. (1987). [Влияние комбинированного дефицита витаминов D и E на метаболизм кальция и костную ткань крысы]. Вопр. Питан. 1, 39–43.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Сойтер, С., Хейккинен, С., и Карлберг, К. (2013). Ацетилирование хроматина в местах начала транскрипции и областях связывания рецепторов витамина D связано с эффектами ингибиторов 1α,25-дигидроксивитамина D3 и гистондеацетилазы на экспрессию генов. Рез. нуклеиновых кислот. 41, 110–124. doi: 10.1093/nar/gks959

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Шехаб, Д., Аль-Джараллах, К., Абделла, Н., Моджимини, О. А., и Аль Мохамеди, Х. (2015). Проспективная оценка влияния краткосрочного перорального приема витамина D на периферическую невропатию при сахарном диабете 2 типа. Мед. Принц. Практика. 24, 250–256. дои: 10.1159/000375304

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ширази, Х.А., Расули Дж., Чирик Б., Ростами А. и Сянь Чжан Г. (2015). 1,25-Дигидроксивитамин D3 усиливает пролиферацию нервных стволовых клеток и дифференцировку олигодендроцитов. Экспл. Мол. Патол. 98, 240–245. doi: 10.1016/j.yexmp.2015.02.004

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ширази, Х. А., Расули, Дж., Чирик, Б., Вей, Д., Ростами, А., и Сянь Чжан, Г. (2017). 1,25-Дигидроксивитамин D3 подавлял экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит посредством иммуномодуляции и созревания олигодендроцитов. Экспл. Мол. Патол. 102, 515–521. doi: 10.1016/j.yexmp.2017.05.015

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сингх, Г., и Бонэм, А. Дж. (2014). Прогностическое уравнение для определения заместительной дозы витамина D у пациентов. Дж. Ам. Совет семей. Мед. 27, 495–509. дои: 10.3122/jabfm.2014.04.130306

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Смолдерс, Дж., Юппертс, Р., Баркхоф, Ф., Гримальди, Л.М., Холмой, Т., Киллестейн, Дж., и другие. (2011). Эффективность витамина D3 в качестве дополнительной терапии у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, получающих подкожный интерферон β-1a: фаза II, многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование. Дж. Нейрол. науч. 311, 44–49. doi: 10.1016/j.jns.2011.04.013

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Смолдерс, Дж., Пилен, Э., Тевиссен, М., Коэн Терварт, Дж. В., Менхир, П., Юппертс, Р., и соавт. (2010). Безопасность и эффект модуляции Т-клеток при приеме высоких доз витамина D3 при рассеянном склерозе. PLoS One 5:e15235. doi: 10.1371/journal.pone.0015235

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Спанаус, К., и фон Эккардштейн, А. (2017). Оценка двух полностью автоматизированных тестов на основе иммуноанализа для измерения 1α,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови человека и сравнение с ЖХ-МС/МС. клин. хим. лаборатория Мед. 55, 1305–1314. doi: 10.1515/cclm-2016-1074

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Судзуки, М., Yoshioka, M., Hashimoto, M., Murakami, M., Noya, M., Takahashi, D., et al. (2013). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование добавок витамина D при болезни Паркинсона. утра. Дж. Клин. Нутр. 97, 1004–1013. doi: 10.3945/ajcn.112.051664

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Таук, М., Макукджи, Дж., Белль, М., Фонте, К., Труссон, А., Хокинс, Т., и соавт. (2011). Передача сигналов Wnt/-catenin является существенным и прямым драйвером экспрессии генов миелина и миелиногенеза. J. Neurosci. 31, 3729–3742. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4270-10.2011

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Тейхерт, А. Э., Элали, Х., Элиас, П. М., Уэлш, Дж., и Бикл, Д. Д. А. (2011). Сверхэкспрессия передачи сигналов hedgehog связана с образованием эпидермальных опухолей у мышей Arnaud с нулевым рецептором витамина D. Дж. Расследование. Дерматол. 131, 2289–2297. doi: 10.1038/jid.2011.196

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Тезорьер, Л., Bongiorno, A., Pintaudi, A.M., D’Anna, R., D’Arpa, D., and Livrea, M.A. (1996). Синергические взаимодействия между витамином А и витамином Е против перекисного окисления липидов в фосфатидилхолиновых липосомах. Арх. Биохим. Биофиз. 326, 57–63. doi: 10.1006/abbi.1996.0046

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Tomaschitz, A., Pilz, S., Ritz, E., Grammer, T., Drechsler, C., Boehm, B. O., et al. (2010). Независимая связь между 1,25-дигидроксивитамином D, 25-гидроксивитамином D и ренин-ангиотензиновой системой: Людвигсхафенское исследование риска и сердечно-сосудистых заболеваний (LURIC). клин. Чим. Акта Инт. Дж. Клин. хим. 411, 1354–1360. doi: 10.1016/j.cca.2010.05.037

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Уширояма Т., Икеда А. и Уэки М. (2002). Влияние непрерывной комбинированной терапии витамином К(2) и витамином D(3) на минеральную плотность костной ткани и функцию коагулофибринолиза у женщин в постменопаузе. Maturitas 41, 211–221. doi: 10.1016/s0378-5122(01)00275-4

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Валенси, П., Le Devehat, C., Richard, J.-L., Farez, C., Khodabandehlou, T., Rosenbloom, R.A., et al. (2005). Многоцентровое двойное слепое исследование безопасности QR-333 для лечения симптоматической диабетической периферической невропатии. Предварительный отчет. J. Осложнения диабета 19, 247–253. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2005.05.011

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Валла, Ж.-М., Маги, Л., Лагранж, Э., Стурц, Ф., Магделейн, К., Грид, Д., и др. (2007).Диагностическая ценность ультраструктурного исследования нервов при болезни Шарко-Мари-Туба: два случая ШМТ 1В с псевдорецессивным наследованием. Акта Нейропатол. 113, 443–449. doi: 10.1007/s00401-007-0196-7

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    van Ballegooijen, A.J., Beulens, J.W.J., Keyzer, C.A., Navis, G.J., Berger, S.P., de Borst, M.H., et al. (2019). Совместная связь статуса витаминов D и K с долгосрочными результатами у стабильных реципиентов почечного трансплантата. Нефрол. Набирать номер. Трансплантат. [Epub перед печатью].

    Реферат PubMed | Академия Google

    ван Баллегойен, А. Дж., Цепелис, А., Виссер, М., Брауэр, И. А., ван Шур, Н. М., и Бойленс, Дж. В. (2017a). Совместная ассоциация низкого уровня витамина D и витамина К с артериальным давлением и гипертонией. Гипертония 69, 1165–1172. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08869

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    ван Баллегойен, А.Дж., Пильц С., Томашиц А., Грюблер М. Р. и Верхейен Н. (2017b). Синергетическое взаимодействие между витаминами D и K для здоровья костей и сердечно-сосудистой системы: описательный обзор. Междунар. Дж. Эндокринол. 2017:7454376. дои: 10.1155/2017/7454376

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    van Ballegooijen, A.J., Gansevoort, R.T., Lambers-Heerspink, HJ, de Zeeuw, D., Visser, M., Brouwer, I.A., et al. (2015). Плазменный 1,25-дигидроксивитамин D и риск развития артериальной гипертензии: исследование профилактики терминальной стадии почечной и сосудистой патологии. Гипертония 66, 563–570. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05837

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    VanAmerongen, B.M., Dijkstra, C.D., Lips, P., and Polman, C.H. (2004). Рассеянный склероз и витамин D: обновление. евро. Дж. Клин. Нутр. 58, 1095–1109. doi: 10.1038/sj.ejcn.1601952

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Veenstra, T.D., Windebank, A.J., and Kumar, R. (1997).1,25-Дигидроксивитамин D3 регулирует экспрессию N-Myc, c-Myc, протеинкиназы С и трансформирующего фактора роста-бета2 в клетках нейробластомы. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 235, 15–18. doi: 10.1006/bbrc.1997.6718

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Выонг, Т. А., Лием, Ю. Э., Ким, Б. Г., Чо, Х., Ли, С. Дж., Ун Бэ, Г., и другие. (2017). Корецептор звукового ежа, BOC регулирует дифференцировку нейронов и рост нейритов посредством взаимодействия с активацией ABL и JNK. Сотовый. Сигнал. 30, 30–40. doi: 10.1016/j.cellsig.2016.11.013

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Вестра, С., Крул-Поел, Ю. Х., ван Вийланд, Х. Дж., тер Ви, М. М., Стам, Ф., Липс, П., и др. (2016). Влияние добавок витамина D на состояние здоровья у людей с сахарным диабетом 2 типа, не страдающих дефицитом витамина D. Эндокр. Соединять. 5, 61–69. doi: 10.1530/EC-16-0070

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Уайт, К.E., Evans, W.E., O’Riordan, JLH, Speer, M.C., Econs, M., Lorenz-Depiereux, B., et al. (2000). Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит связан с мутациями в FGF23. Нац. Жене. 26, 345–348. дои: 10.1038/81664

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Уилкинс, Ч. Х., Шелин, Ю. И., Роу, К. М., Бирдж, С. Дж., и Моррис, Дж. К. (2006). Дефицит витамина D связан с плохим настроением и ухудшением когнитивных функций у пожилых людей. утра. Дж. Гериатр. Психиатрия 14, 1032–1040. doi: 10.1097/01.JGP.0000240986.74642.7c

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Yang, S., Li, A., Wang, J.W., Liu, J., Han, Y., Zhang, W., et al. (2018). Рецептор витамина D: новая терапевтическая мишень при заболеваниях почек. Курс. Мед. хим. 25, 3256–3271. дои: 10.2174/0

    7325666180214122352

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Инь Ю., Ни Дж., Чен М., Го Ю. и Йе С.(2009). Сукцинат RRR-альфа-витамина Е потенцирует противоопухолевый эффект кальцитриола при раке предстательной железы без явных побочных эффектов. клин. Рак Рез. 15, 190–200. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0910

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сарате, С., Стевнснер, Т., и Гредилла, Р. (2017). Роль эстрогена и других половых гормонов в старении мозга. Нейропротекция и репарация ДНК. Фронт. Стареющие нейроски. 9:430. doi: 10.3389/fnagi.2017.00430

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чжан В., Чен Л., Чжан Л., Сяо М., Дин Дж., Гольцман Д. и др. (2015). Введение экзогенного 1,25(OH)2D3 нормализует гиперактивацию центральной ренин-ангиотензиновой системы у мышей с нокаутом 1α(OH)азы. Неврологи. лат. 588, 184–189. doi: 10.1016/j.neulet.2015.01.013

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чжао Ю., Сунь Ю., Цзи Х. Ф. и Шен Л.(2013). Уровни витамина D при болезнях Альцгеймера и Паркинсона: метаанализ. Питание 29, 828–832. doi: 10.1016/j.nut.2012.11.018

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    устойчивых уровней 25(OH)D? Выберите витамин D3 вместо D2 | 2015-06-19 | AHC Media: Издательство о непрерывном медицинском образовании | Relias Media

    Дональд Браун, ND

    Доктор Браун сообщает, что он является нанятым консультантом Nature’s Way.

    Oliveri B, et al. Витамин D3 кажется более подходящим, чем D2, для поддержания адекватного уровня 25OHD: фармакокинетический подход. Eur J Clin Nutr 2015; doi: 10.1038/ejcn.2015.16. [Epub перед печатью].

    Сумма баллов
    • По сравнению с витамином D2 ежедневный прием витамина D3, по-видимому, поддерживает уровень 25(OH)D в сыворотке даже после прекращения приема у здоровых взрослых.

    ± 2,0 мкг/день; 3,4 ± 2,0 мкг/сут в группе Д3; и 4,3 ± 2,0 мкг/сут в группе D2). Пятнадцать субъектов имели уровни 25(OH)D <20 нг/мл и еще 15 с уровнями 20-30 нг/дл.Только у трех субъектов уровень 25(OH)D был ≥ 30 нг/дл. После нагрузочной дозы 100 000 МЕ уровни 25(OH)D в обеих группах витамина D быстро и сходно повышались, сохраняясь до 7-го дня (D2, 36,6 ± 11,0 нг/мл; D3, 41,0 ± 4,9 нг/мл). . Среднее геометрическое Cmax анализировали в ходе исследования, а площадь под кривой (AUC) составляла для дней с 7 по 77 (на основе эквивалентных уровней 25(OH)D в группах витамина D после нагрузочной дозы). AUC D3 была на 28,6% выше, чем AUC D2, и обе группы витамина D были статистически значимо выше, чем у плацебо ( P < 0.04 для D3 и P < 0,01 для D2). На 77-й день (после 56 дней отсутствия добавок) уровни 25(OH)D в группе D2 были значительно ниже по сравнению с группой D3 (23,6 нг/мл против 33,4 нг/мл, P <0,04) и ближе к таковые для группы плацебо (22,5 нг/мл). Принимая во внимание присутствие витамина D независимо от нагрузочной дозы, период полувыведения составил 33 дня для D2 и 82 дня для D3. Не сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с лечением, и ни у одного субъекта не было гиперкальциурии или гиперкальциемии.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.




    6 6
    Analytes Мозг Serum мозга / сыворотка
    (NG / G) (NG / M)
    25 (О) d 3
    LVD 1.01 ± 0.25 4.14 ± 0,72 0,26 ± 0.11
    NVD 4.10 ± 1.16 14.61 ± 4.40 14.61 ± 4.40 0.28 ± 0,07
    HVD 13.34 ± 7.26 53.52 ± 8.89 0.25 ± 0.13
    24,25 (OH) 2 D 3
    LVD 0,46 ± 0.24 1.13 ± 0.50 0,44 ± 0.17
    NVD 293 ± 1,68 4,37 ± 0,96 0.60 ± 0.28
    HVD 6.84 ± 2.84 13.52 ± 5.74 0.52 ± 0,08
    25 (OH) D 3 / 24,25 (OH) 2 D 3
    LVD 2.64 ± 1,15 4.67 ± 2.97 4,67 ± 2.97
    NVD 1.80 ± 0,74 3.37 ± 0,61
    HVD 1.99 ± 0.88 4.51 ± 1,77

    Значения выражены как среднее ± стандартное отклонение; для каждой группы.LVD: низкий уровень витамина D 3 группа; НВД: нормальный витамин Д 3 группа; ОВЗ: с высоким содержанием витамина D 3 группа. по сравнению с группой НВД.
    3.4. Ассоциации аналитов в сыворотке и ткани мозга

    Линейная регрессия использовалась для анализа уровней метаболитов витамина D 3 между сывороткой и тканью мозга. Значимые корреляции были обнаружены между уровнями 25(OH)D 3 и 24,25(OH) 2 D 3 в сыворотке (рис. 5(а), ).Между тем, были также линейные корреляции уровней 25(OH)D 3 и 24,25(OH) 2 D 3 в головном мозге (рис. 5(b), ). Точно так же линейный регрессионный анализ также показал, что 25(OH)D 3 в сыворотке и головном мозге сильно коррелировали в общих образцах (рис. 5(c), ). Уровни 24,25(OH) 2 D 3 в сыворотке и головном мозге также значительно коррелировали (рис. 5(d), ).

    4. Обсуждение

    В этом исследовании мы разработали новый метод синхронного измерения 25(OH)D 3 и 24,25(OH) 2 D 3 в тканях головного мозга и сыворотке крови.Используя этот метод, мы проанализировали метаболиты витамина D 3 у крыс, получавших различные дозы витамина D 3 . Насколько нам известно, это первое исследование, показывающее, что метаболиты витамина D 3 в головном мозге могут значительно зависеть от диеты с витамином D 3 и тесно коррелируют с уровнями в сыворотке крови.

    Разработанный метод ЖХ-МС/МС оказался высокочувствительным, специфичным и точным для количественного определения 25(OH)D 3 и 24,25(OH) 2 D 3 в ткани мозга животных в первый раз.Процедура, описанная Lipkie et al. включал стадию жидкостной/жидкостной экстракции для очистки аналитов в мягких тканях крыс, в то время как удовлетворительного извлечения 25(OH)D 3 не было достигнуто [22]. В нашей работе мы использовали простую процедуру пробоподготовки для достижения высокоэффективной экстракции метаболитов витамина D. Между тем, использование PTAD, реагента типа Куксона, который может реагировать с конъюгированной диеновой системой метаболитов витамина D, привело к примерно 100-кратному увеличению аналитического отклика.Аронов и др. исследовали скорость дериватизации 25(OH)D 3 с ПТАД при комнатной температуре [15]. Согласно модели кинетики псевдопервого порядка, для 25(OH)D 3 меньше 1 мин. Таким образом, в нашем методе после реакции в течение ночи при комнатной температуре был достигнут выход продуктов дериватизации >99%. Кроме того, они также обнаружили, что увеличение концентрации PTAD до более чем 2 мг/мл приводит к снижению выхода. Таким образом, в нашей работе был выбран ПТАД в концентрации 1 мг/мл. Недавние исследования показали, что два эпимера, 6S и 6R , были получены путем дериватизации с PTAD, потому что реагент реагировал с s-цис-диеновой частью как с α -, так и с β — сторон, и соотношение было приблизительно 4 : 1 [23].Соответственно, для каждого соединения на ионных хроматограммах MRM было по два пика. В этом случае для интегрирования и количественного определения использовали главный пик для 6S -изомера.

    Как упоминалось выше, появляется все больше данных о том, что дефицит витамина D играет важную роль в заболеваниях ЦНС [24, 25]. Таким образом, важно выяснить взаимосвязь между статусом витамина D в сыворотке крови и его концентрацией в головном мозге. В данном исследовании мы оценили корреляцию уровней 25(OH)D 3 и 24,25(OH) 2 D 3 между сывороткой и тканью головного мозга крыс с разным потреблением витамина D 3 в течение первого время.Результаты показали, что статус 25(OH)D 3 в ткани головного мозга сильно коррелирует с 25(OH)D 3 в сыворотке крови различных групп. После введения крысам дефицита витамина D 3 в течение 6 недель уровни 25(OH)D 3 в сыворотке снижались параллельно аналогичному снижению 25(OH)D 3 в тканях головного мозга, в то время как в группе, получавшей добавки , 25(OH)D 3 в тканях головного мозга повышался с увеличением его уровня в сыворотке крови. Были предложены специфические транспортные механизмы для транспортировки циркулирующих метаболитов витамина D в ЦНС.В периферической циркуляции большая часть 25(OH)D 3 прочно связывается с витамином D-связывающим белком (DBP), образуя витамин D-DBP-комплекс [26, 27]. Транспорт комплекса витамина D-DBP зависит от молекул мегалина и кубулина в эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга крысы [28]. Мы предположили, что мегалин-зависимый транспорт в сосудистом сплетении может быть важен для корреляции между 25(OH)D 3 в тканях мозга и сыворотке, а экспрессия мегалина может изменяться синхронно с 25(OH)D 3 . статус в сыворотке для удовлетворения требований транспортировки.Кроме того, мы обнаружили, что концентрации 24,25(OH) 2 D 3 сильно коррелировали с концентрациями 25(OH)D 3 в сыворотке крови в разных группах, а также в тканях головного мозга. Результаты показали, что катаболизм 25(OH)D 3 в 24,25(OH) 2 D 3 увеличивался с увеличением концентрации 25(OH)D 3 , что согласуется с результатами других исследований. исследователей [29–31]. Это также предполагает, что 24,25(OH) 2 D 3 , наиболее распространенный метаболит 25(OH)D 3 , в сыворотке или в тканях мозга служит альтернативным маркером статуса витамина D и измерением 24 ,25(OH) 2 D 3 может предоставить клинически полезную информацию о статусе витамина D и добавках.При этом коэффициент детерминации для сыворотки и головного мозга 24,25(ОН) 2 D 3 составил 0,8219. Сильные корреляции, продемонстрированные в нашем исследовании, могут обеспечить потенциальный способ оценки уровней 25(OH)D 3 и 24,25(OH) 2 D 3 в ткани головного мозга по данным о концентрациях в сыворотке.

    5. Заключение

    В настоящем исследовании представлен новый метод ВЭЖХ-МС/МС для одновременного количественного определения 25(OH)D 3 и 24,25(OH) 2 D 3 в сыворотке крови и тканях головного мозга. крыс и предполагаемые сильные корреляции 25(OH)D 3 и 24,25(OH) 2 D 3 между мозговой тканью и сывороткой у крыс, впервые получавших различные уровни витамина D 3 .Результаты показали, что уровни метаболитов витамина D в сыворотке были тесно связаны с уровнями в головном мозге, что может влиять на использование нервными клетками витамина D. Учитывая, что витамин D 3 играет важную роль в развитии мозга, недостаточное потребление витамин D 3 может отрицательно влиять на функцию ЦНС. Дальнейшие исследования должны продолжать изучение изменения уровней метаболитов витамина D 3 при различной продолжительности приема витамина D 3 , что может помочь клиницистам в корректировке продолжительности приема витамина D 3 для достижения оптимальной индивидуальной пользы.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

    Вклад авторов

    Хуан-Де Ли и Пей Цзян отвечали за концепцию и дизайн исследования; Ин Сюэ проводил эксперименты. Синь Хэ, Ян Дэн, Мяо Ян, Хуа-Линь Цай, Ми-Ми Тан и Жуй-Ли Данг взяли дату; Ин Сюэ проанализировала и интерпретировала данные и подготовила документ; Синь Хэ провел критическую проверку статьи.Ин Сюэ и Синь Хэ внесли равный вклад в работу.

    Благодарности

    Эта работа была поддержана Инновационным фондом провинции Хунань для аспирантов (№ CX2013B099) и Национальным фондом естественных наук Китая (№ 81401113).

    Витамин D3 (и K2) Seaton Chiropractic and Functional Medicine

    размещено: 11 ноября 2013 г.

    ДЖЕССИКА В.SEATON, D.C.

    Каждые несколько недель публикуется новое исследование, рекламирующее преимущества витамина D или указывающее на то, что большая часть населения мира испытывает дефицит витамина D. И то, и другое верно. Почему витамин D стал такой горячей темой? И это все просто реклама?

    Витамин D действительно является прогормоном или предшественником гормона, а не витамином, хотя и называется витамином. Витамин D известен как витамин солнечного света, и на самом деле вы можете получить достаточный уровень витамина D, находясь на полуденном солнце.Тем не менее, солнцезащитный крем с SPF 8 блокирует 95% УФ-излучения, необходимого организму для выработки витамина D. SPF 15 блокирует 99% УФ-излучения. Из-за беспокойства по поводу рака кожи, связанного с воздействием солнечных лучей, мы создали население с дефицитом витамина D. В настоящее время доказано, что этот дефицит связан с раком молочной железы, раком толстой кишки, раком простаты и, по иронии судьбы, меланомой, наиболее серьезной из все виды рака кожи. Меланома обычно возникает в областях, которые мало или совсем не получают солнца. Витамин D может влиять на многие органы и вызывать различные симптомы, потому что каждая клетка в организме имеет рецепторы витамина D.

    Вам может быть интересно, почему сейчас столько шумихи? В 1920-х годах было известно, что витамин D вызывает рахит у детей и остеомаляцию, размягчение костей у взрослых. Тот факт, что витамин D является стероидным гормоном, не был выяснен до 1930-х годов. В начале 1970-х годов доктор Майкл Холик выделил 25-гидроксивитамин D3, форму, которую витамин D принимает при перемещении по крови, а в конце 1970-х он выделил активную форму витамина D3, 1,25-дигидроксивитамин D3. Хотя с тех пор было проведено много исследований, многие врачи до сих пор не знают о важности витамина D или отказываются рекомендовать добавки и давать конкретные рекомендации по питанию.Это прискорбно, так как исследования показали, что примерно 40% населения имеет недостаточный уровень витамина D. Наша жизнь в помещении и обильное использование солнцезащитного крема, вероятно, являются главными виновниками.

    Доказано, что витамин D играет важную роль в профилактике остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета I типа, болей в мышцах и костях, усталости, депрессии, гипералгезии, аутоиммунных заболеваний (таких как рассеянный склероз) и некоторых видов рака (рак молочной железы). , рак толстой кишки, рак предстательной железы).Другие исследования показали:

    • 61% снижение частоты рецидивирующих хрипов у детей было отмечено у детей, чьи матери получали 724 МЕ витамина D во время беременности. 2000 МЕ витамина D в день, даваемые детям старше одного года, показали снижение заболеваемости диабетом 1 типа на 80%.
    • и витамин D, и кальций были связаны со снижением заболеваемости колоректальным раком.
    • Дополнительный прием витамина D или солнечного света был связан со снижением заболеваемости раком молочной железы.Низкий уровень витамина D в крови был связан с повышенным риском метастазирования рака молочной железы.
    • Воздействие солнца в детстве связано со снижением риска рассеянного склероза.
    • низкий уровень витамина D связан с потерей зубов и плохим состоянием зубов.

    Дефицит витамина D может вызвать мышечные боли и слабость, боль в костях и усталость. У пожилых людей индивидуальная мышечная слабость в сочетании с остеопорозом создает высокий риск падения с переломом бедра. Исследования показали, что жители домов престарелых, которым давали витамин D, реже падали.Этот эффект зависит от дозы: при дозе 400 МЕ в сутки (текущая рекомендуемая суточная доза) эффекта не было, но при дозе 800 МЕ в сутки наблюдалось примерно 25-процентное снижение частоты переломов бедра и позвоночника. Относительно молодая пловчиха USMS Анна Леа Руф написала статью о своем опыте плавания с дефицитом витамина D (http://www.usms.org/articles/articledisplay.php?a=152). После того, как у нее обнаружили дефицит витамина D, четыре месяца приема высоких доз витамина D привели к тому, что она стала намного сильнее в воде, не утомляясь после 90-минутной тренировки.

    При поглощении солнечного ультрафиолета В образуется витамин D3 (холекальциферол). Он транспортируется в печень, где превращается в 25-гидроксивитамин D. Позже активная форма витамина D, 1,25-дигидроксивитамин D вырабатывается преимущественно в почках, но также и в клетках. Анализы крови измеряют 25-гидроксивитамин D, так как это дает наиболее точную картину истинного уровня витамина D. Люди считаются с дефицитом витамина D, если их уровень 25-гидрокси ниже 20 нг/мл (50 нмоль/л).Они считаются недостаточными с уровнем витамина D ниже 30 нг/мл (75 нмоль/л) или 40 нг/мл (100 нмоль/л). Оптимальный уровень витамина D составляет 40–65 нг/мл (100–160 нмоль/л).

    Лучшим источником витамина D является полуденное солнце. Если светлокожий человек выйдет на улицу в купальном костюме без солнцезащитного крема на десять или пятнадцать минут, он или она получит дозу витамина D в 20 000 МЕ. поэтому нужно больше пребывания на солнце.Чтобы получить достаточное количество витамина D, человек должен находиться на полуденном солнце в купальном костюме без солнцезащитного крема три раза в неделю. Находясь на солнце, вы все равно должны наносить солнцезащитный крем на лицо, так как лицо чаще всего поражается раком кожи и не вырабатывает столько витамина D. Вам также понадобится солнцезащитный крем на теле при длительном пребывании на солнце, например, во время плавание встречается. Даже при достаточном пребывании на солнце у некоторых людей сохраняется дефицит витамина D, особенно зимой из-за угла наклона солнца и погоды.Очень трудно получить достаточное количество витамина D с пищей. Молоко обогащено 100 МЕ витамина D на стакан. Каждые 100 МЕ витамина D повышают его уровень в крови всего на 1 нг/мл. Жирная рыба является еще одним источником.

    Самый стабильный способ получить достаточное количество витамина D — это добавки. В идеале каждый должен пройти тестирование, чтобы узнать, каковы его или ее уровни в крови. В настоящее время это один из самых заказываемых тестов в стране. На основании этих результатов может быть рекомендована очень высокая доза витамина D, например, 50 000 МЕ в неделю в течение 8 недель.Для тех, у кого нет доступа к анализам крови, очень безопасной дозой будет от 1000 до 4000 МЕ витамина D в день. Даже с учетом пребывания на солнце это не будет слишком много. Токсичность встречается очень редко. Вы можете безопасно принимать 10 000 МЕ витамина D ежедневно в течение пяти месяцев и не иметь проблем. Однако людям с саркоидозом, туберкулезом, гистоплазмозом, болезнью Крона, гипо- или гипертиреозом, надпочечниковой недостаточностью или принимающим тиазидные диуретики следует контролировать их уровень в крови.

    Дополнительный витамин D выпускается в двух формах: витамин D3 или холекальциферол и витамин D2 или эргокальциферол.В то время как доктор Холик считает, что между ними нет никакой разницы, другие считают холекальциферол более естественной формой, поскольку это форма, которую вырабатывает наш организм.

    Повышенный уровень витамина D требует повышенного уровня витамина К, особенно витамина К2 (менахинон). Без достаточного количества витамина К2 существует повышенный риск затвердевания артерий и других мягких тканей. Витамин K2, наряду с витамином D, необходим костям для поглощения и включения кальция. Витамин К2 содержится в соевом продукте под названием натто, а также в молочных продуктах и ​​яичных желтках.Рекомендуемая суточная доза составляет 120 мкг для взрослых мужчин и 90 мкг для взрослых женщин.

    Пловцы должны быть заинтересованы в витамине D по нескольким причинам. Поскольку плавание — это вид спорта, не связанный с нагрузкой, если мы не дополняем плавание значительным количеством упражнений с нагрузкой на вес, мы рискуем заболеть остеопорозом. У многих из нас уже есть остеопения или остеопороз. Витамин D и витамин K2 необходимы для усвоения кальция костями. Хотя прием кальция важен, витамин D не менее важен, если не больше.


    Ссылки:

    Binkley, N., et al. Низкий статус витамина D, несмотря на обильное пребывание на солнце. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:2130-2135.

    Bischoff-Ferrari, H., et al. Оценка оптимальных концентраций 25-гидроксивитамина D в сыворотке для множественных последствий для здоровья. Am J Clin Nutr. 2006;84:18-28.

    Камарго, Калифорния, и др. Потребление матерью витамина D во время беременности и риск рецидивирующих хрипов у детей в возрасте 3 лет. Am J Clin Nutr.2007;85:788-795.

    Деверо Г. и др. Прием витамина D матерью во время беременности и хрипы в раннем детстве. Am J Clin Nutr. 2007;85:853-859.

    Holick, M. Витамин D: важен для профилактики остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета 1 типа, аутоиммунных заболеваний и некоторых видов рака. Южный Мед J. 2005; 98 (10): 1024-1027.

    Ислам Т. и др. Воздействие солнца в детстве влияет на риск рассеянного склероза у монозиготных близнецов.Неврология. 2007;69:381-388.

    John EM, et al. Воздействие солнца, полиморфизм гена рецептора витамина D и риск рака молочной железы в многонациональном населении. Am J Эпидемиол. 2007;10: 1093.

    Лампе, Ф., Снайдер, С. Майкл Холик, доктор философии, доктор медицинских наук: пионер витамина D. Altern Ther Health Med. 2008;14(3):64-75.

    Лин, Дж. Потребление кальция и витамина D и риск рака молочной железы у женщин. Arch Intern Med. 2007;167(10):1050-1059.

    Парк, SY., и другие. Потребление кальция и витамина D и риск колоректального рака: многоэтническое когортное исследование. Am J Эпидемиол. 2007; 165:784-793.

    Пиццорно, Л., Пиццорно, Дж. Витамин К: помимо коагуляции для использования в костном, сосудистом и противораковом метаболизме. Интегративная медицина. 2008. 7(2):24-30.

    Шнайдер, Д.Л. Парадигмы лечения, сложные концепции: изучение биомеханики и анализ структуры тазобедренного сустава: влияние витамина D на костную и нервно-мышечную функцию.Медскейп. 2006.

    Васкес, А. Клиническое значение витамина D (холекальциферол): изменение парадигмы с последствиями для всех медицинских работников. Altern Ther Health Med. 2004;10(5):28-36.

    Vasquez, A. Скелетно-мышечная боль: расширенные клинические стратегии. Гиг-Харбор: Институт функциональной медицины, 2008 г.

    .

    25-Гидроксилирование витамина D3: отношение к циркулирующему витамину D3 при различных входных условиях | Американский журнал клинического питания

    РЕЗЮМЕ

    Справочная информация: Ни эффективность 25-гидроксилирования витамина D, ни стационарная связь между витамином D 3 и 25-гидроксивитамином D [25(OH)D] не изучались на людях.

    Цель: Мы стремились изучить взаимосвязь между сывороточным витамином D 3 и 25(OH)D у здоровых людей после перорального приема витамина D 3 или ультрафиолетового излучения B в широком диапазоне входных данных.

    Дизайн: Значения сывороточного витамина D 3 и (OH)D 3 были объединены из 6 исследований — 1 острого состояния и 5 почти стабильного состояния — при различных входах витамина D 3 . В 3 исследованиях равновесного состояния витамин D 3 вводили в течение 18–26 недель в дозах от 0 до 11000 МЕ/сут; в 2 исследованиях испытуемые подвергались солнечному или ультрафиолетовому облучению.

    Результаты: В остром исследовании у субъектов, получавших однократно дозу 100000 МЕ витамина D 3 , наблюдалось повышение уровня холекальциферола в сыворотке до среднего значения 521 нмоль/л в 1 день, а затем падение почти до исходного уровня значения на 7–14 дней. Уровень 25(OH)D в сыворотке достиг пика 103 нмоль/л на 7-й день и медленно снижался до исходного уровня к 112-му дню. хорошо описывалась комбинированной экспоненциальной и линейной функцией: Y = 0.433X + 87,81 [1-exp (-0,468X)], где R 2 = 0,448.

    Выводы: При физиологических воздействиях наблюдается быстрое превращение прекурсора в продукт при низких концентрациях витамина D 3 и гораздо более низкая скорость превращения при более высоких концентрациях. Эти данные свидетельствуют о том, что при типичном поступлении витамина D 3 и концентрации в сыворотке в организме очень мало нативного холекальциферола, а 25(OH)D составляет основную часть запасов витамина D.Однако при супрафизиологическом введении большие количества витамина D 3 сохраняются в виде нативного соединения, предположительно в жировых отложениях, и медленно высвобождаются для преобразования в 25(OH)D.

    ВВЕДЕНИЕ

    Дефицит витамина D широко распространен в Соединенных Штатах (1) и во всем мире (2). Дефицит витамина связан с повышенной секрецией паратиреоидного гормона и ремоделированием скелета, а также с повышенным риском развития остеопороза, переломов, рахита или остеомаляции (1, 3, 4).Дефицит витамина D также участвует в патогенезе некоторых видов рака, включая рак молочной железы, яичников, предстательной железы и толстой кишки, а также других заболеваний, включая рассеянный склероз, сахарный диабет 1 типа, красную волчанку и туберкулез (4–7). У большинства людей кожная выработка витамина D 3 под действием солнечного света является основным источником витамина (8, 9), а остальная часть поступает из пищевых источников и пищевых добавок. Пожилые люди подвергаются наибольшему риску дефицита витамина D из-за ограниченного воздействия солнечного света и меньшего кожного синтеза 7-дегидрохолестерола и, следовательно, более низкой продукции витамина D 3 (10).

    Принято считать, что витамин D 3 , жирорастворимая молекула, хранится в жировых отложениях и что для того, чтобы стать метаболически активным, он сначала гидроксилируется в 25-м положении молекулы стерола. Последнее преобразование происходит в печени и опосредовано как микросомальными, так и митохондриальными ферментами (то есть CYP2R1, CYP3A4 и CYP27A) (11–18). Однако распределение в организме между нативным соединением и его 25-гидроксипроизводным [25(OH)D 3 ] при различных поступлениях в организм человека в значительной степени неизвестно, как и кинетика превращения in vivo.Лучшее понимание этих вопросов важно как для разработки стратегий общественного здравоохранения, направленных на оптимизацию пищевого статуса витамина D, так и для предотвращения потенциальной токсичности.

    Основная причина современного игнорирования этих вопросов заключается в том, что было проведено или опубликовано мало исследований контролируемого витамина D 3 на людях, и практически ни одно из исследований на сегодняшний день, будь то поперечное или проспективное, не предоставило данных для как сывороточный витамин D 3 , так и сывороточный 25(OH)D 3 у одних и тех же субъектов.

    В этом отчете мы пытаемся устранить этот дефицит, собирая данные из 6 различных исследований, в которых измерялись значения как для витамина D 3 , так и для 25(OH)D 3 . Исследования делятся на 2 группы: 1 исследование острого дозирования, позволяющее полуколичественно описать распределение и конверсию, и 5 исследований почти стационарного состояния, в которых можно оценить равновесное соотношение между витамином D 3 и 25(OH)D 3 . Значения витамина D 3 и их связь с концентрацией 25(OH)D 3 публикуются здесь впервые.

    МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

    Дизайн

    Исследования, предоставившие данные для этого анализа, перечислены в Таблице 1 , и по каждому исследованию предоставлена ​​соответствующая описательная информация. Более подробная информация о 5 опубликованных исследованиях (исследования A и C-F), включая имена главных исследователей и организаций, содержится в соответствующих отчетах (19–23). Другое исследование (исследование B), данные которого не были полностью опубликованы, было проведено в Медицинском университете Южной Каролины под руководством Нормал Белл.

    ТАБЛИЦА 1

    Исследования, предоставляющие данные о концентрациях витамина D 3 и 25-гидроксивитамина D 3 в сыворотке

    n
    3 Устойчивое состояние
    Исследование и ссылка . Вид обучения . Субъекты . Возраст . Секс . Метод ввода . Витамин D 3 доза 1 .
    y M / F
    A (23) Acute 30 59,8 ± 17 2 9/21 Oral 100 000 один раз 11 28,2 ± 2.2 11/0 oral 4000
    C (20) Устойчивое состояние 9 28.3 ± 5.9 0/9 Oral 6400
    D (19) Устойчивое состояние 67 67 38,7 ± 11.2 67/0 Устный 0, 1000, 5500, А 11 000
    E (21) Устойчивое состояние 20 20 24,0 ± 3.1 13/7 COSCORE
    F (22) Устойчивое состояние 69 33.8 ± 9,3 30/42 Кожный
    N Y
    Исследование и ссылка . Вид обучения . Субъекты . Возраст . Секс . Метод ввода . Витамин D 3 доза 1 .
    M / F
    A (23) Acute 30 59.8 ± 17 2
    2
    9/21 Oral 100 000 один раз
    B 3 3 Устойчивое состояние 11 28,2 ± 2.2 11/0 Oral 4000
    C (20) C (20) Устойчивое состояние 9 28,3 ± 5.9 0/9 Oral
    D (19) Устойчивое состояние 67 38.7 ± 11.2 67/0 Oral 0, 1000, 5500, и 11 000
    E (21) Устойчивое состояние 20 24,0 ± 3.1 13/7
    F (22) Устойчивое состояние 69 69 33,8 ± 9.3 30/42
    Таблица 1

    Исследования, обеспечивающие данные о сывороде для обеих витамин D 3 и 25-гидроксивитамин D 3 концентрации

    N Y F (22)
    Исследование и ссылка . Вид обучения . Субъекты . Возраст . Секс . Метод ввода . Витамин D 3 доза 1 .
    M / F
    A (23) Acute 30 59.8 ± 17 2
    2
    9/21 Oral 100 000 один раз
    B 3 3 Устойчивое состояние 11 28,2 ± 2.2 11/0 Oral 4000
    C (20) C (20) Устойчивое состояние 9 28,3 ± 5.9 0/9 Oral
    D (19) Устойчивое состояние 67 38.7 ± 11.2 67/0 Oral 0, 1000, 5500, и 11 000
    E (21) Устойчивое состояние 20 24,0 ± 3.1 13/7
    F (22) Устойчивое состояние 69 69 33,8 ± 9.3 30/42
    N Y
    Учение и справка . Вид обучения . Субъекты . Возраст . Секс . Метод ввода . Витамин D 3 доза 1 .
    M / F
    A (23) Acute 30 59.8 ± 17 2
    2
    9/21 Oral 100 000 один раз
    B 3 3 Устойчивое состояние 11 28,2 ± 2.2 11/0 Oral 4000
    C (20) C (20) Устойчивое состояние 9 28,3 ± 5.9 0/9 Oral
    D (19) Устойчивое состояние 67 38.7 ± 11.2 67/0 Oral 0, 1000, 5500, и 11 000
    E (21) Устойчивое состояние 20 24,0 ± 3.1 13/7
    F (22) Устойчивое состояние 69 69 69 33,8 ± 9.3 30/42 COSCORE

    Продолжительность лечения в исследованиях B, C и D варьируется от 18 до 26 недель, а концентрации витамина D 3 и 25(OH)D в сыворотке измерялись на протяжении всего периода лечения.Исследование E было проведено с участием гавайских спортсменов, занимающихся своими обычными занятиями на свежем воздухе, а исследование F, проведенное с участием участников, которые ранее мало подвергались воздействию солнечных лучей, включало 3 сеанса в неделю в течение 4 недель контролируемого воздействия ультрафиолета-B (UV-B). в дерматологическом световом боксе (HOUVA-A II; Национальная биологическая корпорация, Твинсбург, Огайо). Для изучения взаимосвязи между входом или концентрацией витамина D 3 и концентрацией 25(OH)D 3 в сыворотке были взяты значения в конце периода лечения, чтобы приблизиться к истинному равновесному состоянию.

    Участники всех исследований дали письменное информированное согласие. Все дизайны исследований были одобрены соответствующими экспертными советами учреждений.

    Аналитические методы

    Аналитические методы были подробно описаны в первичных отчетах соответствующих исследований [(19–23) также: N Bell, et al, неопубликованные наблюдения, 2005]. Содержание витамина D в сыворотке 3 в исследовании D было измерено Тай Ченом (Бостонский университет). Во всех других исследованиях измерения уровня витамина D 3 в сыворотке проводились в лаборатории одного из нас (BWH) с использованием методов, описанных в другом месте (24–26).Вкратце, сывороточный витамин D 3 и 25(OH)D 3 определяли с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и радиоиммуноанализа, соответственно, как описано ранее (19–26). Для 25(OH)D 3 в используемых методах использовалось внешнее исследование по обеспечению качества витамина D [например, DEQAS (27)].

    Статистический анализ

    Площадь под кривой (AUC) для данных исследования А была рассчитана с использованием метода трапеций. Данные исследований B-F анализировали путем подбора комбинации экспоненциальной и линейной функций с использованием процедуры подбора кривой программного обеспечения SIGMAPLOT (версия 10; Systat Inc, Ричмонд, Калифорния).Поскольку методы анализа витамина D 3 в исследовании D отличались от методов в исследованиях B, C, E и F, данные исследования D не были объединены с другими. Обычные описательные статистические данные и линейные регрессии рассчитывались с использованием статистических функций программного обеспечения EXCEL (версия 2003 г.; Microsoft Inc, Редмонд, Вашингтон). Результаты выражены как среднее значение ± SD или SEM, в зависимости от ситуации.

    РЕЗУЛЬТАТЫ

    Превращение витамина D

    3 в 25-гидроксивитамин D 3 На рис.Уровень витамина D 3 в сыворотке достиг пика на 1-й день при средней концентрации 521 нмоль/л, тогда как уровень 25(OH)D 3 в сыворотке возрастал медленнее, достигая пика на 7-й день. Увеличение выше исходного уровня при максимальной концентрации (C max ) для витамина D 3 было 515 нмоль/л, а для 25(OH)D 3 – 34 нмоль/л. В то время как концентрация витамина D 3 снижалась быстро, приближаясь к исходному уровню к 7 дню, концентрация 25(OH)D 3 снижалась медленно, достигая исходного уровня к 112 дню.AUC для прироста выше исходного уровня для витамина D 3 , рассчитанная на 14-й день, составила 1493 нмоль·д/л, а для 25(OH)D 3 — 1911 нмоль·д/л. Более низкая AUC для витамина D 3 не могла быть предсказана, и это, вероятно, отражает неспособность зафиксировать фактическую C max с частотами выборки 0, 1 и 3, использованными в настоящем исследовании. Тем не менее, сходные величины значений для витамина D 3 и для 25(OH)D 3 предполагают полную конверсию дозированного витамина D 3 в 25(OH)D 3 к 112 дню, поэтому , средняя скорость приблизительно 1000 МЕ/день.

    РИСУНОК 1.

    Динамика повышения по сравнению с исходным уровнем витамина D в сыворотке 3 и 25-гидроксивитамина D 3 для исследования A (23) после однократного перорального приема 100000 МЕ холекальциферола 30 здоровым взрослым людям обоего пола . Базовый уровень витамина D 3 в сыворотке крови составлял 5,1 ± 1,3 нмоль/л, а исходный уровень 25-гидроксивитамина D 3 составлял 67,6 ± 3,5 нмоль/л. Рис. 1 полов.Базовый уровень витамина D 3 в сыворотке крови составлял 5,1 ± 1,3 нмоль/л, а исходный уровень 25-гидроксивитамина D 3 составлял 67,6 ± 3,5 нмоль/л.

    Витамин D в сыворотке и перорально дозированный витамин D

    На рис. Как видно из осмотра, концентрация витамина D 3 стабилизировалась после ≈3 недель ежедневного приема.Регрессия дозы витамина D 3 на равновесную концентрацию витамина D 3 у 78 субъектов исследований B и D показана на рис. 3 . (Обычные оси x — и y поменялись местами, чтобы облегчить оценку эффективной дозы по измеренной концентрации в равновесном состоянии.) Базальная концентрация витамина D в сыворотке без добавок 3 в исследованиях A–D и F (5 исследований для которых такие данные имелись) в среднем составил 10,6 ± 9,3 нмоль/л (4.1 ± 3,6 нг/мл). Используя уравнение регрессии на рисунке 3, это значение будет получено при поступлении из всех источников ≈39 мкг/сутки, или чуть меньше 1600 МЕ/сутки.

    РИСУНОК 2.

    Динамика концентрации холекальциферола в сыворотке после перорального приема витамина D 3 доз 4000, 5500 и 11000 МЕ/сут у здоровых людей. Содержание витамина D в сыворотке 3 быстро увеличивалось в течение первой недели, а затем скорость увеличения снижалась, стабилизировавшись примерно через 3 недели.

    РИСУНОК 2.

    Динамика концентрации холекальциферола в сыворотке после перорального приема витамина D 3 доз 4000, 5500 и 11000 МЕ/сут у здоровых людей. Содержание витамина D в сыворотке 3 быстро увеличивалось в течение первой недели, а затем скорость увеличения снижалась, стабилизировавшись примерно через 3 недели.

    РИСУНОК 3.

    Связь равновесной концентрации витамина D в сыворотке 3 с пероральными дозами витамина D 3 4000, 5500 и 11000 МЕ/сут у субъектов из исследований B и D.

    РИСУНОК 3.

    Отношение равновесной концентрации витамина D в сыворотке 3 концентрации к пероральному приему витамина D 3 дозы 4000, 5500 и 11000 МЕ/сут у субъектов из исследований B и D.

    Витамин D в сыворотке

    3 и 25-гидроксивитамин D 3 Соотношение между стационарными концентрациями витамина D 3 и 25(OH)D 3 показано на рис. 4 и рис. 5 . На рисунке 4 представлены данные исследований B, C, E и F, а рисунок 5 основан на данных исследования D.Оба графика показывают воспроизводимость паттерна отношения. В обоих случаях средняя концентрация 25(OH)D очень резко возрастает от значений, близких к нулю, до значений ≈100 нмоль/л (40 нг/мл) и даже выше. Как можно предположить визуально, зависимость является двухфазной: уровень 25(OH)D в сыворотке очень быстро повышается при низких концентрациях витамина D в сыворотке 3 , а затем медленнее, но без видимого снижения при постепенно более высоких концентрациях витамина D в сыворотке 3 . Эта медленная фаза начинается при значениях витамина D в сыворотке 3 ≈15 нмоль/л (5.8 нг/мл) и при концентрациях 25(OH)D ≈80–100 нмоль/л. В соответствии со стандартной кинетикой ферментов, включающей реакцию первого порядка при низких концентрациях субстрата, а затем реакцию нулевого порядка при более высоких концентрациях, данные были сопоставлены с комбинацией экспоненциальной и линейной функции в соответствии со следующим уравнением:

    \[Y{ =}0,433X{+}87,8{[}1{-}\mathrm{exp}({-}0,468X){]}\]

    (1) где Y = 25(OH)D в сыворотке (нмоль/ L) и X = витамин D в сыворотке 3 (нмоль/л).Значение R 2 (0,443) указывало на хорошую подгонку ( P рис. 5, подгонка была еще лучше ( R 2 = 0,718, P рис. несколько разные переменные уравнения Из-за вероятных систематических различий в результатах анализа одной или обеих из двух измеряемых переменных в исследовании D мы не пытались использовать исследование D для определения значений этих переменных, только для подтверждения того, что модель соотношение было таким же, как и для совокупности исследований B, C, E и F.

    РИСУНОК 4.

    График зависимости между концентрациями в сыворотке витамина D 3 и 25-гидроксивитамина D после 18–20 недель лечения различными дозами витамина D 3 . Δ — испытуемые из исследования B; ○, субъекты из исследования C; □, субъекты исследования F. Линия регрессии представляет собой аппроксимацию данных методом наименьших квадратов с комбинацией экспоненциальной и линейной функций.

    РИСУНОК 4.

    График зависимости между сывороточными концентрациями витамина D 3 и 25-гидроксивитамина D после 18–20 недель лечения различными дозами витамина D 3 .Δ — испытуемые из исследования B; ○, субъекты из исследования C; □, субъекты исследования F. Линия регрессии представляет собой аппроксимацию данных методом наименьших квадратов с комбинацией экспоненциальной и линейной функций.

    РИСУНОК 5.

    График зависимости между сывороточным витамином D 3 и 25-гидроксивитамином D только в исследовании D. Как и на рис. 4, линия регрессии представляет собой аппроксимацию данных методом наименьших квадратов с комбинацией экспоненциальной и линейной функции.

    РИСУНОК 5.

    График зависимости между сывороточным витамином D 3 и 25-гидроксивитамином D только в исследовании D.Как и на рис. 4, линия регрессии представляет собой аппроксимацию данных методом наименьших квадратов с комбинацией экспоненциальной и линейной функции.

    То, что отношение действительно двухфазное, подтверждается тремя способами. Во-первых, два набора данных, изображенных на рисунках 4 и 5, показали идентичный двухфазный паттерн; во-вторых, отдельный анализ нижней части 2 континуумов [т. е. значения витамина D в сыворотке 3 <15 нмоль/л (5,8 нг/мл)] показал значительную восходящую тенденцию с линейным наклоном, который почти в 10 раз больше в качестве соответствующего наилучшего наклона для более медленной, линейной фазы выше концентрации витамина D 3 15 нмоль/л (5.8 нг/мл). В-третьих, наклоны ранней и поздней фазы значительно отличались друг от друга ( P <0,01).

    Наклон линейной части кривой на рис. 4, т. е. 0,433, указывает на то, что уровень 25(OH)D в сыворотке повышался на 0,433 нмоль/л (0,164 нг/мл) на каждый 1 нмоль/л (0,385 нг /мл) повышение уровня витамина D в сыворотке 3 . Это открытие можно интерпретировать как означающее, что ≈43% суточного поступления витамина D 3 , поддерживающего циркулирующую концентрацию D 3 , преобразуется в 25(OH)D 3 , а оставшаяся часть накапливается, как в крови и в депо-депо (предположительно, жировые депо).Напротив, гораздо более крутой наклон в нижней части кривой указывает на почти количественное превращение витамина D 3 в 25(OH)D 3 . На то, что это имело место, убедительно указывают результаты у нескольких субъектов в исследовании F, которые показали среднее повышение 25(OH)D 3 в сыворотке на 21 нмоль/л (8,1 нг/мл) при воздействии УФ-В, но никакого повышения уровня витамина D в сыворотке 3 (который оставался ниже предела обнаружения анализа после 4 недель контролируемого УФ-В облучения).

    ОБСУЖДЕНИЕ

    Настоящие результаты впервые четко устанавливают, что концентрация 25(OH)D в сыворотке крови в ответ на введение витамина D 3 у людей имеет двухфазный характер: быстрый рост происходит при низких концентрациях витамина D 3 и более медленный реакция возникает при более высоких концентрациях. Способность повышать уровень 25(OH)D в сыворотке крови в значительной степени за счет дополнительного введения витамина D 3 — с небольшим, а у некоторых людей и без заметного изменения уровня витамина D 3 в сыворотке — предполагает по существу полную конверсию витамин D 3 до 25(OH)D без заметного увеличения концентрации предшественника.Но, как графически показано на рисунках 4 и 5, выше концентрации витамина D в сыворотке ≈15 нмоль/л (5,8 нг/мл) соотношение резко меняется. Концентрация 25(OH)D в сыворотке продолжает расти, но D 3 теперь также увеличивается, более чем в два раза быстрее, чем молекула продукта; т. е. при продолжающемся увеличении ввода предшественник накапливается быстрее, чем он может быть преобразован. Из рис. 3 мы можем рассчитать, что концентрация витамина D в сыворотке 3 , равная 15 нмоль/л, может быть получена при постоянном ежедневном общем вводе (из всех источников) ≈50 мкг (т. е. 2000 МЕ).Неизвестно, возникает ли такая же двухфазная реакция сывороточного 25(OH)D на витамин D 2 . У кормящих женщин, принимавших витамин D 2 в дозах 1600 или 3600 МЕ/сут в течение 3 месяцев, прирост уровня витамина D 2 в сыворотке и 25(OH)D 2 в сыворотке был умеренным, и наблюдалась только резкая реакция. (28).

    Мы предполагаем, что эти наблюдения указывают на 3 вывода. Во-первых, при типичном поступлении витамина D 3 (кожно или перорально) происходит быстрое и почти количественное превращение витамина D 3 в 25(OH)D, который затем служит не только индикатором функционального состояния организма. питательным веществом, но, что более важно, в качестве его основной формы хранения в организме.Во-вторых, выше типичных сывороточных концентраций витамина D 3 (т.е. выше ≈15 нмоль/л), которые, вероятно, эквивалентны ежедневному приему 2000 МЕ, печеночные 25-гидроксилазы становятся насыщенными, и реакция переключается с первого порядка на нулевой. заказ. В-третьих, постоянное (максимальное) производство 25(OH)D, независимо от концентрации предшественника витамина D 3 , должно превышать метаболическое потребление, что является причиной того, что уровень 25(OH)D в сыворотке продолжает расти как витамин. D 3 концентрация повышается.

    Если это объяснение верное, оно может помочь прояснить многие неопределенности, связанные с физиологией витамина D, одной из которых является определение приблизительной концентрации 25(OH)D в сыворотке, которую можно считать оптимальной для здоровья. Наши данные предлагают другой подход к оценке этой величины. Можно правдоподобно постулировать, что точка, в которой продукция 25(OH)D в печени становится нулевой, представляет собой определение нижней границы нормального состояния. Это значение, как следует из уравнения на рисунке 3, соответствует концентрации 25(OH)D в сыворотке крови ≈88 нмоль/л (35.2 нг/мл) (пересечение по оси y линейной части уравнения на рисунке 3). Интересно, что эта оценка очень близка к оценке, полученной при предыдущих попытках определить нижнюю границу нормального диапазона отношений 25(OH)D в сыворотке к абсорбции кальция (29) и к концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке (т.е. ≈ 75–85 нмоль/л или 30–34 нг/мл) (30).

    В исследовании A при супрафизиологическом введении на медленное высвобождение из депо указывает медленное падение 25(OH)D 3 от его C max .Период полувыведения 25(OH)D обычно составляет порядка 20–30 дней, тогда как приблизительное время полувыведения в исследовании А для прироста выше исходного составляло >50 дней. Жир является наиболее вероятным депо хранения, хотя нельзя исключать накопление мышц. Жировые отложения витамина D 3 , безусловно, имеют место у крыс (как и у людей), когда концентрация витамина D 3 в сыворотке высока. Анализ распределения в организме у рахитичных животных, получавших 14 C-меченый витамин D 3 каждый день в течение 2 недель, показал, что наибольшее количество, ≈10%, появляется в жировых отложениях и медленно высвобождается в кровоток в течение следующих нескольких месяцев. наряду с более полярным метаболитом — вероятно, 25(OH)D, который в то время не был идентифицирован (31).У людей с ожирением уровень 25(OH)D в сыворотке ниже, уровень витамина D в сыворотке может быть очень низким, а уровни витамина D и 25(OH)D в сыворотке повышаются либо после облучения УФ-В, либо после перорального приема витамина D 2 значительно ниже у лиц с ожирением, чем у людей без ожирения (32, 33).

    Отложение в жировых отложениях почти наверняка происходит в случаях интоксикации витамином D, и сохранение гиперкальциемии в течение месяцев объясняется устойчивым высвобождением витамина D из таких запасов в организме. Накопление жира также является лучшим объяснением кажущегося исчезновения витамина D 3 из сыворотки в эксперименте по быстрому дозированию (исследование А).Мы не можем исключить некоторую экскрецию большой дозы витамина D 3 либо непосредственно, либо посредством различных катаболических реакций; однако тот факт, что AUC прироста 25(OH)D в сыворотке крови не ниже, чем AUC прироста витамина D в сыворотке 3 , свидетельствует о том, что 100 000 МЕ, принятые внутрь, не тратятся впустую или являются незначительными.

    В совокупности эти результаты показывают, что, как это типично для ферментных систем, существует практический предел 25-гидроксилирования первого порядка витамина D 3 и что, когда ввод витамина D 3 превышает этот предел, витамин D 3 сам накапливается в организме как в сыворотке, так и, возможно, в жировых отложениях.Из данных, представленных на рис. 4, можно сделать вывод, что этот порог возникает при концентрации витамина D в сыворотке 3 ≈15 нмоль/л. В свою очередь, такая концентрация, по данным рис. 3, достигается в среднем при поступлении витамина D 3 2000 МЕ/сут. Мы предполагаем, что ниже этого поступления (кожного или перорального) происходит почти количественное превращение витамина D 3 в 25(OH)D 3 . Таким образом, при типичном вводе 25(OH)D 3 будет представлять собой основную форму хранения витамина.

    Сильные стороны настоящего исследования несколько. Во-первых, он включает оба пола и широкий диапазон возрастов и рас среди 206 участников компонентных исследований, что повышает обобщаемость результатов для взрослого населения. Во-вторых, измерения в большинстве исследований компонентов проводились в одной лаборатории с использованием методов анализа исследовательского качества. В-третьих, эти исследования обеспечивают самое большое количество одновременных значений витамина D 3 и 25(OH)D 3 в сыворотке человека, когда-либо опубликованных, что позволяет впервые оценить количественную динамику системы.Основная слабость исследования заключается в отсутствии измерения содержания метаболитов витамина D в тканях (например, в жире). По последней причине все выводы о запасах жира (или других тканей) следует считать предварительными.

    Таким образом, результаты исследований, в которых витамин D 3 в дозах от 0 до 11000 МЕ/сут давали нормальным субъектам и субъектам, подвергшимся воздействию солнечного света или УФ-В облучения, показали, что реакция 25( OH)D к увеличению сывороточного витамина D 3 является двухфазным: т. е. за первоначальным крутым наклоном следует более постепенный подъем.Эти результаты интерпретируются как означающие, что превращение субстрата в 25(OH)D является почти количественным при низком потреблении витамина D 3 , но менее чем наполовину количественным при супрафизиологическом потреблении.

    В обязанности авторов входило следующее: RPH: сбор данных, анализ данных и подготовка рукописи; LAGA: сбор данных и обзор рукописей; JRS: генерация данных и обзор рукописи; NHB: генерация данных, анализ данных и подготовка рукописи; NB: генерация данных и обзор рукописи; и BWH: лабораторный анализ, сбор данных и обзор рукописей.Ни у одного из авторов не было личного или финансового конфликта интересов.

    ССЫЛКИ

    1

    Людей

    AC

    ,

    Dawson-Hughes

    B

    ,

    Calvo

    MS

    ,

    Gunter

    EW

    ,

    Sahyoun

    NR

    .

    Статус 25-гидроксивитамина D в сыворотке подростков и взрослых в двух сезонных субпопуляциях из NHANES III

    .

    Кость

    2002

    ;

    30

    :

    771

    7

    .2

    Рахманиян

    М

    ,

    Белл

    NH

    .

    Воздействие расовых, географических, генетических и физических особенностей на метаболизм витамина D

    . В:

    Pike

    JW

    ,

    Feldman

    D

    ,

    Glorieux

    FH

    . eds

    Витамин D.

    2-е изд.

    Нью-Йорк, NY

    :

    Академическая пресса

    ,

    2005

    :

    789

    801

    .3

    .3

    Trivei

    DP

    ,

    Кукла

    R

    ,

    KHAW

    KT

    .

    Влияние четырехмесячного перорального приема витамина D 3 (холекальциферол) на переломы и смертность у мужчин и женщин, живущих в сообществе: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование

    .

    БМЖ

    2003

    ;

    326

    :

    469

    74

    .4

    Грант

    ВБ

    .

    Эпидемиология рисков заболеваний, связанных с недостаточностью витамина D

    .

    Прог Биофиз Мол Биол

    2006

    ;

    92

    :

    65

    79

    .5

    KAMEN

    DL

    ,

    COPER

    GS

    ,

    GS

    ,

    BOUALI

    H

    ,

    SHAFTMAN

    SR

    ,

    Hollis

    BW

    ,

    Gilkeson

    GS

    .

    Дефицит витамина D при красной волчанке

    .

    Аутоиммунная версия

    2006

    ;

    5

    :

    114

    7

    .6

    7

    .6

    LIU

    PT

    ,

    Студа

    S

    ,

    LI

    H

    , et al..

    Toll-подобный рецептор, запускающий опосредованный витамином D антимикробный ответ человека

    .

    Наука

    2006

    ;

    311

    :

    1770

    1770

    3

    .7

    Lappe

    JM

    ,

    Davies

    ,

    км

    ,

    км

    ,

    Travers-Gustafson

    D

    ,

    Haney

    RP

    .

    Статус витамина D у сельских женщин в постменопаузе

    .

    J Am Coll Nutr

    2006

    ;

    25

    (

    5

    ):

    395

    402

    .8

    Холлис

    BW

    .

    Уровни циркулирующего 25-гидроксивитамина D, свидетельствующие о достаточности витамина D: значение для разработки новых рекомендаций по эффективному потреблению витамина D с пищей

    .

    Дж Нутр

    2005

    ;

    135

    :

    317

    317

    22

    .9

    Maclaughlanlin

    JA

    ,

    Anderson

    RR

    ,

    Holick

    MF

    .

    Спектральный характер солнечного света модулирует фотосинтез превитамина D 3 и его фотоизомеров в коже человека

    .

    Наука

    1982

    ;

    216

    :

    1001

    3

    .10

    Маклафлин

    J

    ,

    Холик

    MF

    .

    Старение снижает способность кожи человека вырабатывать витамин D 3

    .

    Дж Клин Инвест

    1985

    ;

    76

    :

    1536

    :

    1536

    8

    .11

    8

    .11

    Cheng

    JB

    ,

    Motola

    DL

    ,

    Mangelsdorf

    DJ

    ,

    Russell

    DW

    .

    Деорфанизация цитохрома P450 2R1: микросомальная 25-гидроксилаза витамина D

    .

    J Biol Chem

    2003

    ;

    278

    :

    278

    :

    38084

    93

    .12

    Shinkyo

    R

    ,

    Sakaki

    T

    ,

    Kamakura

    M

    ,

    OHTA

    M

    ,

    INOUYE

    K

    .

    Метаболизм витамина D микросомальным CYP2R1 человека

    .

    Biochem Biophys Res Commun

    2004

    ;

    324

    :

    451

    7

    .13

    CHENG

    JB

    ,

    LEVINE

    MA

    ,

    Bell

    ,

    Bell

    NH

    ,

    Mangelsdorf

    DJ

    ,

    Russell

    DW

    .

    Генетические доказательства того, что CYP2R1 человека является ключевой 25-гидроксилазой витамина D

    .

    Proc Natl Acad Sci USA

    2004

    ;

    101

    :

    711

    :

    711

    5

    .14

    Gupta

    RP

    ,

    RP

    BW

    ,

    Patel

    SP

    ,

    Patrick

    KS

    ,

    Bell

    NH

    .

    CYP3A4 представляет собой человеческую микросомальную витамин D-25-гидроксилазу

    .

    J Bone Miner Res

    2004

    ;

    19

    :

    680

    8

    .15

    Гупта

    RP

    ,

    He

    ,

    HE

    YA

    ,

    Patrick

    KS

    ,

    Halpert

    JR

    ,

    Bell

    NH

    .

    CYP3A4 представляет собой 24- и 25-гидроксилазу витамина D: анализ структурной функции с помощью сайт-направленного мутагенеза

    .

    J Clin Endocrinol Metab

    2005

    ;

    90

    :

    1210

    1210

    9

    .16

    GUO

    Y-D

    ,

    rugnell

    ,

    S

    ,

    Back

    DW

    ,

    Jones

    G

    .

    Цитохром P-450 трансфицированной печени человека гидроксилирует аналоги витамина D в различных положениях боковой цепи

    .

    Proc Natl Acad Sci USA

    1993

    ;

    90

    :

    8668

    72

    .17

    Савада

    Н

    ,

    Сакаки

    Т

    ,

    Охта

    М

    ,

    Иноуэ

    К

    .

    Метаболизм витамина D(3) CYP27A1 человека

    .

    Biochem Biophys Res Commun

    2000

    ;

    273

    :

    273

    :

    977

    84

    .18

    84

    .18

    Gascon-Barre

    M

    ,

    M

    ,

    C

    ,

    GHRAB

    O

    , et al. .

    Экспрессия CYP27A, гена, кодирующего гидроксилазу витамина D-25, в печени и почках человека

    .

    Клин Эндокринол

    2001

    ;

    54

    :

    107

    :

    107

    15

    .19

    Haney

    RP

    ,

    Davies

    км

    ,

    CHEN

    TC

    ,

    Holick

    MF

    ,

    Barger-Lux

    MJ

    .

    Реакция 25-гидрохолекальциферола сыворотки человека на длительное пероральное введение холекальциферола

    .

    Am J Clin Nutr

    2003

    ;

    77

    :

    204

    10

    .20

    Wagner

    CL

    ,

    HULSEY

    TC

    ,

    Funning

    D

    ,

    Ebeling

    M

    ,

    Hollis

    BW

    .

    Высокие дозы витамина D 3 Добавки в когорте кормящих матерей и их младенцев: 6-месячное последующее пилотное исследование

    .

    Кормление грудью Med

    2006

    ;

    1

    :

    57

    57

    68

    .21

    Binkley

    N

    ,

    Novotny

    R

    ,

    Krueger

    D

    , et al..

    Низкий уровень витамина D, несмотря на обильное пребывание на солнце

    .

    J Clin Endocrinol Metab

    2007

    ;

    92

    :

    2130

    :

    2130

    5

    .22

    5

    .22

    Armas

    LAG

    ,

    Dowell

    MS

    ,

    Akhter

    M

    , et al. .

    Ультрафиолетовое излучение В повышает уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови: влияние дозы УФ В на цвет кожи

    .

    J Am Acad Dermatol

    2007

    ;

    57

    (

    4

    ):

    588

    93

    .23

    Илахи

    М

    ,

    Армас

    ЛАГ

    ,

    Хини

    РП

    .

    Фармакокинетика однократной большой дозы витамина D 3

    .

    Am J Clin Nutr

    2008

    ;

    87

    :

    688

    91

    .24

    Холлис

    BW

    ,

    Питтард

    WB

    .

    Оценка общего соотношения фетоматеринского витамина D в срок: доказательства расовых различий

    .

    J Clin Endocrinol Metab

    1984

    ;

    62

    :

    41

    4

    .25

    Холлис

    BW

    .

    Индивидуальное количественное определение витамина D 2 , витамина D 3 , 25(OH)D 2 и 25(OH)D 3 в грудном молоке

    .

    Anal Biochem

    1983

    ;

    131

    :

    211

    211

    9

    .26

    Hollis

    BW

    ,

    KAMERUD

    JQ

    ,

    SELVAAG

    SR

    ,

    Lorenz

    JD

    ,

    Napoli

    JL

    .

    Определение статуса витамина D с помощью 125 I-меченого индикатора

    .

    Клин Хим

    1993

    ;

    39

    :

    529

    :

    529

    33

    .27

    CARTER

    GD

    ,

    CARTER

    CR

    ,

    GUNTER

    E

    , et al. .

    Измерение метаболитов витамина D: международный взгляд на методологию и клиническую интерпретацию

    .

    J Стероиды Biochem Mol Biol

    2004

    ;

    89–90

    :

    467

    71

    .28

    Холлис

    BW

    ,

    Вагнер

    CL

    .

    Потребность в витамине D в период лактации: прием матери в высоких дозах в качестве терапии для предотвращения гиповитаминоза D как у матери, так и у грудного ребенка

    .

    Am J Clin Nutr

    2004

    ;

    80

    (

    CAL

    ):

    1752S

    8S

    .29

    8S

    .29

    Haney

    RP

    ,

    Dowell

    MS

    ,

    Hale

    CA

    ,

    Bendich

    A

    .

    Поглощение кальция колеблется в пределах нормы для сывороточного 25-гидроксивитамина D

    .

    J Am Coll Nutr

    2003

    ;

    22

    :

    142

    :

    142

    6

    .30

    Bischoff- Ferrari

    HA

    ,

    Dietrich

    T

    ,

    ORAV

    EJ

    ,

    Dawson-Hughes

    B

    .

    Положительная связь между уровнями 25-гидроксивитамина D и минеральной плотностью костей: популяционное исследование молодых и пожилых людей

    .

    Am J Med

    2004

    ;

    116

    :

    634

    :

    9

    .31

    9

    .31

    Rosenstreich

    SJ

    ,

    Rich

    CR

    ,

    Volwiler

    W

    .

    Отложение и высвобождение витамина D 3 из жировых отложений: данные о месте хранения у крыс

    .

    Дж Клин Инвест

    1971

    ;

    50

    :

    679

    :

    679

    87

    .32

    Liel

    y

    ,

    Ulmer

    E

    ,

    Shary

    J

    ,

    Hollis

    BW

    ,

    Bell

    NH

    .

    Низкий уровень циркулирующего витамина D при ожирении

    .

    Calcif Tissue Int

    1988

    ;

    43

    :

    199

    201

    .33

    .33

    Worthsman

    J

    ,

    Matsuoka

    LY

    ,

    CHEN

    TC

    ,

    LU

    Z

    ,

    Holick

    MF

    .

    Снижение биодоступности витамина D при ожирении

    .

    Am J Clin Nutr

    2000

    ;

    72

    :

    690

    3

    .

    © Американское общество клинического питания, 2008 г.

    Соотношение метаболитов витамина D3 как показатель статуса витамина D и его связь с осложнениями диабета | BMC Endocrine Disorders

  1. Holick MF. Солнечный свет и витамин D для здоровья костей и профилактики аутоиммунных заболеваний, рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Am J Clin Nutr. 2004; 80 (6 Дополнение): 1678S–88S.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  2. Росс А.С., Мэнсон Дж.Э., Абрамс С.А., Алоя Дж.Ф., Браннон П.М., Клинтон С.К. и др.Справочное потребление кальция и витамина D в рационе на 2011 год: что нужно знать практикующим диетологам. J Am Diet Assoc. 2011;111(4):524–7.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  3. Бикле ДД. Метаболизм витамина D, механизм действия и клиническое применение. хим. биол. 2014;21(3):319–29.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  4. Кристакос С., Дхаван П., Верстайф А., Верлинден Л., Кармелиет Г.Витамин D: метаболизм, молекулярный механизм действия и плейотропные эффекты. Physiol Rev. 2016; 96 (1): 365–408.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  5. Холик МФ. Высокая распространенность недостаточности витамина D и последствия для здоровья. Мэйо Клин Proc. 2006;81(3):353–73.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  6. Эль-Сонбати М.Р., Абдул-Гаффар НУ.Дефицит витамина D у кувейтских женщин, носящих чадру. Eur J Clin Nutr. 1996;50(5):315–8.

    КАС пабмед Google ученый

  7. Мирсаид Гази А.А., Раис Заде Ф., Пезешк П., Азизи Ф. Сезонные колебания 25-гидрокси D3 в сыворотке у жителей Тегерана. J Endocrinol Investig. 2004;27(7):676–9.

    КАС Статья Google ученый

  8. Бассил Д., Рахме М., Хотейт М., Фулейхан Г.Х.Гиповитаминоз D на Ближнем Востоке и в Северной Африке: распространенность, факторы риска и влияние на исходы. Дерматоэндокринол. 2013;5(2):274–98.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  9. Чахтура М., Рахме М., Чамун Н., Эль-Хадж Ф.Г. Витамин D на Ближнем Востоке и в Северной Африке. Bone Rep. 2018; 8: 135–46.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  10. Белакович Г., Глууд Л.Л., Николова Д., Уитфилд К., Веттерслев Дж., Симонетти Р.Г., Белакович М., Глууд К.Добавки витамина D для предотвращения смертности у взрослых. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(1):CD007470. PMID: 24414552. https://doi.org/10.1002/14651858.CD007470.pub3.

  11. Ginde AA, Liu MC, Camargo CA Jr. Демографические различия и тенденции дефицита витамина D у населения США, 1988-2004 гг. Arch Intern Med. 2009;169(6):626–32.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  12. Митчелл Д.М., Хенао М.П., ​​Финкельштейн Дж.С., Бернетт-Боуи С.А.Распространенность и предикторы дефицита витамина D у здоровых взрослых. Эндокр Практ. 2012;18(6):914–23.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  13. Миттельбрунн М., Гутьеррес-Васкес С., Вильярройя-Бельтри С., Гонсалес С., Санчес-Кабо Ф., Гонсалес М.А. и др. Однонаправленный перенос экзосом, нагруженных микроРНК, от Т-клеток к антигенпрезентирующим клеткам. Нац коммун. 2011;2:282.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  14. Захири З., Шарами С.Х., Милани Ф., Мохаммади Ф., Каземнеджад Э., Эбрахими Х. и др.Метаболический синдром у пациенток с синдромом поликистозных яичников в Иране. Int J Fertil Steril. 2016;9(4):490–6.

    КАС Google ученый

  15. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, Dawson-Hughes B. Положительная связь между уровнями 25-гидроксивитамина D и минеральной плотностью костей: популяционное исследование молодых и пожилых людей. Am J Med. 2004;116(9):634–9.

    КАС Статья Google ученый

  16. Коли Дж.А., Даниэльсон М.Е., Будро Р., Барбур К.Е., Хорвиц М.Дж., Бауэр Д.К. и др.Сывороточный 25-гидроксивитамин D и клинический риск переломов в многонациональной когорте женщин: Инициатива по охране здоровья женщин (WHI). Джей Боун Шахтер Рез. 2011;26(10):2378–88.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  17. Коли Дж.А., Луи Л.И., Энсруд К.Е., Змуда Дж.М., Стоун К.Л., Хохберг М.С. и др. Минеральная плотность костной ткани и риск переломов вне позвоночника у чернокожих и белых женщин. ДЖАМА. 2005;293(17):2102–8.

    КАС Статья Google ученый

  18. Тье Э.В., Танг Э.К., Таки Р.С.Кинетический анализ метаболизма витамина D CYP24A1 человека по пути окисления C24. FEBS J. 2014;281(14):3280–96.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  19. Митри Дж., Питтас А.Г. Витамин D и диабет. Эндокринол Метаб Клин Н Ам. 2014;43(1):205–32.

    Артикул Google ученый

  20. Камао М., Татемацу С., Хатакеяма С., Сакаки Т., Савада Н., Иноуэ К. и др.Эпимеризация С-3 метаболитов витамина D3 и дальнейший метаболизм эпимеров С-3: 25-гидроксивитамин D3 метаболизируется до 3-эпи-25-гидроксивитамина D3 и впоследствии метаболизируется посредством гидроксилирования С-1альфа или С-24. Дж. Биол. Хим. 2004;279(16):15897–907.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  21. Schleicher RL, Encisco SE, Chaudhary-Webb M, Paliakov E, McCoy LF, Pfeiffer CM. Метод ультраэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии с разведением изотопов для одновременного измерения 25-гидроксивитамина D2, 25-гидроксивитамина D3 и 3-эпи-25-гидроксивитамина D3 в сыворотке крови человека.Клин Чим Акта. 2011; 412 (17–18): 1594–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  22. Батлер А.Э., Даргам С.Р., Латиф А., Мохтар Х.Р., Робай А., Чидиак О.М., Джайюси А., Аль Сувайди Дж., Кристал Р.Г., Аби Халил С., Аткин С.Л. Ассоциация витамина D3 и его метаболитов у пациентов с диабетом 2 типа и без него и их связь с осложнениями диабета. The Adv Chronic Dis. 2020;11:2040622320

    9. PMID: 33062234; PMCID: PMC7534081.https://doi.org/10.1177/2040622320

    9.

  23. Abbas S, Linseisen J, Rohrmann S, Beulens JW, Buijsse B, Amiano P, et al. Потребление витамина D с пищей и риск развития диабета 2 типа в европейском проспективном исследовании рака и питания: исследование EPIC-InterAct. Eur J Clin Nutr. 2014;68(2):196–202.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  24. О’Бейрн С.Л., Салит Дж., Родригес-Флорес Дж.Л., Стаудт М.Р., Аби Халил С., Фахро К.А. и др.Локусы аллелей риска диабета 2 типа в катарской популяции. ПЛОС Один. 2016;11(7):e0156834.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  25. Декерс Дж.Г., Шеллевис Ф.Г., Флеминг Д.М. Диагностические критерии ВОЗ как инструмент подтверждения диагноза сахарного диабета: исследование в пяти европейских странах. Eur J Gen Pract. 2006;12(3):108–13.

    Артикул пабмед Google ученый

  26. Souberbielle JC, Cavalier E, Delanaye P, Massart C, Brailly-Tabard S, Cormier C, et al.Концентрации кальцитриола в сыворотке, измеренные с помощью нового прямого автоматизированного анализа у большой популяции взрослых здоровых людей и в различных клинических ситуациях. Клин Чим Акта. 2015; 451 (часть Б): 149–53.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  27. Пайк Дж.В., Мейер М.Б. Неурегулированная наука о непочечной продукции кальцитриола и ее клиническая значимость. Джей Клин Инвест. 2020;130(9):4519–21.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  28. Хьюисон М., Берк Ф., Эванс К.Н., Ламмас Д.А., Сансом Д.М., Лю П. и др.Внепочечная 25-гидроксивитамин D3-1альфа-гидроксилаза в организме человека. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;103(3–5):316–21.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  29. Wagner D, Hanwell HE, Schnabl K, Yazdanpanah M, Kimball S, Fu L, et al. Соотношение 24,25-дигидроксивитамина D (3) в сыворотке крови к 25-гидроксивитамину D (3) позволяет прогнозировать реакцию 25-гидроксивитамина D (3) на прием витамина D (3). J Steroid Biochem Mol Biol.2011;126(3–5):72–7.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  30. Bosworth CR, Levin G, Robinson-Cohen C, Hoofnagle AN, Ruzinski J, Young B, et al. Концентрация 24,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови, маркера катаболизма витамина D, снижается при хроническом заболевании почек. почки инт. 2012;82(6):693–700.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  31. Crosby J, Peloso GM, Auer PL, Crosslin DR, Stitziel NO, Lange LA, et al.Мутации потери функции в APOC3, триглицеридах и коронарной болезни. N Engl J Med. 2014;371(1):22–31.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  32. Jones G, Prosser DE, Kaufmann M. Опосредованный цитохромом P450 метаболизм витамина D. J Lipid Res. 2014;55(1):13–31.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  33. Пайк Дж.В., Мейер М.Б.Регуляция экспрессии Cyp24a1 у мышей с помощью проксимальных и дистальных энхансеров промотора выдвигает на первый план новые концепции действия 1,25-дигидроксивитамина D (3). Арх Биохим Биофиз. 2012;523(1):2–8.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  34. Кроу, Флорида, Стер М., Аллен, Северная Каролина, Эпплби, Пенсильвания, Трэвис Р.С., Ки Т.Дж. Концентрация 25-гидроксивитамина D в плазме у любителей мяса, рыбы, вегетарианцев и веганов: результаты исследования EPIC-Oxford.Нутр общественного здравоохранения. 2011;14(2):340–6.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  35. 25-гидроксивитамин D3 индуцирует остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток человека

  36. DeLuca, H. F. Обзор общих физиологических особенностей и функций витамина D. Am. Дж. Клин. Нутр. 80 , 1689S–1696S (2004 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  37. ван Дрил, М.и другие. Доказательства ауто/паракринного действия витамина D в костях: экспрессия и активность 1альфа-гидроксилазы в костных клетках человека. ФАСЭБ. Дж . 20 , 2417–2419 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  38. Geng, S., Zhou, S. & Glowacki, J. Влияние 25-гидроксивитамина D(3) на пролиферацию и дифференцировку остеобластов стромальных клеток костного мозга человека требует CYP27B1/1альфа-гидроксилазы. Дж. Костяной шахтер.Рез. 26 , 1145–1153 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  39. Холик, М. Ф. Дефицит витамина D. Н. англ. Дж. Мед. 357 , 266–281 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  40. Guardia, G. et al. Распространенность дефицита витамина D среди субъектов, обращающихся за консультацией по поводу остеопороза: пятилетнее перекрестное исследование с последствиями для общественного здравоохранения. Остеопорос. Междунар. 19 , 13–19 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  41. van Schoor, N.M. et al. Дефицит витамина D как фактор риска остеопоротических переломов. Кость 42 , 260–266 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  42. Бек, Б. Р. и Шумейкер, М. Р. Остеопороз: понимание основных факторов риска и вариантов лечения. Физ. Спортмед. 28 , 69–84 (2000).

    КАС пабмед Google ученый

  43. Ruohola, J.P. et al. Связь между концентрациями 25(OH)D в сыворотке крови и стрессовыми переломами костей у финских молодых мужчин. Дж. Костяной шахтер. Рез. 21 , 1483–1488 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  44. Лу, Ю. Р. и др. 25-гидроксивитамин D3 является активным гормоном первичных стромальных клеток предстательной железы человека. ФАСЭБ. Дж . 18 , 332–334 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  45. Пенг, X., Хоторн, М., Вайшнав, А., Сент-Арно, Р. и Мехта, Р. Г. 25-гидроксивитамин D3 является естественным химиопрофилактическим средством против индуцированных канцерогенами предраковых поражений в культуре органов молочной железы мыши. Рак молочной железы Рез. Обращаться. 113 , 31–41 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  46. Пэн, X.и другие. Защита от клеточного стресса с помощью 25-гидроксивитамина D3 в эпителиальных клетках молочной железы. Дж. Сотовый. Биохим. 110 , 1324–1333 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  47. Лу, Ю. Р. и др. 25-Гидроксивитамин D(3) является агонистическим лигандом рецептора витамина D. J. Steroid Biochem. Мол. биол. 118 , 162–170 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  48. Лу, Ю.Р. и Туохимаа, П. Андрогены усиливают антипролиферативную активность витамина D3 путем подавления экспрессии 24-гидроксилазы в клетках LNCaP. J. Steroid Biochem. Мол. биол. 99 , 44–49 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  49. Ritter, C.S., Armbrecht, H.J., Slatopolsky, E. & Brown, A.J. 25-гидроксивитамин D(3) подавляет синтез и секрецию ПТГ клетками паращитовидной железы крупного рогатого скота. Почки, внутр. 70 , 654–659 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  50. Tuohimaa, P. & Lou, Y.R. Оптимальная концентрация кальцидиола в сыворотке для профилактики рака. Противораковый рез. 32 , 373–381 (2012).

    КАС пабмед Google ученый

  51. Zhang, Z.L., Ding, X.F., Tong, J. & Li, BY. Частичное восстановление фенотипа у мышей с нокаутом гена 1альфа-гидроксилазы путем инъекции витамина D3. Эндокр. Рез. 36 , 101–108 (2011).

    ПабМед Google ученый

  52. Ritter, C. S. & Brown, A. J. Для прямого подавления экспрессии гена Pth прогормонами витамина D доксеркальциферолом и кальцидиолом требуется рецептор витамина D. Дж. Мол. Эндокринол. 46 , 63–66 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  53. Мунецуна Э.и другие. Механизм антипролиферативного действия 25-гидрокси-19-нор-витамина D(3) в клетках предстательной железы человека. Дж. Мол. Эндокринол. 47 , 209–218 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  54. Дизель, Б. и др. Метаболизм витамина D (3) при мультиформной глиобластоме человека: функциональность вариантов сплайсинга CYP27B1, метаболизм кальцидиола и эффект кальцитриола. клин. Рак Рез. 11 , 5370–5380 (2005 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  55. Туохимаа, П. и др. Профили экспрессии генов в первичных клетках человека и мыши дают новое представление о дифференциальном действии метаболитов витамина D3. PLoS One 8 , e75338 (2013 г.).

    КАС ПабМед Центральный ОБЪЯВЛЕНИЯ пабмед Google ученый

  56. Pittenger, M. F. et al. Многолинейный потенциал мезенхимальных стволовых клеток взрослого человека. Science 284 , 143–147 (1999).

    КАС ОБЪЯВЛЕНИЯ пабмед Google ученый

  57. Jaiswal, N., Haynesworth, S.E., Caplan, A.I. & Bruder, S.P. Остеогенная дифференцировка очищенных, культивированных мезенхимальных стволовых клеток человека in vitro . Дж. Сотовый. Биохим. 64 , 295–312 (1997).

    КАС пабмед Google ученый

  58. Саммонс, Дж., Ahmed, N., El-Sheemy, M. & Hassan, HT Роль BMP-6, IL-6 и BMP-4 в развитии костей, зависимом от мезенхимальных стволовых клеток: влияние на дифференцировку остеобластов, индуцированную паратиреоидным гормоном и витамином Д(3). Стволовые клетки Dev . 13 , 273–280 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  59. Vieth, R., Pinto, T.R., Reen, B.S. & Wong, M.M. Отравление витамином D столовым сахаром. Ланцет 359 , 672 (2002).

    ПабМед Google ученый

  60. Таширо К., Абэ Т., Оуэ Н., Ясуи В. и Рёдзи М. Характеристика опосредованной витамином D индукции транскрипции CYP 24. Мол. Клетка. Эндокринол. 226 , 27–32 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  61. Фридрих, М. и др. Анализ 25-гидроксивитамина D3-1альфа-гидроксилазы в нормальной и злокачественной ткани молочной железы. Противораковый рез. 26 , 2615–2620 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  62. Lechner, D., Bajna, E., Adlercreutz, H. & Cross, H.S. Генистеин и 17бета-эстрадиол, но не эквол, регулируют синтез витамина D в клетках рака толстой кишки и молочной железы человека. Противораковый рез. 26 , 2597–2603 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  63. Дьюси, П., Zhang, R., Geoffroy, V., Ridall, A.L. & Karsenty, G. Osf2/Cbfa1: транскрипционный активатор дифференцировки остеобластов. Cell 89 , 747–754 (1997).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  64. Комори Т. и др. Направленное разрушение Cbfa1 приводит к полному отсутствию костеобразования из-за задержки созревания остеобластов. Cell 89 , 755–764 (1997).

    КАС пабмед Google ученый

  65. Отто, Ф. и др. Cbfa1, ген-кандидат для синдрома ключично-черепной дисплазии, необходим для дифференцировки остеобластов и развития костей. Cell 89 , 765–771 (1997).

    КАС пабмед Google ученый

  66. Нишимото, С.К. и Прайс, П.А. Секреция витамин К-зависимого белка кости клетками остеосаркомы крысы. Доказательства наличия внутриклеточного предшественника. Дж. Биол. хим. 255 , 6579–6583 (1980).

    КАС пабмед Google ученый

  67. Price, P. A. & Baukol, S. A. 1,25-дигидроксивитамин D3 увеличивает синтез витамин К-зависимого костного белка клетками остеосаркомы. J. Biol. хим. 255 , 11660–11663 (1980).

    КАС пабмед Google ученый

  68. Позер, Дж.W. & Price, PA Метод декарбоксилирования гамма-карбоксиглутаминовой кислоты в белках. Свойства декарбоксилированного белка гамма-карбоксиглутаминовой кислоты из телячьей кости. Дж. Биол. Химия . 254 , 431–436 (1979).

    КАС пабмед Google ученый

  69. Bonewald, L. F. et al. Одного окрашивания по фон Коссе недостаточно, чтобы подтвердить, что минерализация in vitro представляет формирование кости. Кальцин. Ткань внутр. 72 , 537–547 (2003).

    КАС пабмед Google ученый

  70. Принс, М. и др. Экспрессия и регуляция фенотипических маркеров Runx2/Cbfa1 и остеобластов во время роста и дифференцировки остеобластов человека. Дж. Сотовый. Биохим. 80 , 424–440 (2001).

    КАС пабмед Google ученый

  71. Чжан Р., Ducy, P. & Karsenty, G. 1,25-дигидроксивитамин D3 ингибирует экспрессию остеокальцина у мышей посредством косвенного механизма. J. Biol. хим. 272 , 110–116 (1997).

    КАС пабмед Google ученый

  72. Shi, Y.C. et al. Влияние непрерывной активации путей ответа витамина D и Wnt на пролиферацию и дифференцировку остеобластов. Кость 41 , 87–96 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  73. Кернер, С.А., Скотт, Р.А. и Пайк, Дж.В. Элементы последовательности в гене остеокальцина человека обеспечивают базальную активацию и индуцируемый ответ на гормональный витамин D3. Проц. Натл. акад. науч. США 86 , 4455–4459 (1989).

    КАС ОБЪЯВЛЕНИЯ пабмед Google ученый

  74. Morrison, N. A. et al. 1,25-дигидроксивитамин D-чувствительный элемент и репрессия глюкокортикоидов в гене остеокальцина. Science 246 , 1158–1161 (1989).

    КАС ОБЪЯВЛЕНИЯ пабмед Google ученый

  75. Viereck, V. et al. Дифференциальная регуляция экспрессии генов Cbfa1/Runx2 и остеокальцина витамином-D3, дексаметазоном и локальными факторами роста в первичных остеобластах человека. Дж. Сотовый. Биохим. 86 , 348–356 (2002).

    КАС пабмед Google ученый

  76. Munetsuna, E. et al.Антипролиферативная активность 25-гидроксивитамина D3 в клетках предстательной железы человека. Мол. Клетка. Эндокринол. 382 , 960–970 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  77. van Driel, M. et al. Доказательства того, что как 1альфа,25-дигидроксивитамин D3, так и 24-гидроксилированный D3 усиливают дифференцировку и минерализацию остеобластов человека. Дж. Сотовый. Биохим. 99 , 922–935 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  78. ван дер Мейден, К.и другие. Первичные остеобласты человека в ответ на 25-гидроксивитамин D3, 1,25-дигидроксивитамин D3 и 24R,25-дигидроксивитамин D3. PLoS One 9 , e110283 (2014 г.).

    Центральный пабмед ОБЪЯВЛЕНИЯ пабмед Google ученый

  79. Curtis, K.M., Aenlle, K.K., Roos, B.A. & Howard, G.A. 24R,25-дигидроксивитамин D3 способствует остеобластической дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток человека. Мол. Эндокринол. 28 , 644–658 (2014).

    Центральный пабмед пабмед Google ученый

  80. Чжоу С., ЛеБофф М.С. и Гловацки Дж. Метаболизм и действие витамина D в стромальных клетках костного мозга человека. Эндокринология 151 , 14–22 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  81. Atkins, G.J. et al. Метаболизм витамина D3 в остеобластах человека: свидетельство аутокринной и паракринной активности 1-альфа, 25-дигидроксивитамина D3. Кость 40 , 1517–1528 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  82. Лунд Б., Соренсен О. Х., Лунд Б., Бишоп Дж. Э. и Норман А. В. Метаболизм витамина D при гипопаратиреозе. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 51 , 606–610 (1980).

    КАС пабмед Google ученый

  83. DeLuca, H. F. Витамин D и пациент с парентеральным питанием. Гастроэнтерология 137 , S79–91 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  84. Буллата, Дж. И. Пищевые добавки с витамином D: фармакологическая перспектива. Курс. мнение клин. Нутр. Метаб. Care 13 , 677–684 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  85. Холик М.Ф. Солнечный свет и витамин D для здоровья костей и профилактики аутоиммунных заболеваний, рака и сердечно-сосудистых заболеваний. утра. Дж. Клин. Нутр. 80 , 1678S–1688S (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  86. Баргер-Люкс, М. Дж., Хини, Р. П., Доуэлл, С., Чен, Т. С. и Холик, М. Ф. Витамин D и его основные метаболиты: уровни в сыворотке после перорального постепенного дозирования у здоровых мужчин. Остеопорос. Междунар. 8 , 222–230 (1998).

    КАС пабмед Google ученый

  87. Хини Р.P. Витамин D: критерии безопасности и эффективности. Нутр. Версия . 66 , S178–181 (2008).

    ПабМед Google ученый

  88. Hathcock, J. N., Shao, A., Vieth, R. & Heaney, R. Оценка риска для витамина D. Am. Дж. Клин. Нутр. 85 , 6–18 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  89. Пфаффл, М. В. Новая математическая модель для относительного количественного определения в ОТ-ПЦР в реальном времени. Рез. нуклеиновых кислот . 29 , e45 (2001 г.).

    КАС ПабМед Центральный пабмед Google ученый

  90. Границы | Сосредоточьтесь на 1,25-дигидроксивитамине D3 в периферической нервной системе

    Эпидемиологические данные и общая функция витамина D3

    На протяжении десятилетий считалось, что роль кальцитриола ограничивается метаболизмом фосфокальция. Недавние результаты выявили роль этого гормона в других функциях (Garabédian, 2000; Christakos et al., 2016), которые включают регуляцию пролиферации тканей, дифференцировки клеток и апоптоза, а также регуляцию сердечно-сосудистой и иммунной систем. Действительно, было показано, что активная форма витамина D3 регулирует воспаление, регулируя синтез нескольких цитокинов и миграцию лимфоцитов, обладая противораковой активностью (Baeke et al., 2010). Основываясь на клеточных и животных моделях, Калуефф и Туохимаа (2007) предполагают, что кальцитриол играет важную роль в генезисе, развитии и поддержании центральной нервной системы во взрослом возрасте.Как показали эксперименты на животных, кальцитриол может регулировать развитие мозга крыс. Крысы, рожденные от матерей с дефицитом витамина D3 во время беременности, имели пороки развития головного мозга, такие как корковая атрофия, связанная с дилатацией желудочков (Eyles et al., 2005). В другом исследовании сообщалось о синтезе кальцитриола в центральной нервной системе, что регулирует ее функционирование и оказывает нейропротекторное действие (Eyles et al., 2003). Марини и др. (2010) наблюдали, что in vitro кальцитриол задерживает клеточную пролиферацию и индуцирует клеточную дифференцировку при HN9.10 эмбриональных клеток гиппокампа, с образованием аксонов и дендритов. В целом, эти данные свидетельствуют о том, что витамин D3 действует на центральную нервную систему так же, как и другие нейроактивные стероиды (Emmanuel et al., 2002; Melcangi and Panzica, 2009). Однако точная роль кальцитриола в периферической нервной системе до сих пор неясна. Цель этого обзора состояла в том, чтобы собрать имеющиеся данные о роли кальцитриола в периферической нервной системе во время ее развития и поддержания.

    Хотя все функции кальцитриола еще не известны, химические характеристики были тщательно исследованы. Предшественником кальцитриола является витамин D или кальциферол, который синтезируется в коже или попадает в организм с пищей. Этот предшественник биологически неактивен и подвергается двойному гидроксилированию сначала в печени, а затем в почках с образованием биологически активного соединения 1,25-(ОН) 2 -витамина D3 или кальцитриола (рис. 1). Хорошо известно, что он регулирует экспрессию многочисленных генов-мишеней через ядерный рецептор витамина D (VDR), который принадлежит к общему семейству стероидных рецепторов, которое также включает рецепторы стероидов, глюкокортикоидов и ретиноевой кислоты (Kalueff and Tuohimaa, 2007).Дефицит витамина D широко распространен во всем мире (Holick, 2006). Например, в 2004 г. распространенность недостаточности витамина D среди населения США составляла 77% (Ginde et al., 2009). Однако эталонные значения сильно различаются между странами. Согласно Rosen (2011), только уровень прогормона 25-OH-витамина D3 в крови может точно оценить поступление витамина D3 из кожного синтеза и поступления с пищей, в отличие от 1,25-(OH) 2 -витамина D3. Измерение 1,25-(ОН) 2 -витамина D3 в основном предназначено для пациентов с почечной недостаточностью.Некоторые страны считают, что уровни 25-ОН-витамина D3 в сыворотке ниже 10 нг/мл указывают на дефицит витамина D. «Недостаточность» витамина D характеризуется уровнями в сыворотке от 10 до 30 нг/мл, «подходящим» уровнем от 30 до 100 нг/мл и «токсическим» уровнем со значениями выше 100 нг/мл (Rosen, 2011). Однако в Соединенных Штатах Эндокринное общество установило другие пороговые уровни. Дефицит витамина D диагностируется у пациентов с уровнем 25-ОН-витамина D3 в сыворотке ниже 20 нг/мл, «достаточностью» от 30 до 40 нг/мл и токсичностью выше 50 нг/мл (Ross et al., 2011). Кроме того, эти разные пороги используются для измерения гомеостаза фосфокальция. Эти пороги могут быть другими для других функций нервной системы, и если да, то их еще предстоит определить.

    Механистические и молекулярные взаимодействия витамина D3

    Системное действие витамина D3 требует метаболизма и активации. Метаболизм витамина D3 представляет собой многоэтапный многоорганный процесс, о котором мы поговорим позже. После активации витамин D3 будет воздействовать на несколько генов на уровне транскрипции в сотрудничестве с другими факторами, такими как жирорастворимые производные витамина.

    Метаболизм витамина D3

    Уровни кальцитриола точно регулируются митохондриальными гидроксилазами, цитохромами P450C1α (CYP27B1) и P450C24 (CYP24), которые катализируют биоактивацию и деградацию метаболитов витамина D3 в большинстве клеток-мишеней (Hii and Ferrante, 2016). Уровень кальцитриола в крови автоматически регулируется посредством стимуляции фермента CYP24 (VanAmerongen et al., 2004). Кроме того, кальцитриол также ингибирует активность CYP1 (почечная 1α-гидроксилаза, участвующая во вторичном гидроксилировании витамина D3), таким образом образуя петлю отрицательной обратной связи для поддержания нормального уровня (Issa et al., 1998). Наконец, большая часть кальцитриола выводится из организма в виде кальцитроевой кислоты. Период полувыведения 1,25-(ОН) 2 -витамина D3 из сыворотки составляет примерно 4–6 часов, тогда как период полувыведения 25-ОН-витамина D3 из сыворотки составляет примерно 10–21 день (Kumar, 1986). . Эти различные периоды полураспада в сыворотке объясняют, почему 25-ОН-витамин D3 является классической формой, используемой при измерении уровня витамина D3 в сыворотке крови у людей для оценки уровня витамина D3 в организме. Кроме того, стандартные протоколы клинической лаборатории плохо приспособлены для измерения уровня кальцитриола.Действительно, жидкостная хроматография в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС) кажется наиболее подходящей, но она дорогая и не используется в большинстве лабораторий (Spanaus and von Eckardstein, 2017). Этот чувствительный метод используется для измерения кальцитриола, поскольку абсолютные уровни 25-ОН-витамина D3 и 1,25-(ОН) 2 -витамина D3 различаются в 1000 раз. витамин D3 до 1,25-(OH) 2 -витамин D3 сильно регулируется сывороточной концентрацией паратиреоидного гормона, кальция и фосфата.Хорошо известно, что широкий спектр внепочечных клеток может продуцировать кальцитриол из 25-ОН-витамина D3 под действием фермента 1α-гидроксилазы in vitro , включая активированные макрофаги, кератиноциты и клетки центральной нервной системы, такие как нейронов и клеток микроглии. Однако регуляция гидроксилирования в этих клетках не была полностью изучена, и такая продукция кальцитриола, по-видимому, не регулируется точно почечной продукцией (VanAmerongen et al., 2004). Большинство метаболитов витамина D, циркулирующих в крови при нормальных физиологических условиях, связаны с витамин-D-связывающим белком или альбумином и транспортируются в большое количество органов-мишеней (VanAmerongen et al., 2004).

    Витамин D3 и рецептор витамина D (VDR)

    Витамин D превращается в его гидроксилированное производное, 1,25-(ОН) 2 -витамин D3, путем двух последовательных гидроксилирований, одного в печени и одного в почках. Его липорастворимость позволяет кальцитриолу проходить через клеточные мембраны без переносчика. Внутри клетки рецептор витамина D (VDR), член суперсемейства ядерных рецепторов, опосредует биологическую активность 1,25-(OH) 2 -витамина D3, регулируя экспрессию генов, подобно другим рецепторам стероидных гормонов. (Фигура 2).После конформационного изменения VDR регулирует транскрипцию генов путем связывания с гексамерными кор-связывающими мотивами в промоторных областях генов-мишеней (Issa et al., 1998). Эндокринная система витамина D-VDR была идентифицирована почти во всех ядерных клетках. Микроскопическая авторадиография VDR выявила органы-мишени для витамина D, особенно головной и спинной мозг, для которых наблюдается высокая скорость связывания (Stumpf, 2012). Хотя это не совсем понятно, VDR может быть вовлечен в развитие различных неврологических заболеваний.

    Рисунок 2. Схематическое изображение синергетического действия кальцитриола и ретиноидного Х-рецептора на экспрессию генов, играющих роль в нейронах. RXR, ретиноидный X-рецептор; VDR, рецептор витамина D 3 ; VDRE, чувствительный элемент VDR.

    При попадании в клетку-мишень кальцитриол диссоциирует от витамина D-связывающего белка (транспортера витамина D в крови), диффундирует через плазматическую мембрану, связывается с VDR, и образовавшийся комплекс мигрирует к ядру.Активированный VDR димеризуется с другим ядерным рецептором, рецептором ретиноевой кислоты (RXR). Этот гетеродимер RXR/VDR/кальцитриол связывается с элементом, чувствительным к витамину D (VDRE), определенной последовательностью в промоторной области генов-мишеней. При связывании с VDRE гетеродимер активирует или подавляет транскрипцию гена. VDR также могут образовывать гомодимеры, но их функциональное значение неизвестно (VanAmerongen et al., 2004). Кроме того, для эффективной транскрипции необходимы белки-коактиваторы или ко-репрессоры, такие как Smad3, эффектор бета-пути TGF (VanAmerongen et al., 2004). В пути кальцитриола Smad 3 действует как коактиватор, а Smad 7 отменяет опосредованный Smad3 ответ VDR. Клетки центральной нервной системы (микроглия, нейроны и астроциты) экспрессируют VDR и могут напрямую реагировать на кальцитриол (Emmanuel et al., 2002).

    Сообщалось также, что кальцитриол модулирует быстрые негеномные действия, опосредованные различными механизмами, такими как активация рецепторов, связанных с G-белком, и нижестоящих путей протеинкиназы C (PKC), митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), фосфолипаз A2 и C и открытие каналов Ca 2+ и Cl (Buitrago et al., 2013; Хии и Ферранте, 2016). Однако об этих различных эффектах еще не сообщалось в клетках нервной системы.

    Витамин D3 и синергетический эффект с другими витаминами

    Синергические взаимодействия между жирорастворимыми витаминами были предложены в течение нескольких десятилетий, особенно между витаминами А и Е в области перекисного окисления липидов (Tesoriere et al., 1996). Однако взаимодействие витамина D3 с другими жирорастворимыми витаминами также предполагается посредством различных механизмов и основано на различных реакциях, вызванных витамином D3 in vitro или in vivo .Действительно, было показано, что витамин D3 регулирует рост и дифференцировку ряда различных типов клеток in vitro , включая костные, иммунные и гемопоэтические клетки и кератиноциты, а также раковые клетки. Однако in vivo эти ответы достигаются при токсических дозах, вызывающих тяжелую гиперкальциемию (Issa et al., 1998). Эти наблюдения позволяют предположить, что эффекты кальцитриола подчеркивают синергетические эффекты между другими гормонами или молекулами при более низких концентрациях.

    Во-первых, витамин D3 оказывает синергетическое действие с другими жирорастворимыми витаминами, такими как витамин K, особенно для здоровья костей и сердечно-сосудистой системы (van Ballegooijen et al., 2017b). Что касается костного гомеостаза, в экспериментальном исследовании Kerner et al. (1989) описали, что специфичная для остеобластов экспрессия остеокальцина, витамина К-зависимого белка, контролируется на уровне транскрипции кальцитриолом в промоторе гена остеокальцина. Эти результаты были подтверждены Sergeev et al.(1987) на крысиной модели показало, что VDR может подвергаться гамма-карбоксилированию в присутствии витамина K, который предположительно влияет на его ядерные функции через VDRE. В экспериментальном исследовании остеопороза у крыс с удаленными яичниками Matsunaga et al. (1999) сообщили, что комбинированное лечение витаминами D3 и К более эффективно предотвращает остеопороз. В обсервационных исследованиях на людях также указывалось на эти взаимодействия. У 387 пациентов, находящихся на гемодиализе, у тех, кто принимал аналог витамина D3, наблюдались более высокие концентрации костного белка Gla (BGD), что указывает на роль витамина D3 в стимуляции этого витамина К-зависимого белка (Fusaro et al., 2016). Результаты исследования NOREPOS среди 1318 пожилых людей показали, что комбинация добавок витамина D3 и К в низких концентрациях была связана с более высоким риском перелома бедра по сравнению с добавками в высоких концентрациях или группой, получавшей только один витамин в низких концентрациях. Финнес и др., 2016). Несколько клинических испытаний подтверждают это синергетическое взаимодействие, особенно при постменопаузальном остеопорозе (van Ballegooijen et al., 2017b). Например, в интервенционном, рандомизированном и плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием 172 японских женщин в постменопаузе с остеопенией и остеопорозом, результаты показали, что только витамин К плюс витамин D3 увеличивают минеральную плотность костей (Ushiroyama et al., 2002). У 78 корейских женщин в постменопаузе старше 60 лет лечение витамином К в сочетании с витамином D и кальцием повышало минеральную плотность костей (Je et al., 2011). Что касается здоровья сердечно-сосудистой системы, также сообщалось о синергии между витамином D3 и K. Точно так же этот синергизм может быть связан с индуцированной витамином D3 стимуляцией витамин К-зависимых белков, таких как белок матрикса Gla (MGP), который нуждается в карбоксилировании гамма-глутаматом для ингибирования кальцификации сосудов (Mayer et al., 2017).Действительно, в модели на грызунах дефицит витамина К, вызванный лечением варфарином, способствует кальцификации артерий, и это происходит раньше, когда связаны высокие дозы витамина D (Price et al., 2000). Проспективное исследование показывает, что комбинированное лечение низкими дозами витамина D и низким содержанием витамина К способствовало повышению систолического и диастолического артериального давления и гипертензии через 6 лет наблюдения (van Ballegooijen et al., 2017a). Эти результаты были подтверждены другим исследованием, показывающим, что эта ассоциация вызывает значительно более высокую пульсовую волну аорты, чем у субъектов с изолированным дефицитом витамина D3 или витамина К, что отражает более высокое сопротивление аорты (Mayer et al., 2017). Кроме того, рандомизированное двойное слепое исследование с участием 42 недиализных пациентов с хронической болезнью почек показало, что витамин D3 в сочетании с витамином К оказывает аддитивное или синергетическое действие на уменьшение толщины комплекса интима-медиа (Kurnatowska et al., 2015). ). Однако синергетический эффект между витамином D3 и К может существовать только при оптимальных концентрациях. Действительно, обсервационное одноцентровое когортное исследование показало, что добавление витамина D3 у пациентов с пересаженной почкой и дефицитом витамина К вызывало повышенную смертность и отторжение трансплантата (van Ballegooijen et al., 2019). В настоящее время проводится гораздо больше испытаний, как можно увидеть на веб-сайтах зарегистрированных испытаний.

    Подобным образом наблюдались взаимодействия между кальцитриолом и витамином Е, в частности опосредующие клеточные антипролиферативные эффекты. Сообщалось, что сочетание низких доз кальцитриола и сукцината витамина Е оказывает дополнительное влияние на ингибирование пролиферации клеток рака предстательной железы человека LNCaP посредством стимуляции экспрессии VDR без неблагоприятного воздействия на кальциемию (Yin et al., 2009). Другое исследование, проведенное на крысах, показало, что дефицит витаминов D и E оказывает синергетическое влияние на развитие рахита (Сергеев и др., 1987). Однако аддитивный или синергетический механизм этой ассоциации до сих пор не ясен и требует дальнейшего изучения.

    Кроме того, сообщалось о синергическом эффекте витамина D3 и витамина А, который является предшественником ретиноевой кислоты, на различных клеточных моделях (молочная железа, предстательная железа, толстая кишка и лейкемия), а также на микобактериях (Guilland, 2011; Greenstein et al., 2012). Эти эффекты могут быть связаны с димеризацией между VDR и RXR, которая создает взаимосвязь между клеточными путями кальцитриола и ретиноевой кислоты. Действительно, ретиноевая кислота может модулировать эффекты витамина D3. Несколько исследований указали на антагонизм или аддитивный/синергетический эффект между обоими витаминами. Например, Кейн и др. (1996) показали ингибирование ретиноевой кислотой антипролиферативного действия кальцитриола на клетки рака толстой кишки. Однако в нескольких исследованиях сообщалось о синергическом эффекте. In vitro , на клетках рака предстательной железы человека LNCaP, Blutt et al. (1997) предположили, что кальцитриол и ретиноевая кислота действуют синергетически, подавляя рост раковых клеток и вызывая накопление клеток в G1. Карлберг и др. (1993) показали, что в клетках SL-3 дрозофилы, трансфицированных мышиными генами VDR или RXR, VDRE синергетически активируется RXR и VDR, но только в присутствии обоих факторов. Что касается нервной системы, было показано, что RXR участвует в дифференцировке предшественников олигодендроцитов в зрелые олигодендроциты (de la Fuente et al., 2015), а также в дифференцировке нейронов (Mounier et al., 2015). Хорошо известно, что ретиноевая кислота играет важную роль во время эмбриологического развития центральной нервной системы, приводя нейроэктодерму к каудализации. С другой стороны, кальцитриол также играет роль в нейроэмбриогенезе (Shirazi et al., 2015). Таким образом, возможно, что синергетическая взаимосвязь между ретиноевой кислотой и кальцитриолом существует во время развития нервной системы. Все взаимодействия между витамином D и другими жирорастворимыми витаминами, представленные выше, показывают, что эта область достаточно широка и требует дальнейших исследований в нервной системе.

    Сердечно-сосудистые эффекты и системные взаимодействия витамина D3

    Предполагается, что витамин D3 играет роль в кардиозащите. В самом деле, мыши с дефицитом VDR обнаруживали неблагоприятное ремоделирование сердца и гипертензию (Meems et al., 2011). Однако в обсервационном, проспективном и популяционном когортном исследовании уровни кальцитриола или кальцидиола в плазме не смогли предсказать более высокий риск сердечной недостаточности (Meems et al., 2016). Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для изучения прочной доказательной связи между витамином D3 и сердечной недостаточностью.С другой стороны, 1,25-(OH) 2 -витамин D3 также может оказывать неблагоприятное воздействие на человека. Другое обсервационное, проспективное и популяционное когортное исследование показало, что уровни кальцитриола в плазме связаны с повышенным риском артериальной гипертензии (van Ballegooijen et al., 2015). Интересно и неожиданно то, что уровни холекальциферола в плазме обратно связаны с артериальной гипертензией. Однако было показано, что прием кальцитриола вызывает кальцификацию почек в экспериментальном лабораторном исследовании, проведенном на модели грудных крыс (Dostal et al., 1984), что подтверждается тем фактом, что у людей прием холекальциферола связан с образованием камней в почках, связанным с повышенной гиперкальциурией (Letavernier and Daudon, 2018).

    Роль витамина D3 в нервной системе

    Как сообщалось выше и в таблице 1, данные свидетельствуют о том, что кальцитриол играет роль в нервной системе, а витамин D3 действует как нейростероид (Emmanuel et al., 2002; Melcangi and Panzica, 2009). Однако роль, если таковая имеется, кальцитриола в периферической нервной системе нуждается в более точном определении.

    Таблица 1. Различные экспериментальные модели или когорты людей были направлены на изучение положительной или отрицательной роли витамина D3.

    Витамин D3 и дифференцировка клеток

    Мы дополнительно изучаем роль кальцитриола в развитии нервной системы, особенно в дифференцировке нейронов, сосредоточив внимание на различных действующих лицах, которые, как известно, регулируются кальцитриолом, таких как сигнальный путь Wnt, Sonic hedgehog (Shh) и Klotho, а также о предполагаемой роли прогестерона в стимуляции действия кальцитриола на дифференцировку.

    Белки Wnt
    Белки

    Wnt представляют собой богатые цистеином гликозилированные белки, которые контролируют множественные процессы, включающие развитие нейронов, ангиогенез, иммунитет, онкогенез, фиброз и пролиферацию стволовых клеток (Maiese, 2015). Wnt также участвует в развитии нервной системы, особенно в качестве положительного регулятора процесса миелинизации, способствуя экспрессии генов миелина. Ток и др. (2011) продемонстрировали, что инактивация компонентов Wnt in vitro в шванновских клетках мыши приводит к тяжелой дисмиелинизации и ингибированию экспрессии генов миелина.Было показано, что кальцитриол нарушает передачу сигналов Wnt/β-catenin с помощью нескольких механизмов. Хлаинг и др. (2014) сообщили, что витамин D способствует дифференцировке сердца посредством отрицательной модуляции канонического сигнального пути Wnt и усиления экспрессии Wnt11, в культуре клеток эмбрионального миокарда крыс H9c2 in vitro. Лим и др. (2014) обнаружили, что снижение экспрессии VDR связано со снижением экспрессии сигналов Wnt/β-катенина в клетках дермального сосочка фолликула, ингибируя пролиферацию и дифференцировку волосяных фолликулов и эпидермальных клеток.

    Путь Тсс

    Передача сигналов Sonic hedgehog участвует в индукции популяций нейронов в центральной и периферической нервной системе и пролиферации нейральных стволовых клеток (Choudhry et al., 2014). В недавнем исследовании клеточной линии эмбриональной карциномы мышей (P19EC) Vuong et al. (2017) ясно показали, что передача сигналов Shh регулирует дифференцировку нейронов и рост нейритов. В экспериментальном исследовании с использованием мышей с дефицитом VDR Teichert et al. (2011) сообщили, что VDR-нулевые животные сверхэкспрессируют Shh в кератиноцитах и ​​что такая сверхэкспрессия подавляется 1,25-(OH) 2 -витамином D3.Эти результаты были подтверждены Dormoy et al. (2012), которые показали, что витамин D снижает пролиферацию клеток и увеличивает гибель клеток путем ингибирования пути Shh в клетках карциномы почки человека. Хотя хорошо известно, что путь Wnt/β-catenin и передача сигналов Shh регулируют прогрессирование предшественников спинного мозга и способствуют нейрогенезу, особенно развитию спинальных мотонейронов, необходимо исследовать роль витамина D в дифференцировке клеток мотонейронов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы четко выяснить роль витамина D в дифференцировке нейронов по этому пути (Appel and Eisen, 2003; Andersson et al., 2013).

    Путь Клото

    В нескольких исследованиях сообщалось о сложном взаимодействии между активностью кальцитриола и геном Klotho. Ген Klotho был открыт в 1997 г., когда у мышей, у которых этот ген был заглушен, развился синдром преждевременного старения (Kuro-o et al., 1997). Он сильно выражен в головном мозге и в меньшей степени в других органах (Kuro-o et al., 1997). Сосудистое сплетение является местом обильной экспрессии Klotho. Хорошо известно, что несколько факторов, включая фосфат и витамин D, могут регулировать выработку Klotho, а также фактора роста фибробластов 23 (FGF23).Kalueff and Tuohimaa (2007) предположили, что экспрессия Klotho активируется кальцитриолом в мышиной модели. FGF23 был идентифицирован как фосфатурический гормон, который продуцируется в костях и контролирует минеральный гомеостаз посредством регуляции кальцитриола (White et al., 2000). Известно, что FGF23 подавляет выработку гормона витамина D в почках путем подавления экспрессии почечной 1α-гидроксилазы, тем самым подавляя выработку кальцитриола (Erben, 2016). Однако мало что известно о функциональной роли Klotho и FGF23 в центральной нервной системе.Хотя Анур и соавт. (2012) сообщили, что у мышей с мутацией комплекса Klotho/VDR не наблюдается явных поведенческих аномалий, у мышей с нефункционирующим рецептором витамина D полностью восстанавливается фенотип преждевременного старения у мышей с дефицитом Klotho. Эти мыши продуцируют избыточное количество кальцитриола из-за отсутствия подавляющего действия FGF23 на экспрессию 1α-гидроксилазы. Таким образом, фенотип преждевременного старения у мышей с дефицитом Klotho может быть вызван интоксикацией гормоном витамина D, что приводит к тяжелой гиперкальциемии и гиперфосфатемии и последующему повреждению органов (Erben, 2016).Анамизу и др. (2005) сообщили, что недостаточность Klotho вызывает атрофию и дисфункцию клеток больших передних рогов позвоночника у мышиной модели с дефицитом Klotho, предполагая его предполагаемую роль в дифференцировке нейронов, которой потенциально способствует витамин D.

    Прогестерон

    Марини и др. (2010) сообщили, что витамин D задерживает клеточную пролиферацию и индуцирует клеточную дифференцировку с модификацией удлинения сомы и образования аксонов и дендритов в исследовании с использованием эмбриональных клеток гиппокампа.Различные наблюдения также показали, что лечение прогестероном может быть полезным в некоторых моделях повреждения головного мозга (Sayeed and Stein, 2009). Хотя лечение прогестероном животных, перенесших черепно-мозговую травму, оказалось неэффективным, лечение этим стероидом было эффективным, если одновременно вводили кальцитриол (Cekic et al., 2009). Кроме того, результаты показывают, что прогестерон в сочетании с витамином D способствует лучшей нейропротекции против эксайтотоксичности, чем прогестерон в отдельности, в первичных кортикальных нейронах крыс E18, предварительно обработанных различными концентрациями прогестерона и витамина D по отдельности или в комбинации в течение 24 часов (Atif et al., 2009). Более того, учитывая роль прогестерона в образовании миелина в периферической нервной системе, может быть информативным дальнейшее изучение того, может ли кальцитриол синергизировать с активностью прогестерона в процессе миелинизации в периферической нервной системе (Zárate et al., 2017). Наконец, было показано, что кальцитриол увеличивает местную выработку эстрогена в глиальных клетках за счет усиления фермента ароматазы (Caccamo et al., 2018). Учитывая роль эстрогенов в нейропротекции и ферментах репарации ДНК нейронов у грызунов (Zárate et al., 2017), мы предполагаем, что кальцитриол может оказывать нейропротекторное действие через эстрогенный путь.

    Дифференцировка нейронов

    Кальцитриол можно использовать для усиления дифференцировки нервных клеток в линиях клеток-предшественников. Действительно, Agholme et al. (2010) сообщили, что in vitro предварительная обработка клеток SH-SY5Y, клеток нейробластомы человека, ретиноевой кислотой с последующим культивированием на внеклеточном матриксе в сочетании с коктейлем нейротрофических факторов, связанных с обработкой витамином D3, привела к образованию устойчивых клеток. с недвусмысленным сходством со взрослыми нейронами.Предварительные эксперименты, проведенные в нашей лаборатории на нейрональных клетках с различными концентрациями кальцитриола, позволяют предположить, что кальцитриол может индуцировать дифференцировку двигательных нейронов, но не влияет на пролиферацию. Проводятся подтверждающие исследования.

    Аксональная гомогенность

    Как уже упоминалось, витамин D3 и его метаболиты также играют роль в целостности нейритов. Мышиная модель VDR KO, описанная Sakai et al. (2015) подчеркнули участие кальцитриола и VDR в гомогенности аксонов, целостности и поддержании нервно-мышечных соединений.Действительно, анализ поперечных срезов седалищных нервов от VDR-дефицитных мышей показал гетерогенность диаметров аксонов и перераспределения аксонов среди нервов (Sakai et al., 2015). Кроме того, они показали на модели первичных шванновских клеток крысы, что кальцитриол повышает экспрессию IGF-1, основного белка миелина, который является миотрофическим и нейротрофическим фактором. Гао и др. (1999) показали, что у мышей с дефицитом ИФР-1 снижена скорость проведения по периферическим нервам и меньший диаметр аксонов.Они также продемонстрировали, что ИФР-1 играет ключевую роль в росте и развитии периферической нервной системы и что системное лечение ИФР-1 может усиливать нервную функцию у этих взрослых мышей с дефицитом (Gao et al., 1999).

    Антиоксидантная активность

    Сообщалось об антиокислительном стрессовом воздействии кальцитриола на центральную нервную систему (Garcion et al., 1998). Инъекции липополисахарида были выполнены in vivo в гиппокампе крыс, чтобы вызвать синтез индуцированной синтазы оксида азота (iNOS), которая частично участвует в окислительном стрессе в головном мозге и расширении сосудов за счет образования монооксида азота (NO).Это исследование показало значительное ингибирование синтеза iNOS в группе, принимавшей кальцитриол, что свидетельствует о предполагаемой роли кальцитриола в борьбе с окислительным стрессом и расширением сосудов головного мозга. Кроме того, авторы также показали, что витамин D увеличивает внутриклеточные уровни глутатиона, основного внутриклеточного окислительно-восстановительного буфера, в первичных культурах астроцитов новорожденных крыс (Garcion et al., 1999). Хотя окислительный стресс и воспалительные процессы, по-видимому, способствуют нарушению регуляции кальция с возрастом, некоторые эндогенные стероидные гормоны, включая витамин D, эстроген и инсулин, могут, по крайней мере частично, противодействовать этим эффектам (Frazier et al., 2017).

    Ренин-ангиотензиновая система и витамин D

    Несколько исследований показали взаимодействие между ренин-ангиотензиновой системой (РАС) и регуляцией кальцитриола. Раммос и др. (2008) показали, что витамин D подавляет ренин, а дефицит витамина D активирует RAS в мышиной модели. Эти результаты были подтверждены несколькими исследованиями, показывающими, что экспрессия ренина и продукция ангиотензина II в плазме повышены у VDR-нулевых мышей, что приводит к гипертензии и сердечной гипертрофии, тогда как лечение 1,25-(OH) 2 -витамином D3 подавляет экспрессию ренина. (Ли и др., 2002; Ян и др., 2018). Кроме того, введение 1,25-(OH) 2 -витамина D3 корректирует гипертензию, вызванную активацией RAS, на модели мышей с дефицитом 1-альфа-гидроксилазы (Zhang et al., 2015). Эти почечные аномалии также наблюдались в крысиной модели диабета, при которой кальцитриол блокирует активацию РАС (Deng et al., 2016). Эти взаимодействия также наблюдались у людей. В большой когорте Tomaschitz et al. (2010) сообщили, что концентрации 1,25-(OH) 2 -витамина D3 в сыворотке обратно коррелируют с активностью ренина в плазме и уровнями ангиотензина II.Кальцитриол также может регулировать РАС в других органах, кроме почек, и, возможно, в периферических нервах, где уже были описаны ангиотензиновые рецепторы. Действительно, Бессаге и соавт. (2017) в недавнем исследовании показали, что кандесартан, блокатор рецепторов АТ1 и АТ2, предотвращает этот тип невропатии, воздействуя на РАС, у мышей с повреждением сенсорных тонких волокон, вызванным лечением резинифератоксином. Они пришли к выводу, что AT2R может оказывать нейропротекторное действие (Bessaguet et al., 2017). Учитывая предыдущее наблюдение в почках, необходимо изучить роль витамина D в этом пути, чтобы уточнить его роль в регуляции РАС, особенно его взаимодействие с окислительным стрессом, хорошо известное взаимодействие с РАС (Luo et al., 2015). Гиперактивность РАС, связанная с прогрессированием повреждения почек и модуляцией выработки кальцитриола, обнаруживается при хронических заболеваниях почек (Santos et al., 2012).

    Взаимосвязь между витамином D3, как холекальциферолом, так и кальцитриолом, и функцией почек была тщательно изучена. Во-первых, повреждения почек вызывают снижение скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), часто связанное со снижением активности фермента 1-альфа-гидроксилазы в почках, вызывая снижение уровня 1,25-(ОН) 2 -витамина D3 в плазме. уровни.Такие низкие уровни в крови приводят к нескольким последующим эффектам, таким как вторичный гиперпаратиреоз и модификация костного гомеостаза, что требует лечения 1,25-(OH) 2 -витамином D3 или одним из его аналогов у пациентов с хронической почечной недостаточностью. заболевания (Бхан, 2014). Как показало перекрестное исследование, объединяющее результаты 5 когортных исследований и клинических испытаний, кажется, что низкая рСКФ также связана со значительным снижением катаболизма витамина D3 (de Boer et al., 2014).Во-вторых, дефицит витамина D по-разному влияет на население в целом и пациентов с трансплантацией почки. Действительно, как показало проспективное популяционное когортное исследование, кажется, что низкие уровни кальцитриола и холекальциферола в плазме не связаны со снижением рСКФ в общей популяции (Keyzer et al., 2015a). Напротив, проспективное обсервационное одноцентровое когортное исследование у пациентов со стабильной трансплантацией почки показало, что низкий уровень 25-ОН-витамина D3 (<12 нг/мл) связан с быстрым снижением рСКФ (Keyzer et al., 2015б). Интересно, что витамин D3 не может быть «полезным» для нормальных людей, но может оказывать важное положительное влияние на людей с трансплантированной почкой. Это также может иметь место для людей с периферической невропатией.

    Витамин D3 при неврологических расстройствах

    Общепризнанно, что у значительной части населения развитых стран наблюдается недостаточная концентрация 25-ОН-витамина D3 в крови (Singh and Bonham, 2014). Низкий уровень 25-ОН-витамина D3 связан с повышенным риском смертности от всех причин (Gröber et al., 2015). Хотя основными участками действия кальцитриола в гомеостазе кальция являются кости, почки, кишечник и паращитовидная железа (Issa et al., 1998), нервная система также может быть вовлечена, особенно в области миелинизации. Сообщалось о различных ассоциациях между статусом витамина D и заболеваниями головного мозга, такими как эпилепсия. Добавка 25-ОН-витамина D3 приводит к улучшению контроля над приступами у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией (Holló et al., 2012; Miratashi et al., 2017). В 2013 г. Чжао и соавт.сообщили о корреляции между дефицитом 25-ОН-витамина D3 и распространенностью болезней Альцгеймера и Паркинсона (Oudshoorn et al., 2008; Zhao et al., 2013). Кроме того, исследование, проведенное в США, показало более высокую распространенность деменции среди участников с дефицитом 25-ОН-витамина D3 (Buell et al., 2010). Kalueff и Tuohimaa (2007) сообщили о важности биоактивации витамина D/VDR в нейронах головного мозга, глиальных клетках, макрофагах головного мозга, спинном мозге и периферической нервной системе с предполагаемой аутокринной или паракринной активностью.

    Заболевания головного мозга и центральной нервной системы

    В нервной системе витамин D участвует в транспортировке кальция, окислительно-восстановительном статусе и индукции синтеза синаптических структурных белков, нейротрофических факторов и дефицитных нейротрансмиттеров (Mpandzou et al., 2016). Некоторые результаты подчеркивают влияние дефицита 25-ОН-витамина D3 как фактора, способствующего развитию различных нейродегенеративных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз, болезни Паркинсона и Альцгеймера (Evatt, 2010; Knekt et al., 2010; Мпандзоу и др., 2016). Роль кальция в нейродегенеративных расстройствах дополнительно изучалась в течение последних нескольких лет (Frazier et al., 2017). Давно известно, что дефицит витамина D у людей сопровождается раздражительностью, тревогой, депрессией, психозами и дефектами психического развития (Kalueff and Tuohimaa, 2007). Дефицит кальцитриола также связан с плохой когнитивной функцией у взрослых людей, а также у детей, а также может влиять на развитие мозга (Wilkins et al., 2006; Ли и др., 2009 г.; Ллевеллин и др., 2011). Эйлс и др. (2003) продемонстрировали, что крысы, рожденные от матерей с дефицитом витамина D3, имели глубокие изменения головного мозга при рождении. Изменения в структуре мозга и снижение содержания в мозге фактора роста нервов (NGF) и нейротрофического фактора глиальных клеток (GDNF) позволяют предположить, что низкий уровень витамина D3 у матери влияет на развивающийся мозг (Eyles et al., 2003). Эти результаты были подтверждены экспериментальным исследованием на модели крыс с комбинированным пренатальным и постнатальным дефицитом витамина D3 (Al-harbi et al., 2017). Аль-Харби и др. (2017) сообщили, что этот дефицит способствует уменьшению количества синапсов в молекулярном слое гиппокампа, связанному с уменьшением толщины коры.

    Астроциты, экспрессирующие VDR клетки, являются важными иммунными клетками и способствуют воспалению при неврологических расстройствах. Цзяо и др. (2017) сообщили, что липополисахарид-стимулированное нейровоспаление в астроцитах может усиливать экспрессию VDR и Cyp27B1. Напротив, витамин D подавлял экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1β и TLR4 in vivo .Эти результаты подтверждают функцию реактивных астроцитов в стимуляции воспалительной реакции при нейродегенерации и повреждении головного мозга, а также предполагаемую роль витамина D (Jiao et al., 2017).

    Mascarenhas et al. сообщили о связи между тяжелым гиповитаминозом D и стойкой неспецифической мышечно-скелетной болью у людей (Plotnikoff and Quigley, 2003; Mascarenhas and Mobarhan, 2004). Уровни витамина D в сыворотке обратно коррелируют с болезненными проявлениями и связаны с нервно-мышечными расстройствами, которые могут приводить к повышенной болевой чувствительности.Таким образом, витамин D3 также может быть вовлечен в ноцицептивную чувствительность (de Oliveira et al., 2017). 1,25-(OH) 2 -витамин D3 может также усиливать экспрессию нейротрофических факторов, таких как GDNF в клетках глиомы C6 (Naveilhan et al., 1996), NT-3 или NT-4 в астроцитах крысы (Naveilhan et al., 1996). Neveu et al., 1994), TGFβ в клетках нейробластомы (Veenstra et al., 1997) и NGF в центральной (Brown et al., 2003; Gezen-Ak et al., 2011) и периферической нервной системе (Cornet et al. др., 1998).

    Интервенционные исследования добавок витамина D3 при различных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) дали многообещающие результаты.В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с болезнью Паркинсона FokI генотипов CT и TT 12-месячный прием витамина D3 в дозе 1200 МЕ/день привел к стабилизации тяжести заболевания (Suzuki et al., 2013). Другое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором оценивали прием витамина D3 в течение 4 месяцев (10 000 МЕ/день), также показало улучшение равновесия только у пациентов в возрасте от 52 до 66 лет с болезнью Паркинсона (Hiller et al., 2018). В одноцентровом исследовании у пациентов с болезнью Альцгеймера совместное введение мемантина с витамином D3 (400–1000 МЕ/день или 100 000–200 000 МЕ/месяц) в течение 6 месяцев приводило к значительному синергетическому эффекту на общие когнитивные функции. Аннвайлер и др., 2012). Аналогичный протокол с мемантином и витамином D3 (100 000 МЕ/мес) в течение 6 месяцев в настоящее время проходит испытания в одноцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании превосходства для изучения его влияния на когнитивные функции пациентов с болезнью Альцгеймера и подобными заболеваниями. расстройства (Annweiler et al., 2011). Наконец, в обсервационном ретроспективном исследовании прием добавок витамина D3 в дозе 2000 МЕ/день в течение 9 месяцев не выявил значительных побочных эффектов и, по-видимому, оказал благотворное влияние на пациентов с боковым амиотрофическим склерозом.Однако, учитывая небольшое число включенных пациентов (37), необходимы дальнейшие исследования (Karam et al., 2013).

    Демиелинизирующие заболевания

    При рассеянном склерозе, демиелинизирующем заболевании центральной нервной системы, факторы окружающей среды могут способствовать возникновению заболевания, помимо генетического компонента. Плохое воздействие солнечного света, приводящее к снижению выработки витамина D3 в коже, считается фактором риска рассеянного склероза. Связь уровней витамина D с рассеянным склерозом была определена в исследовании случай-контроль, которое показало обратную зависимость между уровнями 25-ОН-витамина D3 в сыворотке и распространенностью рассеянного склероза (Pandit et al., 2013). Более того, низкий уровень 25-ОН-витамина D3 при рождении может увеличить риск развития рассеянного склероза, как показано в недавнем исследовании случай-контроль (Munger et al., 2016). Кроме того, пациентам с рассеянным склерозом все чаще рекомендуют добавки с витамином D3 (Nystad et al., 2014). Интервенционные исследования также проводились на пациентах с рассеянным склерозом для изучения влияния добавок витамина D3. В интервенционном исследовании с одной группой высокие дозы витамина D3 (20 000 МЕ/день), назначаемые пациентам с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом в течение 12 недель, продемонстрировали сдвиг от провоспалительного к противовоспалительному профилю (более высокая доля ИЛ-10). + CD4 + и меньше клеток Th2/Th3) без гиперкальциемии или гиперкальциурии (Smolders et al., 2010). Исследование фазы I/II с повышением дозы, изучающее безопасность высоких доз витамина D3 (40 000 МЕ/день в течение 28 недель, затем 10 000 МЕ/день в течение 12 недель и отсутствие добавок в течение 12 недель), в сочетании с добавками кальция (1200 МЕ/день в течение 12 недель). мг/день в течение 42 недель), подтверждено отсутствие значительных побочных эффектов (Burton et al., 2010). Другие интервенционные исследования добавок витамина D3 у пациентов с рассеянным склерозом в настоящее время продолжаются (Smolders et al., 2011; Dörr et al., 2012; Bhargava et al., 2014).

    В модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) на грызунах у животных, иммунизированных против белков центральной нервной системы, таких как основной белок миелина, развивается паралитическое заболевание, имитирующее рассеянный склероз. Было показано, что высокие дозы кальцитриола продлевают выживаемость и улучшают показатели демиелинизации в центральной нервной системе по сравнению с нелечеными грызунами (Issa et al., 1998; Shirazi et al., 2017). Сакаи и др. (2015) показали, что кальцитриол необходим для синтеза основного белка миелина, который является основным компонентом миелина.Действительно, первичные шванновские клетки крысы, обработанные кальцитриолом, показали повышенную продукцию основного белка миелина, что свидетельствует об участии кальцитриола в ремиелинизации белка. Более того, влияние высоких доз кальцитриола на ремиелинизацию было исследовано на мышах C57B1/6, ранее получавших купризон, который индуцирует апоптоз олигодендроцитов и последующее разрушение миелина. Кальцитриол способен стимулировать регенеративный процесс, стимулируя созревание олигодендроцитов и активацию астроцитов со значительным усилением миелинизации (Nystad et al., 2014). Оба исследования предполагают активную роль кальцитриола в миелинизации в центральной и периферической нервной системе.

    Периферические нейропатии

    Кальцитриол координирует биосинтез нейротрансмиттеров в центральной нервной системе, регулирующих вегетативную функцию сердечно-сосудистой системы, что может объяснить его предполагаемую роль в развитии сердечно-сосудистой вегетативной нейропатии (Димова и др., 2017). Кроме того, Чабас и соавт. (2008) показали, что витамин D2 (эргокальциферол: соединение, продуцируемое дрожжами, действие которого сходно с эффектом витамина D3) оказывает положительное действие in vivo в дозе 100 МЕ/кг/день на крысиной модели травмы периферического нерва.В конце лечения они наблюдали значительное увеличение аксоногенеза и диаметра аксонов, улучшая реакцию сенсорных нейронов (Chabas et al., 2008). В 2013 году те же авторы показали, что витамин D3 полезен в дозе 500 МЕ/кг/день на крысиной модели травмы периферического нерва, вызывая значительное двигательное и электрофизиологическое восстановление. Авторы также продемонстрировали, что 25-ОН-витамин D3 увеличивает количество сохранившихся или вновь образованных аксонов на проксимальном конце, средний диаметр аксона на дистальном конце и миелинизацию нейритов как на дистальном, так и на проксимальном концах (Chabas et al., 2013). В обсервационном проспективном открытом исследовании случай-контроль с участием 70 пациентов, получавших химиотерапию паклитакселом, Grim et al. (2017) сообщили, что оценочные уровни витамина D в группе без индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN) составляли 38,2 (24,95, 47,63) нмоль/л, тогда как в группе с CIPN он составлял 25,6 (19,7, 32,55) нмоль/л. Многочисленные сообщения связывают дефицит витамина D с повышенным риском развития сахарного диабета и осложнений, таких как невропатия (Putz et al., 2013). Действительно, в проспективном клиническом когортном исследовании 69 пациентов с диабетом Celikbilek et al.(2015) сообщили, что уровни витамина D в сыворотке крови у пациентов с диабетической периферической нейропатией были значительно ниже, чем у пациентов без нее. Эти результаты были подтверждены обсервационным исследованием, показывающим, что уровни 25-ОН-витамина D3 были значительно ниже в группе пациентов с невропатией из когорты из 96 пациентов с диабетом 1 типа (Ozuguz et al., 2016). Кроме того, в исследовании случай-контроль Alamdari et al. (2015) сообщили, что более низкие уровни циркулирующего 25-ОН-витамина D3 могут способствовать риску нейропатии крупных волокон у пациентов с диабетом 2 типа, даже после поправки на демографические переменные, сопутствующие заболевания и лечение диабета.Они предположили, что увеличение концентрации сывороточного 25-ОН-витамина D3 на 1 нг/мл коррелирует со снижением на 2,2 и 3,4% наличия и тяжести нарушения скорости нервной проводимости (NCV) соответственно (Alamdari et al., 2015). ). Путц и др. (2014) предположили, что добавки с витамином D могут оказывать благотворное влияние на невропатическую боль и блокировать прогрессирование дегенерации нейронов. Эти авторы также предположили, что дефицит витамина D может способствовать диабетическим подошвенным язвам (Putz et al., 2014). В проспективном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 112 пациентов с диабетом 2 типа с диабетической периферической нейропатией и дефицитом витамина D, Shehab et al. (2015) показали, что кратковременный пероральный прием витамина D (50 000 МЕ/неделю в течение 8 недель) уменьшал гиперестезию и ощущение жжения, оцениваемые по шкале симптомов нейропатии (NSS). Однако эта добавка не повлияла ни на оценку инвалидности при невропатии (NDS), ни на исследование нервной проводимости (NCS) (Shehab et al., 2015).

    Диабетическая невропатия связана со снижением экспрессии NGF в диабетических нервах человека (Anand et al., 1996), а также известно, что витамин D3 индуцирует синтез NGF в клеточных линиях человека (Fukuoka et al., 2001; Shehab et al., 2015). Таким образом, наблюдаемое улучшение при диабетической невропатии может быть опосредовано активацией NGF. Недавно в экспериментальном рандомизированном клиническом исследовании с участием 81 женщины, страдающей диабетической невропатией, Nadi et al. (2017) показали, что физические упражнения в сочетании с добавками витамина D уменьшают осложнения диабетической невропатии. Кроме того, в исследовании с описанием случая с одним пациентом типа 1, страдающим диабетической невропатией, отмечалось улучшение после коррекции его дефицита витамина D3 после приема 50 000 МЕ/неделю в течение 4 недель (Bell, 2012).С другой стороны, интервенционное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с диабетом 2 типа, не страдающих дефицитом витамина D, показало, что добавление витамина D3 в дозе 50 000 МЕ/неделю в течение 6 месяцев не приводило к улучшению диабетической невропатии (Westra et al. др., 2016). Необходимы плацебо-контролируемые многоцентровые исследования для оценки роли добавок витамина D3 в диабетических нейропатиях (Valensi et al., 2005). Как сообщалось ранее, количество исследований, в которых изучалась роль витамина D в лечении невропатий, по-прежнему ограничено, в основном диабетической невропатией.

    Болезнь Шарко-Мари-Тута

    Болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ) является наиболее распространенной формой наследственной моторной и сенсорной невропатии. Вызывается либо аксональными, либо демиелинизирующими изменениями. В развитии этого невропатического заболевания участвуют более 90 мутировавших генов. Наблюдаемый фенотип изменчив, но часто состоит из прогрессирующего дефицита дистальной моторики, деформации стопы или мышечной атрофии (Vallat et al., 2007).

    Мутации ганглиозид-индуцированного гена белка 1, ассоциированного с дифференцировкой ( GDAP1 ), вызывают аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные болезни ШМТ с более чем 40 различными патогенными мутациями.Пепай и др. (2015) использовали протеомный подход, чтобы показать, что обработка 1,25-дигидроксивитамином D3 индуцирует сверхэкспрессию GDAP1 в линии клеток бета-1 поджелудочной железы крысы. Таким образом, 1,25-витамин D3 потенциально может играть роль в ШМТ посредством повышающей регуляции гена GDAP1 . Необходимы дальнейшие исследования для оценки влияния добавок 1,25-дигидроксивитамина D3 на экспрессию гена GDAP1 у пациентов с ШМТ и его клинического воздействия.

    Более того, другая форма болезни ШМТ, тип 2А, вызывается мутациями в гене митофузина-2 ( MFN2 ), который физиологически участвует в слиянии/делении митохондрий.Доклинические исследования, проведенные на нейронах мышиной модели CMT2A, показали, что агонист MFN2 может нормализовать перенос митохондрий и подвижность вдоль аксонов (Gezen-Ak et al., 2011). Кроме того, Гонг и соавт. (2015) показали, что обработка меланоцитов человека 0,05% H 2 O 2 и кальципотриолом (который является структурным аналогом кальцитриола) в дозах от 20 до 80 нМ повышала экспрессию MFN2. Таким образом, кальцитриол может быть многообещающим кандидатом в дальнейших исследованиях болезни ШМТ2А.

    Сообщалось, что кальцитриол проявляет генозависимые синергетические или антагонистические эффекты при совместном введении с ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC) (Malinen et al., 2008; Seuter et al., 2013). Интересно, что ингибирование HDAC6, как сообщается, восстанавливает нервную проводимость и двигательную способность в клетках мышиной нейробластомы с мутацией глицил-тРНК-синтетазы (GARS), модели для CMT Type 2D (Benoy et al., 2018). Таким образом, если ингибиторам HDAC удастся продемонстрировать терапевтический эффект при CMT2D, было бы интересно продолжить изучение того, может ли кальцитриол потенциально усиливать терапевтические эффекты ингибиторов HDAC при заболеваниях CMT2D.Насколько нам известно, еще не проводилось исследований влияния витамина D3 на прогрессирование болезни ШМТ. Это может представлять собой новую область терапевтических исследований при ШМТ.

    Новая область исследований

    Необходимо задать несколько вопросов, чтобы четко оценить роль кальцитриола в периферической нервной системе. Влияет ли кальцитриол на дифференцировку нейронов (и на трофику аксонов), или кальцитриол больше действует на миелинизацию шванновских клеток, или кальцитриол улучшает клеточные связи между аксонами и шванновскими клетками, тем самым улучшая миелинизацию и скорость нервной проводимости? Это подразумевает клеточный, животный и человеческий уровень экспериментов.

    Например, на клеточном уровне дифференцировка нейронов по сравнению со стандартными культурами клеток и культурами клеток с добавлением кальцитриола может помочь оценить, вызывает ли кальцитриол дифференцировку нейронов или ускоряет ее. Это может быть выполнено на клеточных линиях, таких как SH-SY5Y, или на индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (ИПСК). Несколько методов, таких как qRT-PCR, вестерн-блоттинг и иммуноокрашивание экспрессии PGP9.5, островков, tuj1, HB9, которые являются маркерами дифференцировки нейронов, позволяют оценить аддитивный или синергетический эффект витамина D3 и других жирорастворимых витаминов.Более того, поскольку микроглиальные клетки могут синтезировать кальцитриол, трехмерная культура клеток, включая нейрональные и глиальные клетки, может иметь значение для изучения регуляции синтеза кальцитриола микросредой.

    На уровне животных можно также провести эксперименты на мышах или крысах с физическими или химическими повреждениями седалищного нерва, чтобы определить, оказывает ли кальцитриол положительное влияние на выздоровление. Существуют многочисленные модели животных как для приобретенных (токсических, диабетических, давящих), так и для наследственных невропатий (Sereda et al., 1996). Кальцитриол следует вводить перорально или с помощью местных средств долгосрочной доставки, как, например, для куркумина (Caillaud et al., 2018). Эффекты приема кальцитриола можно оценить с помощью функциональных (умелая ходьба, сила захвата, вращающийся стержень), гистологических (коэффициент g) и электрофизиологических (NCV) тестов. В этих условиях было бы важно проверить, играет ли кальцитриол роль в процессе ремиелинизации и оказывает ли синергетическое действие с другим фактором, как сообщалось ранее.

    На человеческом уровне, поскольку витамин D3 часто назначают пожилым людям, следует запланировать проспективное интервенционное исследование для мониторинга частоты периферических невропатий. В качестве альтернативы, поскольку у пациентов, получающих химиотерапию, часто развиваются невропатии, можно было бы предусмотреть проспективное интервенционное исследование для предотвращения их возникновения при условии получения положительных результатов для исследования на животных моделях.

    Заключение

    Фундаментальные научные данные свидетельствуют о том, что современные знания о кальцитриоле все еще могут быть неполными и что он может играть более важную роль в трофике периферических нервов, чем считалось ранее (рис. 3).Несколько предварительных клинических исследований показывают, что кальцитриол действительно играет такую ​​роль. Будущие молекулярные и клеточные исследования могут показать, что добавление кальцитриола является полезным средством для положительного влияния на гомеостаз периферической нервной системы путем регулирования нескольких процессов, таких как образование миелина и поддержание аксонов.

    Рисунок 3. Схематическое изображение предполагаемой роли кальцитриола в периферической нервной системе. IGF-1, инсулиноподобный фактор роста-1; MAPK, митоген-активируемая протеинкиназа; ПКС, протеинкиназа С; ПРОГ, прогестерон; РА, ретиноевая кислота; Тссс, ёжик Соник.

    Вклад авторов

    PAF и FP написали большую часть рукописи и провели поиск ссылок. FM написал некоторые части рукописи и вставил ссылки. ASL и CD корректируют разделы, касающиеся регуляции генов и фармакологии. Л.М., как невролог, вычитал клиническую часть рукописи. Ф.Ф. написал некоторые части рукописи и изменил общую структуру, чтобы сделать ее более читабельной. FS инициировал работу над витамином D и несколько раз корректировал рукопись.

    Финансирование

    Работа выполнена при поддержке Лиможского университета, Лимож, Франция, и CHU de Limoges, Франция.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Сноски

    1. www.clinicaltrials.gov
    2. www.clinicaltrialsregister.eu

    Каталожные номера

    Агхольм, Л., Линдстрем, Т., Кгедал, К., Маркуссон, Дж., и Халльбек, М. (2010). Модель in vitro для неврологии: дифференцировка клеток SH-SY5Y в клетки с морфологическими и биохимическими характеристиками зрелых нейронов. J. Alzheimers Dis. 20, 1069–1082. дои: 10.3233/JAD-2010-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Аламдари А., Мозафари Р., Тафахори А., Фагихи-Кашани С., Хафези-Неджад Н., Шейхбахаи С. и др. (2015). Обратная связь между уровнями витамина D в сыворотке крови и наличием и тяжестью нарушения скорости нервной проводимости и периферической невропатии крупных волокон у больных сахарным диабетом. Нейрол. науч. 36, 1121–1126. doi: 10.1007/s10072-015-2207-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Аль-Харби, А.-Н., Хан, К.М., и Рахман, А. (2017). Дефицит витамина D в процессе развития влияет на пространственное обучение крыс Wistar. Дж. Нутр. 147, 1795–1805 гг. doi: 10.3945/jn.117.249953

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Анамидзу Ю., Кавагути Х., Сэйчи А., Ямагути С., Каваками Э., Канда, Н., и др. (2005). Недостаточность Клото вызывает снижение активности транскрипции генов рибосомной РНК, цитоплазматической РНК и шероховатого ЭР в клетках передних рогов позвоночника. Акта Нейропатол. 109, 457–466. doi: 10.1007/s00401-004-0971-7

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ананд П., Теренги Г., Уорнер Г., Копельман П., Уильямс-Честнат Р. Э. и Синикропи Д. В. (1996). Роль эндогенного фактора роста нервов в диабетической невропатии человека. Нац. Мед. 2, 703–707. doi: 10.1038/nm0696-703

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Андерссон, Э. Р., Сальто, К., Виллаескуза, Дж. К., Каянек, Л., Янг, С., Бриёва, Л., и соавт. (2013). Wnt5a взаимодействует с каноническими wnts для генерации дофаминергических нейронов среднего мозга in vivo и в стволовых клетках. Проц. Натл. акад. науч. США 110, E602–E610. doi: 10.1073/pnas.1208524110

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Аннвайлер, К., Фантино Б., Паро-Шинкель Э., Тьери С., Готье Дж. и Боше О. (2011). Болезнь Альцгеймера — введение витамина D с помощью анализа мемантина (испытание AD-IDEA): протокол исследования для рандомизированного контролируемого исследования. Испытания 12:230. дои: 10.1186/1745-6215-12-230

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Аннвейлер, К., Херрманн, Ф.Р., Фантино, Б., Бругг, Б., и Боше, О. (2012). Эффективность комбинации мемантина и витамина D в отношении когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера: пилотное исследование до и после. Познан. Поведение Нейрол. 25, 121–127. дои: 10.1097/WNN.0b013e31826df647

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Анур Р., Андрухова О., Риттер Э., Зейтц У. и Эрбен Р. Г. (2012). У Klotho отсутствует независимая от витамина D физиологическая роль в гомеостазе глюкозы, обмене костей и стационарной секреции ПТГ in vivo. PLoS One 7:e31376. doi: 10.1371/journal.pone.0031376

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Атиф, Ф., Сайед И., Ишрат Т. и Штейн Д.Г. (2009). Прогестерон с витамином D обеспечивает лучшую нейропротекцию против эксайтотоксичности в культивируемых корковых нейронах, чем прогестерон в отдельности. Мол. Мед. 15, 328–336. doi: 10.2119/molmed.2009.00016

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бэке Ф., Такииши Т., Корф Х., Гисманс К. и Матье К. (2010). Витамин D: модулятор иммунной системы. Курс. мнение Фармакол. 10, 482–496.doi: 10.1016/j.coph.2010.04.001

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Белл, DSH (2012). Реверсирование симптомов диабетической невропатии путем коррекции дефицита витамина D у пациента с диабетом 1 типа. Дело Представитель Endocrinol. 2012:165056. дои: 10.1155/2012/165056

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Беной, В., Ван Хеллепутте, Л., Прайор, Р., Д’Идевалле, К., Хек, В., Гинс, Н., и др.(2018). HDAC6 является терапевтической мишенью при мутантной GARS-индуцированной болезни Шарко-Мари-Тута. Мозг 141, 673–687. doi: 10.1093/мозг/awx375

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бессаге, Ф., Даниго, А., Маги, Л., Стурц, Ф., Десмульер, А., и Демио, К. (2017). Кандесартан предотвращает вызванную резинифератоксином сенсорную невропатию тонких волокон у мышей, способствуя ангиотензин-II-опосредованной стимуляции AT2-рецепторов. Нейрофармакология 126, 142–150.doi: 10.1016/Ж.НЕЙРОФАРМ.2017.08.039

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бхан, И. (2014). Разрушение взаимосвязи витамина D и СКФ. утра. Дж. Почки Дис. 64, 168–170. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.05.004

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Бхаргава, П., Кассард, С., Стил, С.У., Азеведо, К., Пеллетье, Д., Шугар, Э.А., и соавт. (2014). Исследование витамина D для лечения рассеянного склероза (VIDAMS): дизайн многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования витамина D при рассеянном склерозе. Контемп. клин. Испытания 39, 288–293. doi: 10.1016/j.cct.2014.10.004

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Блатт, С.Э., Аллегретто, Э.А., Пайк, Дж.В., и Вейгель, Н.Л. (1997). 1,25-дигидроксивитамин D3 и 9-цис-ретиноевая кислота действуют синергетически, подавляя рост клеток простаты LNCaP и вызывая накопление клеток в G1. Эндокринология 138, 1491–1497. дои: 10.1210/эндо.138.4.5063

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Браун, Дж., Бьянко, Дж. И., МакГрат, Дж. Дж., и Эйлс, Д. В. (2003). 1,25-Дигидроксивитамин D3 индуцирует фактор роста нервов, способствует росту нейритов и ингибирует митоз в эмбриональных нейронах гиппокампа крысы. Неврологи. лат. 343, 139–143. doi: 10.1016/S0304-3940(03)00303-3

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Buell, J.S., Dawson-Hughes, B., Scott, T.M., Weiner, D.E., Dallal, G.E., Qui, W.Q., et al. (2010). 25-гидроксивитамин D, деменция и цереброваскулярная патология у пожилых людей, получающих услуги на дому. Неврология 74, 18–26. дои: 10.1212/WNL.0b013e3181beecb7

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Буитраго, К., Гонсалес Пардо, В., и Боланд, Р. (2013). Роль VDR в 1α,25-дигидроксивитамине D3-зависимой негеномной активации MAPK, Src и Akt в клетках скелетных мышц. J. Steroid Biochem. Мол. биол. 136, 125–130. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.02.013

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бертон, Дж.М., Кимбалл С., Вит Р., Бар-Ор А., Дош Х.-М., Чунг Р. и др. (2010). Испытание фазы I/II повышения дозы витамина D3 и кальция при рассеянном склерозе. Неврология 74, 1852–1859. дои: 10.1212/WNL.0b013e3181e1cec2

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Каккамо Д., Рикка С., Курро М. и Иентиле Р. (2018). Риски для здоровья, связанные с гиповитаминозом D: обзор новых молекулярных идей. Междунар. Дж. Мол. науч. 19:E892. дои: 10.3390/ijms192

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кайо М., Шантемарг Б., Ришар Л., Виньо Л., Фредерик Ф., Фэй П.-А. и др. (2018). Местное лечение куркумином в низких дозах улучшает функциональное восстановление и ремиелинизацию в модели крыс с раздавливанием седалищного нерва за счет ингибирования окислительного стресса. Нейрофармакология 139, 98–116. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.07.001

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Карлберг, К., Bendik, I., Wyss, A., Meier, E., Sturzenbecker, L.J., Grippo, J.F., et al. (1993). Два ядерных сигнальных пути для витамина D. Nature 361, 657–660. дои: 10.1038/361657a0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чекич, М., Саид, И., и Штейн, Г.Д. (2009). Гормональная терапия может быть более эффективной, чем монотерапия при нервных расстройствах. Фронт. Нейроэндокринол. 30, 158–172. doi: 10.1016/j.yfrne.2009.04.002

    Полнотекстовая перекрестная ссылка

    Челикбилек, А., Есим Гочмен, А., Таник, Н., Борекчи, Э., Адам, М., Челикбилек, М., и соавт. (2015). Снижение уровня витамина D в сыворотке связано с диабетической периферической невропатией в сельской местности Турции. Акта Нейрол. бельг. 115, 47–52. doi: 10.1007/s13760-014-0304-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чабас, Д. С., Маркест, Т., Гарсия, С., Лаво, М.-Н., Нгуен, К., Легре, Р., и др. (2013). Холекальциферол (витамин D3) улучшает миелинизацию и восстановление после повреждения нерва. PLoS One 8:e65034. doi: 10.1371/journal.pone.0065034

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чабас, О.А., Рао, Г., Гарсия, С., Лаво, М.-Н., Риссо, Ж.-Ж., Легре, Р., и др. (2008). Витамин D2 усиливает регенерацию аксонов. Дж. Нейротравма 25, 1247–1256. doi: 10.1089/neu.2008.0593

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чоудри З., Рикани А. А., Чоудри А. М., Тарик С., Закария Ф., Asghar, M.W., et al. (2014). Сигнальный путь звукового ежа: сложная сеть. Энн. Неврологи. 21, 28–31. doi: 10.5214/ans.0972.7531.210109

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кристакос С., Дхаван П., Верстуйф А., Верлинден Л. и Кармелиет Г. (2016). Витамин D: метаболизм, молекулярный механизм действия и плейотропные эффекты. Физиол. Ред. 96, 365–408. doi: 10.1152/physrev.00014.2015

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Корнет, А., Baudet, C., Neveu, I., Baron-Van Evercooren, A., Brachet, P., and Naveilhan, P. (1998). 1,25-Дигидроксивитамин D3 регулирует экспрессию генов VDR и NGF в шванновских клетках in vitro. J. Neurosci. Рез. 53, 742–746. doi: 10.1002/(sici)1097-4547(19980915)533A63C7423A3Aaid-jnr113E3.0.co3B2-23

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    de Boer, I., Sachs, M.C., Chonchol, M., Himmelfarb, J., Hoofnagle, N.A., Ix, J.H., et al. (2014). Расчетная СКФ и концентрация циркулирующего 24,25-дигидроксивитамина D3: анализ на уровне участников 5 когортных исследований и клинических испытаний. утра. Дж. Почки Дис. 64, 187–197. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.02.015

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    де ла Фуэнте, А. Г., Эрреа, О., ван Вейнгаарден, П., Гонсалес, Г. А., Кернинон, К., Джарджор, А. А., и соавт. (2015). Передача сигналов гетеродимера рецептора витамина D и рецептора ретиноида X регулирует дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов. J. Cell Biol. 211, 975–985. doi: 10.1083/jcb.201505119

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Дэн, X., Ченг, Дж., и Шен, М. (2016). Витамин D улучшает диабетическую нефропатию у крыс, ингибируя ренин и снимая окислительный стресс. Дж. Эндокринол. расследование 39, 657–666. doi: 10.1007/s40618-015-0414-4

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Димова Р., Танкова Т. и Чакарова Н. (2017). Витамин D в спектре предиабета и сердечно-сосудистой вегетативной дисфункции. Дж. Нутр. 147, 1607–1615. doi: 10.3945/jn.117.250209

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Дормой, В., Béraud, C., Lindner, V., Coquard, C., Barthelmebs, M., Brasse, D., et al. (2012). Витамин D3 запускает противоопухолевую активность путем нацеливания на передачу сигналов hedgehog при почечно-клеточной карциноме человека. Канцерогенез 33, 2084–2093. doi: 10.1093/carcin/bgs255 ​​

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Дёрр, Дж., Ольраун, С., Скарабис, Х., и Пол, Ф. (2012). Эффективность добавок витамина D при рассеянном склерозе (Испытание EVIDIMS): протокол исследования для рандомизированного контролируемого исследования. Испытания 13:15. дои: 10.1186/1745-6215-13-15

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Досталь, Л. А., Товеруд, С. У., и Пич, Р. (1984). Кальцификация почек у крысят-сосунков после введения высоких доз кальцитриола (1,25-дигидроксихолекальциферол). Арх. Патол. лаборатория Мед. 108, 410–415.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Эль-Атифи М., Дрейфус М., Бергер Ф. и Вион Д. (2015). Экспрессия CYP2R1 и VDR в перицитах головного мозга человека: аутокринная/паракринная модель нейроваскулярного витамина D. Нейроотчет 26, 245–248. doi: 10.1097/WNR.0000000000000328

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Эммануэль Г., Вион-Барбо Н., Монтеро-Меней К. Н., Бергер Ф. и Вион Ф. (2002). Новые сведения о функциях витамина D в нервной системе. Тенденции Эндокринол. Метаб. 13, 100–105. doi: 10.1016/S1043-2760(01)00547-1

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Эйлс, Д., Браун, Дж., Маккей-Сим, А., МакГрат, Дж., и Ферон, Ф. (2003). Витамин D3 и развитие мозга. Неврология 118, 641–653. doi: 10.1016/S0306-4522(03)00040-X

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Эйлс, Д. В., Смит, С., Кинобе, Р., Хьюисон, М., и МакГрат, Дж. Дж. (2005). Распределение рецептора витамина D и 1-альфа-гидроксилазы в головном мозге человека. J. Chem. Нейроанат. 29, 21–30. doi: 10.1016/j.jchemneu.2004.08.006

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Финнес, Т.E., Lofthus, C.M., Meyer, H.E., Søgaard, A.J., Tell, G.S., Apalset, E.M., et al. (2016). Сочетание низких сывороточных концентраций витаминов K1 и D связано с повышенным риском переломов бедра у пожилых норвежцев: исследование NOREPOS. Остеопорос. Междунар. 27, 1645–1652. doi: 10.1007/s00198-015-3435-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Frazier, H.N., Maimaiti, S., Anderson, K.L., Brewer, L.D., Gant, J.C., Porter, N.M., et al.(2017). Роль кальция как тонкого модулятора клеточной физиологии в головном мозге. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 483, 981–987. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.08.105

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Фукуока М., Сакураи К., Охта Т., Киёки М. и Катаяма И. (2001). Такальцитол, активный витамин D3, индуцирует выработку фактора роста нервов в эпидермальных кератиноцитах человека. Skin Pharmacol. заявл. Физиол кожи. 14, 226–233. дои: 10.1159/000056351

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Fusaro, M., Giannini, S., Gallieni, M., Noale, M., Tripepi, G., Rossini, M., et al. (2016). Использование кальцимиметиков и аналогов витамина D у пациентов, находящихся на гемодиализе, связано с повышенным уровнем белков, зависимых от витамина К. Эндокринная система 51, 333–341. doi: 10.1007/s12020-015-0673-z

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гао, В. К., Шинский, Н., Ингл, Г., Бек, К., Элиас, К.А., и Пауэлл-Брэкстон, Л. (1999). У мышей с дефицитом IGF-I наблюдается снижение скорости проведения по периферическим нервам и уменьшение диаметра аксонов, и они реагируют на экзогенное лечение IGF-I. J. Нейробиол. 39, 142–152. doi: 10.1002/(sici)1097-4695(199904)393A13C1423A3Aaid-neu113E3.0.co3B2-h

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гарабедян, М. (2000). Витамин D: новые функции древнего витамина. Oleagineux Corps Gras Lipides 7, 271–275.doi: 10.1051/ocl.2000.0271

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Гарсион Э., Синджи Л., Леблондель Г., Браше П. и Дарси Ф. (1999). 1,25-Дигидроксивитамин D3 регулирует синтез гамма-глутамилтранспептидазы и уровни глутатиона в первичных астроцитах крысы. J. Нейрохим. 73, 859–866. doi: 10.1046/j.1471-4159.1999.0730859.x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гарсион, Э., Синджи, Л., Монтеро-Меней, К., Андре С., Браше П. и Дарси Ф. (1998). Экспрессия индуцируемой синтазы оксида азота при воспалении мозга крыс: регуляция 1,25-дигидроксивитамином D3. Глия 22, 282–294. doi: 10.1002/(sici)1098-1136(199803)223A33C2823A3Aaid-glia73E3.0.co3B2-7

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гезен-Ак, Д., Дурсун, Э., и Йилмазер, С. (2011). Эффекты молчания рецептора витамина D на экспрессию LVSCC-A1C и LVSCC-A1D и высвобождение NGF в корковых нейронах. PLoS One 6:e17553. doi: 10.1371/journal.pone.0017553

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гинде, А.А., Лю, М.К., и Камарго, К.А. (2009). Демографические различия и тенденции недостаточности витамина D среди населения США, 1988-2004 гг. Арх. Стажер Мед. 169, 626–632. doi: 10.1001/archinternmed.2008.604

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гонг, К., Ли, X., Сунь, Дж., Дин, Г., Zhou, M., Zhao, W., et al. (2015). Влияние кальципотриола на дендритную морфологию меланоцитов человека в условиях окислительного стресса и возможный механизм: является ли он митохондриальным протектором? J. Дерматол. науч. 77, 117–124. doi: 10.1016/j.jdermsci.2014.12.006

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гринштейн, Р. Дж., Су, Л., и Браун, С. Т. (2012). Витамины A и D ингибируют рост микобактерий в радиометрической культуре. PLoS One 7:e29631.doi: 10.1371/journal.pone.0029631

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Грим Дж., Тича А., Хисплер Р., Валис М. и Задак З. (2017). Избранные алиментарные факторы риска полинейропатии, вызванной химиотерапией. Питательные вещества 9:535. дои: 10.3390/nu

    35

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гилланд, Ж.-К. (2011). Взаимодействие между витаминами A, D, E и K: синергия и/или конкуренция. Oléagineux Corps Gras Lipides 18, 59–67.doi: 10.1051/ocl.2011.0376

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Хиллер А. Л., Мерчисон С. Ф., Лобб М. Б., О’Коннор С., О’Коннор М. и Куинн Дж. Ф. (2018). Рандомизированное контролируемое пилотное исследование влияния добавок витамина D на баланс при болезни Паркинсона: имеет ли значение возраст? PLoS One 13:e0203637. doi: 10.1371/journal.pone.0203637

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хлаинг, С. М., Гарсия, Л.А., Контрерас, Дж. Р., Норрис, К. С., Феррини, М. Г., и Артаза, Дж. Н. (2014). 1,25-витамин D3 способствует дифференцировке сердца посредством модуляции сигнального пути WNT. Дж. Мол. Эндокринол. 53, 303–317. doi: 10.1530/JME-14-0168

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Холло, А., Клеменс, З., Камонди, А., Лакатос, П., и Шукс, А. (2012). Коррекция дефицита витамина D улучшает контроль приступов при эпилепсии: пилотное исследование. Эпилепсия Поведение. 24, 131–133. doi: 10.1016/j.yebeh.2012.03.011

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Исса, Л.Л., Леонг, Г.М., и Эйсман, Дж.А. (1998). Молекулярный механизм действия рецептора витамина D. Воспаление. Рез. 47, 451–475. дои: 10.1007/s000110050360

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Je, S.H., Joo, N.S., Choi, B.H., Kim, K.M., Kim, B.T., Park, S.B., et al. (2011). Добавка витамина К вместе с витамином D и кальцием снижала концентрацию недокарбоксилированного остеокальцина в сыворотке крови, одновременно увеличивая минеральную плотность костей у корейских женщин в постменопаузе старше шестидесяти лет. J. Korean Med. науч. 26, 1093–1098. doi: 10.3346/jkms.2011.26.8.1093

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Jiao, K.P., Li, S.M., Lv, W.Y., Jv, M.L., and He, H.Y. (2017). Витамин D3 подавлял активацию астроцитов после стимуляции липополисахаридами in vitro и у новорожденных крыс. Нейроотчет 28, 492–497. doi: 10.1097/WNR.0000000000000782

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Калуев А.-В., и Туохимаа, П. (2007). Нейростероидный гормон витамин D и его применение в лечебном питании. Курс. мнение клин. Нутр. Метаб. Уход 10, 12–19. DOI: 10.1097/MCO.0b013e328010ca18

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кейн, К.Ф., Лангман, М.Дж., и Уильямс, Г.Р. (1996). Антипролиферативный ответ двух клеточных линий рака толстой кишки человека на витамин D3 по-разному модифицируется 9-цис-ретиноевой кислотой. Рак Res. 56, 623–632.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Карам, К., Барретт, М. Дж., Императо, Т., МакГоуэн, Д. Дж., и Шелса, С. (2013). Дефицит витамина D и его восполнение у больных боковым амиотрофическим склерозом. Дж. Клин. Неврологи. 20, 1550–1553. doi: 10.1016/j.jocn.2013.01.011

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Кернер С.А., Скотт Р.А. и Пайк Дж.В. (1989). Элементы последовательности в гене остеокальцина человека обеспечивают базальную активацию и индуцируемый ответ на гормональный витамин D3. Проц. Натл. акад. науч. США 86, 4455–4459. doi: 10.1073/pnas.86.12.4455

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Keyzer, C.A., Lambers-Heerspink, HJ, Joosten, M.M., Deetman, P.E., Gansevoort, R.T., Navis, G., et al. (2015а). Уровень витамина D в плазме и изменение альбуминурии и EGFR в зависимости от потребления натрия. клин. Варенье. соц. Нефрол. 10, 2119–2127. DOI: 10.2215/CJN.03830415

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кейзер, К.A., Riphagen, I.J., Joosten, M.M., Navis, G., Muller Kobold, A.C., Kema, I.P., et al. (2015б). Ассоциации 25(OH) и 1,25(OH)2 витамина D с долгосрочными результатами у стабильных реципиентов почечного трансплантата. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 100, 81–89. doi: 10.1210/jc.2014-3012

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Кнект П., Килккинен А., Риссанен Х., Марниеми Дж., Сааксъярви К. и Хелиоваара М. (2010). Витамин D в сыворотке и риск болезни Паркинсона. Арх. Нейрол. 67, 808–811. doi: 10.1001/archneurol.2010.120

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Курнатовска И., Гржелак П., Масайтис-Загаевска А., Качмарска М., Стефанчик Л., Вермеер К. и др. (2015). Влияние витамина К2 на прогрессирование атеросклероза и кальцификацию сосудов у недиализных больных с хронической болезнью почек 3-5 стадии. поль. Арка Мед. Wewn. 125, 631–640. doi: 10.20452/pamw.3041

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Куро-о, М., Nabeshima, Y.I., Matsuura, Y., Aizawa, H., Kawaguchi, H., Suga, T., et al. (1997). Мутация мышиного гена Klotho приводит к синдрому, напоминающему старение. Природа 390, 45–51. дои: 10.1038/36285

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ли, Д. М., Таджар, А., Улубаев, А., Пендлтон, Н., О’Нил, В. Т., О’Коннор, Б. Д., и соавт. (2009). Связь между уровнями 25-гидроксивитамина D и когнитивными способностями у европейских мужчин среднего и старшего возраста. Дж. Нейрол. Нейрохирург. Психиатрия 80, 722–729. doi: 10.1136/jnnp.2008.165720

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Li, Y.C., Kong, J., Wei, M., Chen, Z.-F., Liu, S.Q., and Cao, L.-P. (2002). 1,25-Дигидроксивитамин D(3) является негативным эндокринным регулятором ренин-ангиотензиновой системы. Дж. Клин. расследование 110, 229–238. дои: 10.1172/JCI15219

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Лим Ю.Ю., Ким С.Y., Kim, H.M., Li, K.S., Kim, M.N., Park, K.C., et al. (2014). Возможная связь между каноническим сигнальным путем wnt и экспрессией рецептора витамина D при алопеции. клин. Эксп. Дерматол. 39, 368–375. doi: 10.1111/ced.12241

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Llewellyn, D.J., Lang, I.A., Langa, K.M., Muniz-Terrera, G., Phillips, C.L., Cherubini, A., et al. (2011). Витамин D и риск снижения когнитивных функций у пожилых людей. Акушерство. Гинекол. Surv. 66, 354–355. дои: 10.1097/OGX.0b013e31822c1957

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Луо, Х., Ван, X., Чен, С., Ван, Дж., Цзоу, X., Ли, С., и соавт. (2015). Окислительный стресс вызывает дисбаланс компонентов почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и гипертензию у тучных крыс zucker. Дж. Ам. Сердечный доц. 4:e001559. doi: 10.1161/JAHA.114.001559

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мейзе, К.(2015). Новое применение трофических факторов, wnt и wisp для восстановления и регенерации нейронов при метаболических заболеваниях. Нейронная регенерация. Рез. 10, 518–528. дои: 10.4103/1673-5374.155427

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Малинен, М., Сарамяки, А., Роппонен, А., Дегенхардт, Т., Вяйсянен, С., и Карлберг, К. (2008). Различные HDAC регулируют транскрипционный ответ генов ингибиторов циклинзависимой киназы человека на трихостатин А и 1α,25-дигидроксивитамин D3. Рез. нуклеиновых кислот. 36, 121–132. doi: 10.1093/nar/gkm913

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Марини Ф., Барточчини Э., Кацианелли Г., Вокколи В., Джоя Бавилья М., Виола Магни М. и др. (2010). Влияние 1альфа, 25-дигидроксивитамина D3 на эмбриональные клетки гиппокампа. Гиппокамп 20, 696–705. doi: 10.1002/hipo.20670

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мацунага С., Ито Х.и Саку, Т. (1999). Влияние добавок витамина К и D на потерю костной массы, вызванную овариэктомией. Кальцин. Ткань внутр. 65, 285–289. дои: 10.1007/s0022390

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Mayer, O., Seidlerová, J., Wohlfahrt, P., Filipovský, J., Cífková, R., Černá, V., et al. (2017). Синергический эффект низкого содержания витаминов K и D на жесткость артерий в общей популяции. Дж. Нутр. Биохим. 46, 83–89. дои: 10.1016/j.jnutbio.2017.04.010

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мемс, Л. М., ван дер Харст, П., ван Гилст, У. Х., и де Бур, Р. А. (2011). Биология витамина D при сердечной недостаточности: молекулярные механизмы и систематический обзор. Курс. Наркотики 12, 29–41. дои: 10.2174/13817935