Дисбактериоз кишечника лечение у детей: Дисбактериоз у детей — причины, симптомы, диагностика и лечение дисбактериоза кишечника у ребенка в Москве в детской клинике «СМ-Доктор»

Содержание

Дисбактериоз кишечника – лечение

27 ноября 2014

О том, что появился дисбактериоз, человек может догадаться не сразу. Хотя это заболевание многие специалисты не относят к категории самостоятельных, лечение дисбактериоза кишечника требуется в любом возрасте. Вместе с комплексным подходом к устранению симптомов понадобится профилактика обострений в дальнейшем.

Если говорить проще, дисбактериоз представляет собой процесс, когда в кишечнике количество «вредных» бактерий превышает количество «полезных». И для лучшего лечения дисбактериоза необходимо будет решить ряд задач.

Симптомы дисбактериоза – лечение

Начать лечение дисбактериоза у детей и взрослых необходимо, если человек сталкивается с такими симптомами:

  • Вздутие, дискомфорт живота; 
  • Повышенное газообразование, боли в животе; 
  • Запоры или поносы. 

У новорожденных дисбаланс микрофлоры может сопровождаться стоматитом, малой прибавкой массы, метеоризмом, отсутствием аппетита, рвотой. Но чтобы начать при дисбактериозе, колите кишечника лечение, нужно устранить его причины. Самостоятельно принимать препараты с лакто- и бифидобактериями не рекомендуется. Их назначает специалист, прием может продолжаться от 5 дней и более.

Устранение дисбаланса микрофлоры будет включать лечение дисбактериоза кишечника разнообразными препаратами, включая антибактериальные. После их курса назначаются энтеросорбенты, а затем принимаются меры по развитию естественной микрофлоры. При диагнозе «Дисбактериоз кишечника» лечение предполагает нормализацию перистальтики, требуется еще и укрепление иммунитета.

Дисбактериоз у детей и взрослых – схема лечения

Лучшее лечение дисбактериоза приводит к необходимости формирования диетических рекомендаций. Из рациона исключаются продукты, провоцирующие брожение, газообразование, приоритет в питании отдается блюдам на пару, отварным, кисломолочным продуктам. Когда наблюдается дисбактериоз у взрослых, схема лечения включает проверку на анемию. Все потому, что нередко дисбаланс микрофлоры вызывает стресс, прием антибиотиков, депрессия, сильная усталость.

Чтобы определить, есть ли у вас дисбактериоз, лечение и постановку диагноза должен проводить опытный врач. Медицинский центр «Диагностика» поможет справиться с заболеванием быстро и эффективно! Для записи на прием можно воспользоваться онлайн-формой или позвонить нам.

Дисбактериоз кишечника у детей — причины, симптомы, диагностика и лечение

Дисбактериоз кишечника у детей — нарушение качественного и количественного состава кишечной микрофлоры, при котором в ней начинают преобладать условно-патогенные микроорганизмы. Дисбактериоз у детей раннего возраста проявляется срыгиваниями, низкими темпами прибавки массы тела, нарушением стула; у детей старшего возраста – отрыжкой, снижением аппетита, неустойчивым стулом, кишечными коликами. Подтверждение дисбактериоза у детей проводится с помощью бактериологического исследования испражнений, анализа копрограммы. Лечение дисбактериоза у детей включает соблюдение диеты, фаготерапию или антибактериальную терапию, прием пробиотиков и пребиотиков, иммунорегуляторов, витаминов.

Общие сведения

Дисбактериоз (дисбиоз) у детей характеризуется стойким нарушением микробиоценоза кишечника, изменением соотношения облигатной и факультативной микрофлоры кишечника в пользу последней. Проблема дисбактериоза у детей – наиболее актуальная в педиатрии, поскольку по данным современных исследований, нарушение биоценоза кишечника выявляется у 25-50% здоровых детей грудного возраста. Среди детей, больных соматическими и инфекционными заболеваниями (кишечными инфекциями, энтеритами, колитами, аллергическим дерматитом и др.), дисбактериоз кишечника различной степени тяжести обнаруживается практически в 100% случаев.

Рождение ребенка сопряжено с его переходом из стерильной внутриутробной среды в окружающий мир, заселенный многообразием различных микроорганизмов. Практически сразу организм новорожденного подвергается микробной колонизации. Основную часть облигатной микрофлоры ребенок получает от матери (во время продвижения по родовым путям, при грудном вскармливании), что является определяющим для его последующего здоровья. Иммунные факторы, присутствующие в молозиве и грудном молоке (секреторный IgA, лизоцим, лактоферрин, макрофаги, бифидус-фактор и др.), блокируют колонизацию кишечника условно-патогенной флорой. Поэтому для профилактики дисбактериоза у ребенка чрезвычайно важно его раннее прикладывание к груди матери (в первые 30 минут, но не позднее 2-х часов после рождения).

В течение первых 3-5 дней жизни микробный пейзаж кишечника становится более разнообразным, и в нем, наряду с полезными бактериям, в большом количестве поселяются условно-патогенные микроорганизмы. В результате этого на первой неделе у новорожденных детей развивается транзиторный дисбактериоз кишечника, проявляющийся срыгиваниями, неустойчивым водянистым стулом с примесью слизи, спастическими болями. Транзиторный дисбактериоз у детей обычно завершается на второй неделе жизни, по мере того, как бифидо- и лактобактерии вытесняют других представителей микробиоценоза кишечника. Однако при наличии отягощающих факторов нормальная микрофлора не формируется, и транзиторный дисбактериоз у детей переходит в истинный.

Дисбактериоз кишечника у детей

Причины у детей

Всех представителей кишечной микрофлоры в гастроэнтерологии принято разделять на 4 группы: облигатную, факультативную (условно-патогенную), транзиторную и патогенную флору. Транзиторная флора, не является типичной для организма человека, и носит временный, случайный характер. Представителями патогенной кишечной флоры являются возбудители инфекционных заболеваний (дизентерии, сальмонеллеза и др.), в норме не присутствующие в кишечнике.

Облигатная флора (бифидобактерии, лактобактерии, кишечная палочка) регулирует иммунитет; участвует в процессе пищеварения, обмене веществ, синтезе витаминов и ферментов; стимулирует моторику ЖКТ. Факультативная флора (золотистый и эпидермальный стафилококк, энтеробактер, протей, клебсиелла, клостридии, дрожжевых грибы рода кандида) в норме составляет не более 0,6% от общего количества микроорганизмов и при нормальном состоянии иммунной системы не вызывает заболеваний. Однако при снижении резистентности организма, изменении видового и количественного соотношения облигатной и факультативной микрофлоры у детей развивается дисбактериоз.

Причины, приводящие к дисбактериозу у детей, многообразны и начинают действовать уже во внутриутробном периоде или вскоре после рождения ребенка. Нарушение бактериального гомеостаза кишечника может быть связано с осложненным течением беременности и родов, поздним прикладыванием к груди, недоношенностью ребенка, наличием бактериального вагиноза у матери.

Развитие дисбактериоза у детей грудного возраста может быть обусловлено плохим питанием кормящей матери, возникновением у нее мастита, ранним переводом ребенка на искусственное вскармливание, частыми ОРВИ, диатезом.

У детей раннего, дошкольного и школьного возраста факторами развития дисбактериоза выступают нерациональное питание с преобладанием в рационе ребенка избытка углеводов и животного белка, загрязнение окружающей среды, длительное лечение антибактериальными и гормональными препаратами, стрессы. Изменению микробного равновесия ЖКТ способствуют кишечные инфекции, заболевания органов пищеварения (лактазная недостаточность, гастрит, панкреатит, энтероколит, запор), паразитарные инвазии (аскаридоз, лямблиоз), наличие несанированных очагов хронической инфекции (кариеса, тонзиллита), заболевания, протекающие со снижением иммунитета (сахарный диабет, онкопатология, цирроз печени, ВИЧ и др.).

Классификация

В зависимости от преобладающей условно-патогенной флоры различают протейную, стафилококковую, кандидозную, ассоциированную формы дисбактериоза кишечника у детей; по клиническому течению – латентный, локальный и генерализованный варианты.

Степень тяжести дисбактериоза у детей определяется видовым и количественным составом микрофлоры:

  • I степень — преобладает анаэробная микрофлора; количество бифидобактерий не менее 107—108 ; условно-патогенные микроорганизмы не более двух видов, 102—104 КОЕ на 1 г фекалий.
  • II степень — равное количество анаэробной и аэробной флоры; условно-патогенные микроорганизмы 106—107 КОЕ на 1 г фекалий; обычная кишечная палочка вытеснена гемолизирующей и лактозонегативной.
  • III степень – преобладает аэробная флора, вплоть до полного подавления бифидо- и лактобактерий; количество условно-патогенных микроорганизмов значительно увеличено.
  • IV степень – ассоциированный дисбактериоз у детей; абсолютное преобладание условно-патогенной микрофлоры, резистентной к антибиотикам.

Согласно клинико-бактериологическим критериям выделяют компенсированный, субкомпенсированный и декомпенсированный дисбактериоз у детей.

Компенсированный дисбактериоз у детей протекает в латентном варианте и соответствует I-II степени тяжести. Клинически ребенок остается здоровым, нормально развивается и прибавляет в массе; аппетит и стул в норме.

Субкомпенсированный дисбактериоз у детей соответствует локальному варианту, II-III степени тяжести. Отмечаются умеренно-выраженные клинические симптомы: вялость, плохой аппетит, плохая прибавка в массе, диспепсические расстройства.

Декомпенсированный дисбактериоз у детей может иметь локальное или генерализованное течение, III-IV степень тяжести. Значительно ухудшается общее состояние ребенка за счет рвоты, частого жидкого стула, интоксикации. На этом фоне легко возникают острые кишечные инфекции, энтероколиты, бактериемия и сепсис.

В клинической картине дисбактериоза у детей могут доминировать один или несколько характерных синдромов: диарейный, дискинетический, нарушения пищеварения и всасывания (мальдигестии и мальабсорбции), интоксикации, астеноневротический, дермоинтестинальный.

Симптомы дисбактериоза у детей

У новорожденных и грудных детей дисбактериоз сопровождается срыгиваниями, рвотой, метеоризмом, урчанием и спазмами по ходу кишечника. Ребенок недостаточно набирает массу тела, беспокойно ведет себя, плохо спит. Стул у ребенка с дисбактериозом обычно жидкий или кашицеобразный, обильный, пенистый с примесью комочков или слизи, необычного цвета (белого, зеленоватого), с гнилостным или кислым запахом.

При синдроме мальабсорбции развивается диарея, стеаторея, гипотрофия, полигиповитаминоз. Эндогенная интоксикация при дисбактериозе у детей сопровождается полидефицитной анемией, задержкой физического развития, снижением аппетита. Процессы брожения и гниения в кишечнике вызывают аутоаллергизацию и развитие дермоинтестинального синдрома (крапивницы, атопического дерматита). Проявлениями астеноневротического синдрома служат раздражительность, слабость, нарушение сна.

В более старшем возрасте дисбактериоз у детей может протекать с запорами, поносами или их чередованием; кишечными коликами, отрыжкой, неприятным запахом изо рта, чувством распирания желудка после еды. Вторичными внекишечными проявлениями дисбактериоза у детей, связанными с гиповитаминозом, нарушением обмена веществ, снижением иммунитета могут стать заеды в уголках рта, стоматит, фурункулез, угревая сыпь, ломкость волос и ногтей и др.

Генерализованный дисбактериоз обычно развивается у детей с иммунодефицитным состоянием и протекает по типу кандидамикоза с явлениями молочницы, глоссита, хейлита, поражением гладкой кожи, вульвита или баланопостита, висцерального кандидоза.

Диагностика

Установлению диагноза дисбактериоза предшествует обследование ребенка педиатром и детским гастроэнтерологом, проведение лабораторных анализов и дополнительных инструментальных исследований. С помощью физикального обследования детей оценивается состояние кожи и слизистых; пальпация живота выявляет болезненность по ходу кишечника.

Лабораторная диагностика обычно включает бактериологическое или биохимическое исследование кала на дисбактериоз. Микробиологическими критериями дисбактериоза у детей служат уменьшение количества бифидо- и лактобактерий, снижение или увеличение числа нормальных кишечных палочек, а также появление их измененных штаммов, обнаружение грамотрицательных палочек, увеличение количества кокков, грибов, клостридий. Биохимический анализ основан на определении уровня метаболитов летучих жирных кислот (пропионовой, уксусной, масляной), продуцируемых микроорганизмами, живущими в ЖКТ.

Для выяснения причины дисбактериоза у детей могут назначаться УЗИ органов брюшной полости, гастроскопия, биохимические пробы печени, анализ кала на лямблии и яйца гельминтов. Исследование копрограммы позволяет выявить степень нарушения расщепления и всасывания пищи.

При подозрении на дисбактериоз у детей важно исключить неспецифический язвенный колит, ОКИ, синдром мальабсорбции.

Лечение дисбактериоза у детей

Терапия дисбактериоза у детей начинается с подбора индивидуальной диетотерапии. В рацион детей, находящихся на смешанном вскармливании, вводятся кисломолочные продукты. В питании детей старшего возраста ограничиваются сахара, углеводы, животные белки; для восстановления нормальной кишечной микрофлоры рекомендуются молочнокислые продукты, обогащенные биокультурами, пищевые волокна.

При дисбактериозе кишечника у детей назначаются пробиотики – препараты, содержащие монокультуры или комбинации полезных бактерий; пребиотики, способствующие росту и размножению микробов нормальной флоры кишечника; симбиотики — комбинированные препараты.

С целью селективной деконтаминации кишечника при дисбактериозе у детей применяются бактериофаги, лизирующие патогенные бактерии, а при неэффективности – антибиотики (макролиды, цефалоспорины). Лечение кандидозного дисбактериоза у детей проводится противогрибковыми препаратами (нистатин, флуконазол).

В случае выраженных нарушений пищеварения назначаются ферменты, при интоксикации показан прием сорбентов. Часто болеющим детям рекомендуется иммуномодулирующая терапия адаптогенами, витаминотерапия.

Профилактика

Залогом формирования нормальной микрофлоры кишечника у ребенка является забота о своем здоровье будущей мамы: планирование беременности, сбалансированное питание во время беременности, лечение бактериального вагиноза, соблюдение режима дня и отдыха, исключение нервных потрясений.

Самыми первыми мерами по профилактике дисбактериоза должно быть раннее прикладывание ребенка к груди в родзале и сохранение грудного вскармливания детей на протяжении не менее полугода, постепенное введение прикормов. Необходимо лечение хронических заболеваний органов пищеварения, предупреждение кишечных инфекций. Для недопущения развития дисбактериоза антибиотикотерапия у детей должна проводиться под прикрытием пробиотиков или пребиотиков.

Дисбактериоз кишечника у детей раннего возраста

Авторы: С. Лопушняк, врач-педиатр ЦРДП Деснянского р-на г. Киева

Современные подходы к лечению в амбулаторных условиях

При дисбактериозе кишечника уже с первых дней прибытия ребенка из роддома под наблюдение педиатра отмечается ряд симптомов, которые впоследствии могут привести к нарушениям здоровья малыша. Это недостаточная прибавка в массе тела, отставание в росте, развитие рахита и дефицитной анемии. О наличии заболевания могут свидетельствовать и такие симптомы, как изменение характера стула, чередование запоров с поносами, кишечная колика, метеоризм, частые срыгивания, что сказывается на изменении поведения: малыш становится беспокойным. В тяжелых случаях происходит задержка психомоторного развития.

Первопричиной вышеназванных симптомов есть нарушения соотношения количественного и качественного состава нормальной и условно-патогенной кишечной микрофлоры, а также присоединение патогенной микрофлоры, что и определяет так называемый дисбактериоз кишечника.

Кишечник ребенка заселяется естественной микрофлорой непосредственно с момента рождения, и основным ее источником является мать. В первые часы жизни, при первых кормлениях грудью кишечник ребенка заселяется лакто-, бифидобактериями. Непосредственное значение в формировании нормальной микрофлоры кишечника ребенка имеет и так называемая бактериальная экосистема отделения и обслуживающего персонала родильного дома, в котором новорожденный находится в первые часы жизни.

Существует множество причинных факторов, влияющих на неправильное формирование соотношений нормальной, условно-патогенной и патогенной микрофлоры. Наиболее актуальны заболевания матери как инфекционного, так и неинфекционного характера (хронический пиелонефрит, хронический тонзиллит, заболевания желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, осложненные роды (кесарево сечение, гипоксия плода), применение женщиной в анте- и постнатальном периоде антибактериальных средств. На неправильное формирование микрофлоры кишечника ребенка в более поздние сроки влияет искусственное вскармливание неадаптированными смесями, неблагоприятные условия проживания, воздействие на ребенка радиоактивной загрязненности, токсических веществ, солей тяжелых металлов.

К сожалению, диагностика дисбактериоза кишечника в поликлинических условиях в большинстве случаев опирается только на клинические данные. Анализ кала на дисбактериоз в связи с высокой стоимостью сред обогащения для выращивания микрофлоры зачастую становится недоступной роскошью для многих семей, особенно с неблагоприятным социальным статусом. Несмотря на это, задача вовремя выявить болезнь, скорригировать питание ребенка, назначить правильное лечение стоит перед каждым педиатром и является его обязанностью.

Для формирования диагноза при лечении заболевания наиболее удобной является классификация, предложенная профессором К. Ладодо в 1991 году и дополненная П. Щербаковым в 1998 году, используемая и по сегодняшний день. Согласно этой классификации, различают четыре степени дисбактериоза.

Первая степень — латентная фаза, так называемый компенсированный дисбактериоз, характеризуется преобладанием анаэробов над аэробами, при этом уровень бифидо- и лактобактерий сохраняется в пределах нормы. Развивается у здорового ребенка и проявляется только после влияния определенных отрицательных факторов, в частности нарушения режима или качества питания. Дисфункция кишечника отсутствует.

Вторая степень — пусковая фаза. При анализе кала на дисбактериоз кишечника определяется состояние кишечника, при котором количество анаэробов равно или превышает количество аэробов, при этом уровень бифидо- и лактобактерий очень низкий. В некоторых случаях выявляются гемолизирующие кокки и палочки.

Клинически эта фаза характеризуется снижением аппетита, медленным нарастанием массы тела, изменением характера стула: пенистый стул чередуется с нормальным.

Третья степень — фаза растормаживания и агрессии микробных ассоциаций. При анализе кала на дисбактериоз кишечника количество анаэробов ниже аэробов. Нарушаются процессы пищеварения и всасывания в кишечнике, усиливается газообразование и моторика кишечника. Общее состояние ребенка нарушено незначительно. Но при этом появляются частые срыгивания, масса тела нарастает медленно или не изменяется. Характер стула пенистый с примесью зелени и слизи. Периодически возникают высыпания на лице и конечностях. Вторую и третью степень дисбактериоза можно представить как субкомпенсированную.

Четвертая степень — фаза ассоциированного (декомпенсированного) дисбактериоза. На этой стадии болезни в анализе кала на дисбактериоз кишечника отсутствуют бифидо- и лактобактерии, отмечается значительный рост условнопатогенных микроорганизмов (стафилококков, протеев, клостридий и других). Клинически упорно нарастают диспептические расстройства, при которых у ребенка наблюдается вздутие живота, частые срыгивания, снижение аппетита, стул имеет резкий неприятный запах, жидкий, с зеленым оттенком. На этой стадии болезни развивается гиповитаминоз, дефицитная анемия, рахит, дерматит аллергического характера, который впоследствии может привести к формированию детской экземы.

Лечение дисбактериоза — процесс достаточно длительный, многокомпонентный и многоэтапный, требует терпения как со стороны родителей, так и со стороны педиатра. При лечении первой стадии дисбактериоза очень часто педиатру достаточно правильно скорригировать питание, назначив специальные детские смеси. В данный момент на рынке детского питания в нашей стране имеется большой ассортимент такой продукции, особенностью лечебного эффекта которой является содержание в детских смесях бифидобактерий, лактобактерий, лактулозы, необходимых для формирования нормальной микрофлоры в кишечнике ребенка. При третьей и четвертой степени болезни родителям ребенка не рекомендуется использовать диетотерапию как самостоятельный вид лечения. В этих случаях для корригирования нормальной кишечной микрофлоры педиатром назначаются пре- и пробиотики. Хорошо зарекомендовали себя пребиотики, содержащие лактулозу, которая стимулирует и активизирует пищеварение, обладает бифидогенным фактором. На рынке медицинских препаратов в нашей стране пробиотики представлены различными формами живых микроорганизмов, в частности лиофилизатами бифидо- и лактобактерий, колибактерий, спорообразующими штаммами естественной микрофлоры кишечника (комбинацией живых кисломолочных бактерий, концентратом продуктов обмена симбионтов тонкого и толстого кишечника), а также специфическими бактериофагами (колипротейный, стафилококковый).

Наиболее оптимальной методикой лечения дисбактериоза на сегодняшний день является комплексное лечение, включающее в себя не только диетотерапию, но и назначение специфических препаратов, улучшающих моторную и секреторную функцию желудочно-кишечного тракта. В качестве дополнительных средств можно использовать отвары ромашки, фенхеля, укропной воды. При соблюдении назначенного врачом лечения устраняются спастические боли, метеоризм, наряду с применением ферментных препаратов улучшается секреторная функция поджелудочной железы, нормализуется стул. Если лечение пробиотиками недостаточно эффективно и условно-патогенная микрофлора выделяется при повторных посевах, необходимо применять кишечные антисептики, особенностью действия которых является прицельное воздействие на условно-патогенную микрофлору, при этом не влияя на естественную микрофлору кишечника.

Одним из наиболее неблагоприятных последствий кишечного дисбактериоза на сегодняшний день является аллергизация организма ребенка эндо- и экзотоксинами (аллергический дерматит, обструктивный бронхит). В этом случае вполне объяснимо назначение в составе комплексного лечения энтеросорбентов, нормализующих пищеварение, сорбирующих токсины. Клинически наблюдается уменьшение, а впоследствии и исчезновение признаков аллергии. К лечению данного заболевания существует много подходов. Но на сегодняшний день проблема дисбактериоза не решена и остается актуальной. Причиной этого может быть и тот факт, что лечить заболевание берутся люди, имеющие слабое представление о болезни, а то и не имеющие отношения к медицине. Другими словами, дисбактериоз присутствует в педиатрической практике не потому, что его нечем лечить, а потому, что его не лечат.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

01.04.2022 Акушерство/гінекологія Нові підходи у терапії передракових станів шийки матки

Частота раку шийки матки, незважаючи на наявність ефективних методів хірургічного лікування, залишається високою, адже оперативні втручання проводяться на досить пізніх стадіях, натомість як на етапі цервікальної інтраепітеліальної дисплазії легкого ступеня, як правило, застосовується очікувальна тактика. Тому сьогодні активно ведеться пошук нових підходів у терапії передракових станів шийки матки, які б дозволяли запобігти прогресуванню дисплазії та сприяли б регресу патологічних змін…

19.02.2022 Терапія та сімейна медицина Антибіотикотерапія при COVID-19: що, де, коли?

Наприкінці минулого року у форматі онлайн відбувся «Науковий семінар: актуальні питання пульмонології. COVID-19 – виклик сьогодення». Серед багатьох обговорюваних аспектів лікування пацієнтів із коронавірусною хворобою чимало уваги було приділено питанням антибіотикотерапії при COVID-19. Про показання до призначення антибактеріальних засобів хворим на COVID-19 розповіла завідувачка кафедри внутрішньої медицини № 1 ДЗ «Дніпровський державний медичний університет», кандидат медичних наук Олена Валеріївна Мироненко….

19.02.2022 Терапія та сімейна медицина Цефподоксим в амбулаторному лікуванні інфекцій нижніх дихальних шляхів: європейський досвід

Інфекція нижніх дихальних шляхів (ІНДШ) – ​гостре захворювання (триває протягом ≤21 дня) з основним симптомом – ​кашлем і щонайменше одним з інших симптомів з боку дихальних шляхів (відходження мокротиння, задишка, хрипи чи дискомфорт / біль у грудях), що не має альтернативних пояснень (наприклад, астми/синуситу). ІНДШ включає різні захворювання, як-от гострий бронхіт (ГБ), грип, позалікарняна пневмонія (ПЛП), загострення хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) і бронхоектатичної хвороби (БЕХ)….

18.02.2022 Гастроентерологія Роль сучасних пробіотиків у лікуванні гострої діареї

Щороку в світі реєструються близько 1,5 млрд випадків гострої діареї, яка є причиною загибелі >2 млн людей, причому в структурі летальності від діареї переважають діти перших 5 років життя. Високий рівень захворюваності та смертності, надзвичайне різноманіття етіологічних збудників гострої діареї значно ускладнюють обрання тактики дії та підбір адекватного лікування в умовах первинної медичної практики….

симптомы, причины и лечение в Мытищах

Дисбактериоз – это кишечное расстройство, связанное с нарушением нормальной микрофлоры. В группе риска находятся маленькие дети до 2-3 лет, причем провоцирующие факторы могут отличаться в зависимости от возраста. Лечение дисбактериоза кишечника у детей сводится к нормализации баланса микроорганизмов.

При появлении первых признаков расстройства пищеварения покажите вашего малыша врачу. Записаться на прием к педиатру в медицинском центре «Апельсин» можно по телефону +7 (495) 646-80-03 или оставив заявку с помощью формы на сайте.

Причины

Детский дисбактериоз – это вторичное состояние. Изменения микрофлоры всегда связаны с другими неблагоприятными факторами. Например, у месячного ребенка таким фактором может стать искусственное вскармливание, у малышей до 1 года – неполноценное питание, отсутствие нормального прикорма.

Среди других причин, способных вызвать нарушение микрофлоры, можно отметить:

  • Расстройства стула, независимо от вызвавших их причин. Особенно часто к дисбактериозу приводит диарея.
  • Заболевания органов пищеварения.
  • Перенесенные инфекционные заболевания и лечение антибиотиками.

Диагностика

Диагностика и лечение дисбактериоза у детей всегда связаны с основным заболеванием. Основной диагностический метод – лабораторные исследования. Раньше широко использовался анализ кала, но этот метод имеет много недостатков, особенно, когда речь идет о маленьком ребенке. Дело в том, что при заборе материала для анализа необходимо соблюсти целый ряд правил, а это не всегда возможно.

По этой причине врачи нашей клиники используют другие диагностические методы:

  • Копрологическое исследование.
  • Бактериологическое исследование кала и желчи, соскобов со стенок разных отделов кишечника.
  • Биохимический анализ.

Эти методы позволяют получить точную информацию о микрофлоре кишечника. В тех случаях, когда врач подозревает, что дисбактериоз вызван заболеваниями органов ЖКТ, он назначит эндоскопическое обследование.

Лечение

Если ребенка ничего не беспокоит, лечение дисбактериоза у детей с использованием препаратов не всегда оправдано. Возможно, достаточно изменить схему питания. Например, у годовалого ребенка может оказаться пищевая аллергия, которая приводит к нарушению микрофлоры.

Когда дисбактериоз развивается на фоне другой болезни, в первую очередь врач лечит первичное заболевание, и по мере облегчения состояния восстанавливается и микрофлора. Дополнительно могут быть назначены:

  • Препараты, содержащие микроорганизмы.
  • Средства, формирующие благоприятную среду для размножения лакто- и бифидобактерий.

Иногда врач может назначить курс антибиотиков, а после этого – восстанавливающие микрофлору препараты. Программу лечения у детей может подобрать только профильный специалист. Ваша задача – строго следовать его рекомендациями и не пытаться лечить расстройство самостоятельно.

Синдром дисбактериоза кишечника — AptekaOnline

Дисбактериоз не является самостоятельным заболеванием, этот синдром указывает на развитие ряда болезней желудочно-кишечного тракта.

Кишечник является частью пищеварительной системы человека и отвечает за всасывание расщепленных питательных веществ и удаление излишков с каловыми массами. Нормальная работа кишечника напрямую связана с микрофлорой, живущей на его стенках. Многочисленные микроорганизмы в кишечнике участвуют в синтезе аминокислот, витаминов, усвоении микроэлементов, а также блокируют рост и размножение патогенных бактерий, вызывающих различные нарушения в работе кишечника. В ряде случаев здоровый баланс микрофлоры может быть нарушен и вредные микроорганизмы начинают быстро размножаться. Именно такие состояния называют дисбактериозом кишечника.

Развитие дисбактериоза

Считать дисбактериоз самостоятельным заболеванием ошибочно, ведь он развивается при появлении соответствующих условий, связанных с нарушением нормальной работы организма. Аллергия, склонность к ОРЗ и ОРВИ, несбалансированный рацион, кишечные инфекции, нарушения функций ЖКТ, стресс, изменения микрофлоры, связанные с возрастом, химическая и лучевая терапия, длительное лечение гормональными и антибактериальными препаратами (в частности, антибиотиками) — вот далеко не полный список причин, вызывающих дисбактериоз у пациентов.

Поэтому лечение дисбактериоза в первую очередь должно быть направлено на устранение причин, которыми он был вызван. В отдельных случаях устранить причину невозможно, например, для онкобольных отмена курса лечения вызовет гораздо более критичные последствия, чем нарушение микрофлоры кишечника. Для таких пациентов подбирается специальный рацион и медикаментозные препараты, которые позволяют ограничить количество патогенных микроорганизмов, что позволяет поддерживать удовлетворительную работу собственной микрофлоры и нормальное пищеварение.

Пациентам, у которых симптомы дисбактериоза проявились из-за неправильного питания, сильного стресса или временной антибиотикотерапии, для восстановления микрофлоры потребуется значительно меньше усилий и времени. Регулировка питания, снижение эмоциональных нагрузок, окончание курса антибиотиков — все это в большинстве случаев создает благоприятные условия для нормализации работы кишечника. Небольшой курс лечения дисбактериоза кишечника специализированными препаратами позволяет полностью восстановить функции органа пищеварения.

Симптомы дисбактериоза

Первыми признаками дисбактериоза являются появление тошноты и рвоты, металлического привкуса во рту, снижение аппетита или полное его отсутствие, нарушения стула (диарея, запор), вздутие живота, чувство незаконченного опорожнения кишечника, эпизодические боли в животе. Кроме того, картина может быть дополнена сопутствующими симптомами: слабостью, головными болями, нарушениями сна, высокой утомляемостью, в отдельных случаях на кожных покровах и слизистых оболочках могут появляться зудящие высыпания.

Симптомы дисбактериоза кишечника у всех пациентов индивидуальны. Какие именно признаки проявятся у отдельно взятого человека, зависит не только от причины дисбактериоза, но и от степени тяжести заболевания в каждом конкретном случае и возраста каждого пациента. Так, дисбактериоз у новорожденных укладывается в норму до определенного возраста — пока кишечник будет нормально заселен микрофлорой. По степени тяжести официальная медицина дисбактериоз у детей и взрослых разделяет на латентный, средний и тяжелый, а также на стафилококковую, протейную и ассоциированную формы.

Диагностика дисбактериоза

При появлении первых симптомов необходимо проконсультироваться у гастроэнтеролога и пройти необходимые обследования. Основными анализами на дисбактериоз являются микробиологическое (проверка кала на изменения биоценоза в кишечнике) и копрологическое (проверка характера нарушения переваривания и всасывания в кишечнике) исследования. Только после этих процедур врач может подтвердить наличие заболевания и определить, как лечить дисбактериоз с учетом индивидуальных особенностей, степени и вида у конкретного пациента.

Лечение дисбактериоза

Дисбактериоз является клинико-лабораторным синдромом, сильно зависящим от других заболеваний, возраста пациента, типа возбудителя и множества других факторов, поэтому его лечение необходимо начинать с выявления основных причин, вызвавших нарушения, и их устранения.

Параллельно с лечением основного заболевания, лечению дисбактериоза уделяется не меньшее внимание. Игнорирование проблемы дисбактериоза может негативно сказаться на общем течении заболеваний и стать причиной серьезных нарушений работы ЖКТ и других органов и систем.

Целью лечения непосредственно дисбактериоза является восстановление нормальной флоры кишечника. Для этого пациенту назначаются препараты, содержащие штаммы бифидобактерий, например линекс, лактофильтрум, хилак форте, а также специальная диета, направленная на поддержку заселения кишечника микрофлорой. Так, пациентам рекомендуется делать акцент в питании на кисломолочных продуктах, содержащих необходимые для восстановления микрофлоры организмы, либо применять препараты, в составе которых есть молочнокислые бактерии, такие как бифиформ, а для детей аципол. Кроме того, на время лечения ограничивают употребление алкоголя и курение, как небезопасные для флоры кишечника факторы. Назначение медикаментозной терапии (к примеру энтерофурила, де-нола) в каждом случае дисбактериоза индивидуально в зависимости от степени тяжести, возраста, экологических условий и других многочисленных факторов. Лечение дисбактериоза всегда является комплексным, решающим не только проблему дефицита полезной микрофлоры, но и исключающим условия для повторения недуга.

Симптомы и лечение дисбактериоза кишечника, диагностика дисбактериоза в Москве — Клиника «Доктор рядом»

Если у вас совпадает больше 80% перечисленных симптомов, то настоятельно рекомендуем вам обратиться к врачу за консультацией.

Дисбактериоз — это состояние, характеризующееся дисбалансом микрофлоры кишечника вследствие изменения видового состава бактерий. Несмотря на то, что дисбактериоз не считается заболеванием, он способствует нарушению функций кишечника и требует устранения. При дисбактериозе кишечника на фоне увеличения числа условно-патогенных микроорганизмов наблюдается уменьшение количества полезных бактерий.

Поскольку количество первых у здорового человека строго ограничено, они не создают никаких проблем. Однако, при снижении резистентности организма, после инфекций и стрессов, они активируются, их количество растёт, что негативно сказывается на состоянии организма. Подобное состояние нередко является «спутником» целого ряда болезней органов ЖКТ, а также длительного неконтролируемого врачом приёма фармакологических препаратов: антибиотиков и иммунодепрессантов. Его проявления весьма неприятны и снижают качество жизни: нарушения стула, отсутствие аппетита, ощущение дискомфорта в животе, нарушения сна, высыпания на коже.

Причины развития дисбактериоза

Симптомы дисбактериоза крайне редко возникают сами по себе. Как правило, им предшествуют те или иные патологические состояния, сбои в работе внутренних органов или целых систем организма, из-за чего и происходит уменьшение количества полезных и увеличение числа условно-патогенных бактерий.

Этиология дисбактериоза

Инициирующий фактор Чем проявлен?
Приём фармакологических препаратов Ятрогенный дисбактериоз развивается вследствие длительного или неправильного приёма медикаментозных средств, подавляюще воздействующих на жизнедеятельность бифидо- и лактобактерий. К таким препаратам относят антибиотики, гормоны, цитостатики.
Неправильное питание или резкая смена рациона Постоянное потребление продуктов, в составе которых имеются консерванты, химические красители, стабилизаторы, повышенное количеством белков или сахаров. Негативно скажется дефицит клетчатки, голодание в течение длительного времени, искусственное питание через вену.
Болезни кишечника инфекционной этиологии Дизентерия, брюшной тиф, сальмонеллёз, ротавирусная инфекция способны стать причиной того, что потребуется лечение дисбактериоза.
Болезни органов ЖКТ
  • Язва;
  • Холецистит;
  • Гастрит;
  • Цирроз печени;
  • Гепатит.
Нарушение биоритмов Перелёт человека из одного климатического пояса в другой может привести к дисбактериозу из-за того, что его организм не успел перестроиться и требует некоторого времени на адаптацию к новым условиям.
Регулярные стрессы Постоянное психоэмоциональное напряжение является наиболее частой причиной дисбактериоза у женщин.

Почему своевременное лечение дисбактериоза играет важную роль?

В норме, кишечник взрослого человека содержит от двух до трёх килограммов микроорганизмов, принимающих участие в пищеварительных процессах. Они формируют микрофлору кишечника и пребывают в состоянии физиологического баланса, который нарушается при изменении их состава, что проявляется дисбактериозом. В результате нарушается целый ряд функций кишечника:

  • Обеспечение организму питательных веществ;
  • Поставка аденозинтрифосфата, являющегося источником энергии для всех обменных процессов организма;
  • Перистальтика кишечника, обеспечивающая продвижение каловых масс по нему;
  • Регенерация эпителиальных клеток кишечника;
  • Формирование биологически активных веществ;
  • Производство иммуноглобулина, участие в обеспечении резистентности организма;
  • Процесс обмена жиров, белков, витаминов и кислот.

Стоит понимать, что нередко дисбактериоз не требует коррекции, поскольку организм сам способен восстановить баланс. Тем не менее, в ряде случаев коррекция состояния всё же необходима, поскольку позволяет существенно улучшить состояние пациента. Для того, чтобы определить, требуется ли вмешательство специалиста, проводят анализ на дисбактериоз.

Дисбактериоз кишечника: симптомы

Клинические проявления дисбактериоза Чем характеризуются?
Нарушения стула Могут проявляться запорами или, наоборот, диареей. Помимо этого, присутствует повышенное газообразование, вздутие живота, специфический привкус во рту.
Аллергические реакции У детей и у взрослых при дисбактериозе могут проявиться нехарактерная аллергия на те или иные продукты питания. Помимо симптомов обычных для аллергий (зуд, отёки, крапивница) наблюдается:
  • Резкая болевая симптоматика в области живота;
  • Тошнота и рвота;
  • Снижение АД.
Синдром хронического расстройства процессов переваривания, передачи и всасывания питательных веществ
  • Белково-энергетический дефицит;
  • Болезненность в области живота;
  • Быстрая утомляемость больного;
  • Анемия.
Снижение иммунитета Учащение случаев заболеваемости инфекционными болезнями.

Специалисты выделяют четыре стадии развития дисбактериоза, исходя из которых подбирают курс лечения:

Стадия дисбактериоза Клинические проявления
Первая Снижается количество кишечной палочки.
Вторая Помимо снижения количества кишечной палочки, несущественно снижается число бифидобактерий и наблюдается рост патогенов.
Третья Недостаток бифидо- и лактобактерий, увеличение количества патогенной флоры, провоцирующей нарушения функций кишечника.
Четвёртая Бифидофлора полностью отсутствует, лактобактерий практически нет. Запущены разрушительные процессы кишечника.

Диагностика дисбактериоза

Для того, чтобы решить, как лечить дисбактериоз и нужно ли это делать, гастроэнтеролог проводит ряд диагностических мероприятий:

  • Выявление нарушений исходя их жалоб пациента;
  • Сбор анамнеза с особым вниманием к приёму медикаментов;
  • Проведение физикального осмотра;
  • Анализ на дисбактериоз;
  • Бакпосев кала;
  • Копрограмма.

Дисбактериоз кишечника: лечение

Тактику коррекции дисбактериоза подбирает лечащий врач, исходя из результатов диагностики и показаний пациента. Лечение направлено на устранение не только клинических проявлений, но и причин, вызвавших их появление:

  • Снижение темпов развития патогенов в кишечнике;
  • Стимулирование развития полезных микроорганизмов;
  • Повышение резистентности организма в целом.
Методы лечения дисбактериоза Их описание
Приём медикаментов

Предусматривает приём препаратов, содержащих живые полезные микроорганизмы, и ряда других, подобранных строго индивидуально, на основании результатов диагностики:

  • Пробиотики — содержат живые культуры необходимых для организма бактерий;
  • Синбиотики — содержат не только живые культуры, но и составляющие для стимуляции их жизнедеятельности и развития;
  • Пребиотики — оказывают стимулирующее действие на развитие полезной микрофлоры;
  • Антибиотики — для подавления роста патогенных микроорганизмов.
Диетотерапия Применяется диета № 4, подвид которой подбирают индивидуально. Она положительно сказывается на функционировании кишечника в целом и снижает гнилостные процессы. В рацион включаются продукты, богатые на пищевые волокна и живые бактериальные культуры. Рекомендуется устранить продукты питания, содержащие консерванты, стабилизаторы и любые компоненты химического происхождения. Помимо этого, следует отказаться от продуктов, способствующих газообразованию.
Патогенетическая терапия В первую очередь направлена на лечение первичного заболевания. Также её цели заключаются в восстановлении моторных функций кишечника, устранении воспалительных процессов и проведении заместительной ферментной терапии.

Прогноз и профилактика дисбактериоза

Если коррекция дисбактериоза была начата своевременно, то её прогноз благоприятен. Что касается профилактических мероприятий, то они предусматривают сбалансированный рацион питания, отказ от продуктов, содержащих химические ингредиенты, а также контролируемый приём препаратов, способных нарушить баланс микрофлоры.

Пройти диагностику и курс лечения дисбактериоза в Москве приглашает сеть клиник «Доктор рядом». Мы располагаем современной диагностической базой, позволяющей выявить любые нарушения микрофлоры и найти пути устранения проблемы. Наши врачи имеют многолетний опыт практической работы и широкий арсенал средств, позволяющих решить проблему и улучшить состояние пациентов, вернуть им радость жизни. Записывайтесь на приём, заполнив и отправив форму онлайн или позвонив нам: +7 (495) 154-92-31!

Микробиом кишечника при остром лейкозе у детей: от предрасположенности к излечению | Кровавые достижения

За последние 20 лет микробиом кишечника (КМ) стал ключевым игроком в различных физиологических и патологических процессах. Этот прогресс стал возможен благодаря технологиям секвенирования следующего поколения (т. е. секвенированию гена маркерной 16S рРНК и метагеномике дробовика), которые произвели революцию в этой области, позволив одновременно профилировать несколько микробных сообществ за относительно короткое время и при затратах, которые постепенно снижаются. Следует отметить, что хотя секвенирование гена 16S является золотым стандартом для таксономического профилирования бактерий, метагеномика обеспечивает более высокое таксономическое и функциональное разрешение и возможность характеризовать другие компоненты ГМ (например, грибы и вирусы), тем самым обеспечивая беспрецедентный представление об экосистеме, хотя и ценой большей вычислительной мощности и времени. За прошедшие годы были разработаны другие функциональные подходы, обеспечивающие обширные знания о метаболитах, происходящих из микробиома, благодаря метаболомике, в то время как многообещающие успехи были достигнуты в области метатранскриптомики, исследований на животных моделях или, совсем недавно, культуромики.Внедрение этих методов в сочетании с усовершенствованием технологий секвенирования следующего поколения позволило получить представление о молекулярных перекрестных помехах между человеческим организмом и нашими симбиотическими микробными партнерами на протяжении всей жизни, которые, как мы теперь знаем, формируют широкий спектр реакций хозяина.

Педиатрические пациенты имеют специфический GM, который все еще находится в своей фазе развития, двигаясь к типичному профилю, подобному взрослому, и характеризуется высокой вариабельностью между людьми (т. разнообразие) и функциональная сложность, постепенно увеличивающаяся с возрастом. 3,4  В частности, альфа-разнообразие (которое следует понимать как богатство, равномерность или и то, и другое, в зависимости от используемых показателей) признано показателем стабильности и функционирования микробных экосистем, при этом более высокие значения обычно указывают на более здоровую ГМ (и, следовательно, принимающей стороны) и потенциально предсказывает лучшие результаты для здоровья в нескольких контекстах. В то время как у взрослых больных раком роль GM широко изучалась, открывая новые захватывающие перспективы для понимания и вмешательства в биологические процессы, происходящие у этих пациентов, у детей имеется гораздо меньше доказательств. 3,6

Острый лейкоз (AL) является ведущей причиной детской смертности от рака во всем мире. На его долю приходится треть всех случаев рака с частотой заболеваемости от 10 до 50 случаев на 100 000 населения в год. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) составляет большую часть впервые диагностированных лейкозов, составляя около 80%. В настоящее время показатель долгосрочной выживаемости или излечения составляет ~90%, но лечение является агрессивным, а отдаленные последствия сильно ухудшают качество жизни. Изучение ГМ у этих пациентов выявило новые стратегии улучшения общих результатов и снижения осложнений, связанных с лечением. В этом обзоре мы сосредоточимся на роли GM в педиатрической AL, от предрасположенности к раку до излечения, в попытке подчеркнуть области недостаточных знаний и вдохновить на будущие исследования.

Для большинства форм AL была предложена многоступенчатая модель развития. 10  Первый этап патогенеза представлен внутренней генетической предрасположенностью к развитию В-клеточного предшественника ALL (pB-ALL), за которым следуют дополнительные хромосомные аберрации и широкий спектр вторичных мутационных событий, вызываемых экологическими стимулами. 11  Распространенные патогены, такие как вирусы, вызывающие инфекции верхних дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, могут вызывать прогрессирование заболевания у предрасположенных субъектов. 10  Например, Rodríguez-Hernández et al продемонстрировали, что у мышей, предрасположенных к pB-ALL, подвергшихся инфекциям (мышиный норовирус, мышиный вирус гепатита, виды Helicobacter и Trichomonas muris ), наблюдалась более высокая заболеваемость лейкемией по сравнению с теми, у которых выращены в свободной от патогенов среде.Интересно, что у мышей, предрасположенных к pB-ALL, заболеваемость раком не была значительно выше, чем у мышей дикого типа, 12 , что позволяет предположить основную роль инфекционных стимулов в прогрессировании лейкемии. Недавно некоторые исследователи предложили более широкую гипотезу, рассматривающую весь ГМ как игрока в генезисе АЛ. В детстве профиль GM сильно варьирует и чувствителен к стрессовым факторам, а воздействие микробов в раннем возрасте может привести к длительным изменениям. В свою очередь, GM хорошо известен тем, что формирует иммунный ответ через структурные компоненты или метаболиты составляющих его бактерий. 13  Нарушение этого хрупкого баланса может ускорить прогрессирование болезни. Эта гипотеза была специально рассмотрена Vicente-Dueñas et al. на мышиной модели pB-ALL. 14 Авторы использовали мышей с генетической предрасположенностью к раку, а именно Pax5 +/- и ETV6-RUNX1, и обнаружили, что GM формируется в соответствии с этими мутациями. Кроме того, они проанализировали заболеваемость ALL у генетически предрасположенных мышей, выращенных в условиях, свободных от конкретных патогенов, по сравнению с теми, которые выращены в обычном учреждении.Примечательно, что ни у одной из мышей, выращенных в условиях, свободных от патогенов, не развился ALL, что позволяет предположить, что «неповрежденный» GM защищает генетически предрасположенных мышей от развития ALL. Следовательно, изменения GM могут запускать развитие ВСЕХ в контексте генетической предрасположенности 14  (рис. 1). Эти интригующие данные были подтверждены у пациентов с ОЛЛ, проявляющих отличительные признаки GM с момента постановки диагноза. Liu и соавторы проанализировали состав GM у 58 педиатрических пациентов во время диагностики ALL и обнаружили, что микробная конфигурация сгруппирована отдельно от здоровых согласованных контролей в анализе бета-разнообразия. 15 В частности, у пациентов с ОЛЛ была более высокая распространенность Bacteroides clarus , Roseburia faecis , Edwardsiella tarda и Fusobacterium naviforme . Эти данные были подтверждены Chua et al. в одноцентровом исследовании, сравнивавшем GM 7 пациентов с ALL на момент постановки диагноза с таковым у такого же числа здоровых людей из контрольной группы. Пациенты, у которых развился ALL, имели более низкое среднее альфа-разнообразие, более высокое среднее относительное количество Bacteroidetes и более низкое количество Firmicutes и Actinobacteria по сравнению с контрольной группой. 16  Однако эти данные были необъективными из-за использования антибиотиков широкого спектра действия у всех пациентов, у которых был диагностирован ОЛЛ до отбора проб, в отличие от контрольной группы, из-за того, что они часто проявлялись лихорадкой неизвестного происхождения. Rajagopala et al проанализировали конфигурацию GM у 28 педиатрических пациентов на момент постановки диагноза ALL по сравнению со здоровыми контрольными братьями и сестрами. 17  Интересно, что они разделили пациентов с ОЛЛ на тех, кто получал и не получал антибиотики до анализа GM.В обеих группах они обнаружили, что альфа-разнообразие было ниже, чем в контрольной группе, и что оно было обогащено Anaerostipes , Coprococcus , Roseburia и Ruminococcus . Аналогичные результаты, полученные Bai et al., также лежат в основе более высокой распространенности Megamonas и более низкой распространенности Blautia в группе ОЛЛ на момент постановки диагноза. 18  Следует отметить, что дисбаланс микробиома полости рта также был обнаружен у пациентов с ОЛЛ во время постановки диагноза, что предполагает возможную роль других микробиомов, связанных с человеком, из разных анатомических локализаций. 19 

Рисунок 1.

Вклад GM в гипотезу многоэтапного развития лейкемогенеза. У внутренне предрасположенных субъектов могут возникать предлейкемические клоны, и, согласно гипотезе, на их развитие могут влиять стимулы окружающей среды. GM может представлять собой один из них, выступая в качестве дополнительного удара в многоступенчатом процессе, как это было продемонстрировано у пациентов во время постановки диагноза (справа).И наоборот, «неповрежденный» ГМ и/или отсутствие взаимодействия с распространенными патогенами может защитить генетически предрасположенных субъектов (слева).

Рисунок 1.

Вклад GM в гипотезу многоэтапного развития лейкемогенеза. У внутренне предрасположенных субъектов могут возникать предлейкемические клоны, и, согласно гипотезе, на их развитие могут влиять стимулы окружающей среды. GM может представлять собой один из них, выступая в качестве дополнительного удара в многоступенчатом процессе, как это было продемонстрировано у пациентов во время постановки диагноза (справа).И наоборот, «неповрежденный» ГМ и/или отсутствие взаимодействия с распространенными патогенами может защитить генетически предрасположенных субъектов (слева).

Исследования, посвященные модификациям GM во время химиотерапии AL у детей, выявили, что антибиотики, иммуносупрессия, диетические изменения и прямая токсичность входят в число факторов, способствующих изменениям в кишечной экосистеме 20-22 (таблица 1).Разнообразие GM значительно снижается после интенсивных протоколов индукции и реиндукции с небольшим восстановлением в период после восстановления после индукции. 23  Разнообразие и богатство GM у пациентов в любое время во время лечения значительно ниже по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, 24  , как и общее количество бактерий в образцах фекалий. Как правило, происходит снижение преимущественно анаэробных бактерий и незначительное увеличение потенциально патогенных энтерококков. 25  Восстановление разнообразия GM происходит после прекращения химиотерапии, в отличие от его состава, который может оставаться измененным в долгосрочной перспективе. 16

Таблица 1.

Сводка исследований по оценке GM во время химиотерапии у детей с AL

Исследование . Год . Больные, н . Тип лейкемии . Тип анализа . Образец сайта . Основные результаты .
Van Vliet et al 25 2009 9 градиент отпечатков пальцев ПЦР денатурация геля. FISH со специфическими бактериальными олигонуклеотидными зондами для количественного определения фекальных бактерий. Образцы кала Снижение общего количества бактерий; уменьшились в основном анаэробные бактерии, с небольшим увеличением энтерококков.
Tunyapanit et al 40 2018 87 ОЛЛ/лимфома МПК по данным Е-теста. Ректальные мазки Повышенная частота E coli и K pneumoniae , устойчивых к ципрофлоксацину, у пациентов, получающих ципрофлоксациновую профилактику, с увеличением МИК 50 цефтазидима.
hakim et al 23 2018 .Относительная численность Bacteroidetes снизилась, тогда как Clostridiaceae и Streptococcaceae увеличилась. Исходный ГМ с большей относительной численностью протеобактерий предсказывал развитие фебрильной нейтропении. Доминирование Enterococcaceae во время химиотерапии предсказывало фебрильную нейтропению и диарейное заболевание, тогда как доминирование Streptococceae предсказывало диарейное заболевание.
50108 Bearting et al 30 2019 16 16 Все V4-V5 16s RRNA секвенирование генов и метагеномальный дробовик Фекальные образцы Различия в альфа (согласно индексу Shannon, роста, количество наблюдаемых вариантов последовательности ампликона и филогенетическое разнообразие Фейс) и бета-разнообразие (согласно взвешенным расстояниям UniFrac) между образцами пациентов с инфекционными осложнениями и без них.Повышение относительной численности Proteobacteria и условно-патогенных микроорганизмов, снижение Bacteroidetes и F prausnitzii у больных с инфекционными осложнениями, усиление аэробных путей дыхания.
CHUA et al 16 20209 2020 7 (+7 здоровых элементов управления) Все V4 16s RRNA-секвенирование Анальные тампоны Относительный изобилие бактерии и альфа-разнообразие (по словам индексы Чао-1 и Шеннона) снизились.Восстановление разнообразия, но не состава, произошло после прекращения химиотерапии.
Rajagopala et al 24 2020 2020 32 (+25 здоровых братьев и сестер) Все V4 16s RRNA секвенирование фекальные образцы GM Backness (на основе показателя CHAO 1) и ровности (по индексу Шеннона) во время лечения были ниже, чем у здоровых лиц. Увеличение относительной численности муколитических бактерий R gnavus и R Torques .
De Pietri et al 32 20204 2020 51 51 Все V3-V4 16s RRNA-секвенирование Фекальные образцы Во время индукции, низкое количество вариантов альфа-разнообразия (в соответствии с количество наблюдаемых вариантов последовательности ампликона и индекс Шеннона) и повышенная численность Enterococcus spp. связаны с высоким уровнем СРБ и низким уровнем цитруллина в плазме. Высокая численность Lachnospiraceae spp.связаны с повышением цитруллина и снижением уровня СРБ.
Исследование . Год . Больные, н . Тип лейкемии . Тип анализа . Образец сайта . Основные результаты .
Van Vliet et al 25 2009 9 градиент отпечатков пальцев ПЦР денатурация геля.FISH со специфическими бактериальными олигонуклеотидными зондами для количественного определения фекальных бактерий. Образцы кала Снижение общего количества бактерий; уменьшились в основном анаэробные бактерии, с небольшим увеличением энтерококков.
Tunyapanit et al 40 2018 87 ОЛЛ/лимфома МПК по данным Е-теста. Ректальные мазки Повышенная частота E coli и K pneumoniae , устойчивых к ципрофлоксацину, у пациентов, получающих ципрофлоксациновую профилактику, с увеличением МИК 50 цефтазидима.
hakim et al 23 2018 . Относительная численность Bacteroidetes снизилась, тогда как Clostridiaceae и Streptococcaceae увеличилась. Исходный ГМ с большей относительной численностью протеобактерий предсказывал развитие фебрильной нейтропении.Доминирование Enterococcaceae во время химиотерапии предсказывало фебрильную нейтропению и диарейное заболевание, тогда как доминирование Streptococceae предсказывало диарейное заболевание.
50108 Bearting et al 30 2019 16 16 Все V4-V5 16s RRNA секвенирование генов и метагеномальный дробовик Фекальные образцы Различия в альфа (согласно индексу Shannon, роста, количество наблюдаемых вариантов последовательности ампликона и филогенетическое разнообразие Фейс) и бета-разнообразие (согласно взвешенным расстояниям UniFrac) между образцами пациентов с инфекционными осложнениями и без них.Повышение относительной численности Proteobacteria и условно-патогенных микроорганизмов, снижение Bacteroidetes и F prausnitzii у больных с инфекционными осложнениями, усиление аэробных путей дыхания.
CHUA et al 16 20209 2020 7 (+7 здоровых элементов управления) Все V4 16s RRNA-секвенирование Анальные тампоны Относительный изобилие бактерии и альфа-разнообразие (по словам индексы Чао-1 и Шеннона) снизились.Восстановление разнообразия, но не состава, произошло после прекращения химиотерапии.
Rajagopala et al 24 2020 2020 32 (+25 здоровых братьев и сестер) Все V4 16s RRNA секвенирование фекальные образцы GM Backness (на основе показателя CHAO 1) и ровности (по индексу Шеннона) во время лечения были ниже, чем у здоровых лиц. Увеличение относительной численности муколитических бактерий R gnavus и R Torques .
De Pietri et al 32 20204 2020 51 51 Все V3-V4 16s RRNA-секвенирование Фекальные образцы Во время индукции, низкое количество вариантов альфа-разнообразия (в соответствии с количество наблюдаемых вариантов последовательности ампликона и индекс Шеннона) и повышенная численность Enterococcus spp. связаны с высоким уровнем СРБ и низким уровнем цитруллина в плазме. Высокая численность Lachnospiraceae spp.связаны с повышением цитруллина и снижением уровня СРБ.

В процессе обработки значительно изменяется относительная численность некоторых таксонов. Численность представителей типа Bacteroidetes уменьшается, в то время как численность других таксонов, например, принадлежащих к семействам Clostridiaceae и Streptococcaceae , увеличивается. 23  Кроме того, доля муколитических грамположительных анаэробных бактерий, таких как Ruminococcus gnavus и Ruminococcus Torques , увеличивается и продолжает оставаться повышенной через 1 год. 24  Эти виды бактерий модулируют характер гликозилирования гликоконъюгированных молекул и слизи в бокаловидных клетках, влияя на выработку кишечной слизи. 26  Этот процесс может привести к повышению муколитической активности и уменьшению толщины слоя слизистой оболочки кишечника, что может предрасполагать пациентов к инфекции кровотока (BSI). 24 

Химиотерапия вызывает нарушение структурной целостности эпителиального барьера и иммуносупрессию, что делает возможной транслокацию бактерий в кровоток и по всему организму.Таким образом, инфекции играют ключевую роль в заболеваемости и смертности от лейкемии у детей. Одной из основных функций комменсальной микробиоты является защита от колонизации патогенами и чрезмерного роста местных патобионтов. 27  Механизм, который регулирует взаимодействие между потенциальными патогенами, защитными комменсалами и иммунной системой хозяина, сложен. Он включает конкурентные метаболические взаимодействия, ощущение кворума, высвобождение противомикробных и иммуномодулирующих молекул и регуляцию толщины слоя слизи. 27-29

Hakim и соавторы обследовали 199 детей с ОЛЛ, прошедших химиотерапию, и обнаружили, что состав GM, а не разнообразие, был независимым предиктором инфекций во время химиотерапии. Исходный ГМ до начала химиотерапии, характеризующийся большей относительной численностью протеобактерий, предсказывал развитие фебрильной нейтропении. Доминирование GM, определяемое как относительная численность ≥30%, Enterococcaceae или Streptococceae в любое время во время химиотерапии, предсказывало инфекцию на последующих фазах химиотерапии.В частности, доминирование Enterococcaceae предсказывало значительно больший риск последующей фебрильной нейтропении и диарейных заболеваний, тогда как доминирование Streptococceae предсказывало больший риск последующего диарейного заболевания. 23 

В другом исследовании сообщалось об отчетливых различиях в альфа- и -разнообразии между образцами, взятыми у пациентов с инфекциями и без них, в основном с инвазивным синуситом, в первые 6 месяцев терапии.У пациентов без инфекционных осложнений была повышена относительная численность филума Bacteroidetes и вида Faecalibacterium prausnitzii , тогда как у другой группы были повышены уровни Proteobacteria. Исследователи также наблюдали значительно большую относительную численность Burkholderiales, отряда бактерий, принадлежащих к типу Proteobacteria, в образцах до химиотерапии пациентов, у которых развились инфекции. Кроме того, после лечения произошло обогащение многими видами аэробных бактерий, описанными как условно-патогенные микроорганизмы.Соответственно, с помощью метагеномного секвенирования дробовика они обнаружили увеличение представленности путей аэробного дыхания. Наконец, они предположили, что у пациентов с инфекциями наблюдается большее нарушение целостности кишечного барьера и незначительная кишечная кровопотеря, что увеличивает доступность кислорода в кишечнике и отдает предпочтение аэробным, а не анаэробным видам. 30 

Кишечный мукозит является одним из наиболее распространенных побочных эффектов химиотерапии, возникающим в результате повреждения барьера слизистой оболочки кишечника, что может привести к диарее, боли в животе и проникновению бактерий в кровоток.Тяжесть мукозита можно оценить путем измерения уровня цитруллина в плазме, аминокислоты, продуцируемой почти исключительно энтероцитами и, следовательно, являющейся надежным маркером целостности кишечного эпителия. 31  De Pietri et al. наблюдали низкое альфа-разнообразие и повышенную численность Enterococcus spp. . были связаны с высокими уровнями С-реактивного белка (СРБ) и низким содержанием цитруллина в плазме, тогда как высокая численность Lachnospiraceae spp. был связан с повышением уровня цитруллина и снижением уровня СРБ. 32  Представители семейства Lachnospiraceae являются известными производителями короткоцепочечных жирных кислот, особенно бутирата. Бутират оказывает ключевое трофическое действие на эпителиальный барьер кишечника, выступая в качестве источника энергии для энтероцитов и повышая экспрессию муцина и белков плотных контактов. Кроме того, он обладает противовоспалительными свойствами. 33,34  Химиотерапия вызывает потерю энтероцитов и клеток Панета, которые продуцируют противомикробные пептиды, такие как α-дефенсин и REGIIIγ, 35,36  , что, возможно, приводит к чрезмерному росту энтерококков.Потеря лактазы, продуцируемой энтероцитами, в результате повреждения, вызванного химиотерапией, позволяет непереваренной лактозе достигать нижних отделов кишечника и служить источником питательных веществ для энтерококков, рост которых зависит от присутствия лактозы. 37 Энтерококки, в свою очередь, могут усугублять повреждение кишечника и воспалительные реакции, нарушая целостность слизистой оболочки кишечника, стимулируя активацию антигенпрезентирующих клеток и макрофагов и индуцируя CD4 + RORγ + Т-клеточную инфильтрацию. 32,37 

Взаимодействие между препаратами, назначаемыми при лечении детской лейкемии, и ГМ является одним из ключевых компонентов сложного сценария вызванных химиотерапией модификаций кишечной экосистемы. Антибиотики, как профилактические, так и терапевтические, играют важную роль в генезе дисбиоза ГМ, но данные по этому вопросу противоречивы. 3,6,38  Рутинная антибактериальная профилактика у детей с AL не рекомендуется, хотя в некоторых центрах все еще используются фторхинолоны или амоксициллин-клавуланат. 39  В качестве эмпирической терапии у детей с лихорадкой и нейтропенией обычно используется монотерапия антисинегнойным препаратом, не являющимся карбапенемом, β-лактамом и ингибитором β-лактамазы или цефалоспорином четвертого поколения. Карбапенемы зарезервированы для клинически нестабильных пациентов или в центрах с высоким уровнем устойчивых возбудителей. 39  В 2 исследованиях педиатрические пациенты, получавшие антибиотики во время химиотерапии, демонстрировали меньшее разнообразие, чем дети, не подвергавшиеся воздействию, 24,32  , но в других исследованиях не наблюдалось различий в разнообразии и составе. 23,25,30  Профилактическое применение ципрофлоксацина у пациентов с нейтропенией повышало частоту устойчивых к ципрофлоксацину изолятов Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae , а прекращение приема ципрофлоксацина как минимум на 1 месяц делало кишечные бактерии восприимчивыми к ципрофлоксацину . Уровень резистентности к цефтазидиму после профилактики ципрофлоксацином не повышался, хотя с течением времени наблюдалось увеличение минимальной ингибирующей концентрации (МИК 50 ) цефтазидима, что свидетельствует о том, что профилактика ципрофлоксацином может вызывать резистентность к цефтазидиму в GM. 40 

Химиотерапевтические препараты также могут оказывать прямое воздействие на GM. Например, исследования in vitro показали, что как даунорубицин, так и этопозид оказывают негативное влияние на рост анаэробных и аэробных бактерий, и только этопозид демонстрирует дозозависимую корреляцию. 25  В моделях на мышах циклофосфамид значительно изменяет состав микробиоты в тонком кишечнике и вызывает транслокацию грамположительных бактерий во вторичные лимфоидные органы. 41  Также было показано, что метотрексат широко изменяет состав GM, а также экспрессию и активность метаболических путей. 42  С другой стороны, известно, что GM взаимодействует с метаболизмом лекарств, активируя пролекарства, инактивируя биологически активные лекарства или вмешиваясь в процессы детоксикации, тем самым, возможно, модулируя токсичность и эффективность. 43-45 

Поэтому неудивительно, что изменение структуры GM в сторону эубиотической конфигурации может привести к улучшению клинических результатов в различных клинических условиях. 46  Эта цель достижима с помощью нескольких стратегий, начиная от рационального использования антибиотиков и заканчивая подходами, основанными на питании или пробиотиках. 47  В контексте педиатрических пациентов, проходящих химиотерапию по поводу AL, пробиотики использовались для уменьшения побочных эффектов, связанных с химиотерапией. 22  Пробиотики, определяемые как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина» 48  могут реконструировать дисбиотические микробные сообщества для восстановления здоровой кишечной экосистемы.В рандомизированное одностороннее слепое исследование были включены 60 детей во время индукционной или реиндукционной химиотерапии. 30 пациентов получили Lactobacillus rhamnosus GG во время химиотерапии, тогда как остальные не получали. Во время госпитализации желудочно-кишечные побочные эффекты встречались реже в группе пробиотиков, в частности диарея, тошнота, рвота и вздутие живота. 49  После 30-дневного наблюдения после выписки из больницы в группе пробиотиков по-прежнему наблюдалось меньше желудочно-кишечных проявлений, в дополнение к меньшему использованию антибиотиков. 50 

Несмотря на существенное улучшение прогноза AL у детей, все еще есть несколько пациентов с низкой общей выживаемостью после химиотерапии. Эти пациенты демонстрируют клинические, биологические характеристики и характеристики ответа на лечение, которые связаны с более высокой вероятностью неэффективности лечения. В этих состояниях очень высокого риска, а также при рецидивах заболевания аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) считается золотым стандартом консолидации во многих международных протоколах лечения. 51  Таким образом, ТГСК является методом выбора для 20-30% детей с диагнозом AL. 51-53  Во время процедуры многие неприятные события, связанные с лечением, сильно изменяют схему GM. Требуется переменный период, до нескольких месяцев, чтобы GM приблизился к своему состоянию до ТГСК. 54-56  Эти модификации вызывают значительный дисбиоз с потерей альфа-разнообразия и изменением бета-разнообразия. В частности, наблюдается сокращение таксонов, способствующих укреплению здоровья, таких как Faecalibacterium и Ruminococcus , 55  , и более высокое присутствие родов, обычно субдоминирующих в GM, таких как Enterococcus , Staphylococcus 1 и , Энтеробактер . 56  Эти композиционные модификации также сопровождаются функциональными изменениями со снижением уровня многочисленных молекул микробного происхождения, таких как жирные кислоты с короткой цепью. 3,33,57,58  Однако следует отметить, что большинство исследований модификаций СЖ при ТГСК сосредоточено на трансплантации как при злокачественных, так и незлокачественных заболеваниях, и данные о различиях между этими 2 группами по составу СЖ до сих пор отсутствуют. доступный. Конечно, как упоминалось ранее, ТГСК приводит к серьезному повреждению GM, что может свести на нет различия между различными состояниями.В любом случае, учитывая наличие во всех этих исследованиях пациентов с лейкемией и актуальность представленных микробиологических данных, мы решили включить их в данный обзор.

У взрослых меньшее разнообразие GM при приживлении явно связано с различными клиническими исходами, такими как общая выживаемость, смертность, связанная с трансплантацией, и реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). 59  Детская популяция имеет некоторые особенности, которые оправдывают проведение специальных исследований. 60  Конфигурация GM до ТГСК зависит от возраста, как и восстановление после ТГСК. 61  По сравнению со взрослыми у детей наблюдается большая межиндивидуальная вариабельность. 62  С одной стороны, убедительные данные о взаимосвязи между развитием дисбактериоза СОЖ и общей выживаемостью отсутствуют, поскольку имеющиеся доказательства получены на небольших когортах пациентов, а результаты несколько противоречивы. 60,63,64  С другой стороны, были опубликованы важные данные о других осложнениях, связанных с трансплантацией, в основном о РТПХ и инфекционных последствиях. 61,65 

Simms-Waldrip и соавторы проанализировали состояние 15 детей, перенесших ТГСК по поводу злокачественных и незлокачественных заболеваний и у которых развилась острая РТПХ (оРТПХ), и обнаружили, что у этих пациентов наблюдалось снижение противовоспалительных клостридий и увеличение провоспалительных Enterobacteriaceae . 66  Впоследствии Biagi et al. обнаружили в многоцентровой когорте из 36 пациентов, перенесших ТГСК, сигнатуру GM до трансплантации, которая потенциально предсказывала оРТПХ.В частности, GM пациентов, у которых развилась кишечная РТПХ, характеризовалась сниженным разнообразием, более высоким содержанием Fusobacterium и снижением содержания Blautia , противовоспалительного члена класса Clostridia. 61  Эти данные свидетельствуют о том, что конфигурация до ТГСК может вызывать аллоиммунную манифестацию и может рассматриваться как фактор риска.

Бактериальный BSI представляет собой опасное для жизни осложнение HSCT, как это было описано у детей, проходящих химиотерапию.Педиатрических исследований по этому вопросу особенно мало. Kelly и соавт. проанализировали состав GM у 9 детей, перенесших ТГСК как по поводу злокачественных, так и незлокачественных заболеваний, у которых развились BSI, связанные с повреждением слизистого барьера. 67  Они обнаружили, что у 6 пациентов фекальные штаммы были идентичны изолятам культур крови, а в 4 случаях доминирование GM определенного штамма предшествовало эпизоду BSI в среднем на 17 дней. В том же исследовании авторы обнаружили, что увеличивающееся количество полученных штаммов BSI в GM было связано со специфическим воздействием антибиотиков. 67  На самом деле было также показано, что GM действует как резервуар для устойчивых к антибиотикам бактерий. Мы напрямую обратились к этой проблеме у 8 педиатрических пациентов, перенесших ТГСК, у половины из которых развилась оРТПХ, путем анализа их резистома кишечника с помощью метагеномики дробовика, определяемой как общий образец генов устойчивости к противомикробным препаратам, присутствующих в GM. 38  Мы обнаружили, что у пациентов с оРТПХ наблюдалось расширение резистома кишечника с приобретением новых резистентностей, а также консолидация уже имевшихся до ТГСК.В эту экспансию были вовлечены гены, придающие устойчивость даже к антибиотикам, которые не применялись во время терапевтического курса. 38 

GM также играет роль в модулировании восстановления иммунной системы после ТГСК. Режим кондиционирования, включающий химиотерапию, лучевую терапию и иммунотерапию, представляет собой серьезное нарушение иммунной системы ребенка: это может дать уникальную возможность понять связь между ГМ и иммунной системой in vivo.Ingham и соавт. проанализировали 37 детей, перенесших ТГСК по поводу злокачественных и незлокачественных заболеваний. 68  Они обнаружили, что дети с быстрым восстановлением NK- и B-клеток имели более высокую численность анаэробных бактерий, таких как Clostridiales, и более низкую тяжесть и смертность от РТПХ. И наоборот, у пациентов с медленным восстановлением NK- и В-клеток наблюдалось более высокое относительное содержание факультативно-анаэробных бактерий ( Enterobacteriaceae , Staphylococcus spp и Streptococcus spp).

Антибиотики, как пояснялось выше, безусловно, представляют собой ГМ-модифицирующий фактор. 57  Однако вместо прямого вмешательства следует рассмотреть «антибиотико-сберегающий» подход. Антибиотики, эффективные против анаэробных бактерий, такие как ванкомицин и ципрофлоксацин, могут оказывать вредное воздействие на ГМ, особенно на симбиотических клостридий. 66  При определении оптимальной стратегии антибиотикотерапии клиницистам всегда следует сопоставлять риск инфицирования и дисбактериоза ГМ.Нутритивная поддержка также появилась в последние несколько лет в качестве ключевого участника модулирования GM. В связи с этим мы провели лонгитюдное исследование 20 детей, перенесших ТГСК, в котором сравнивали парентеральное и энтеральное питание (ЭП). 58 Пациенты, получающие ЭП, показали восстановление богатой и разнообразной GM ранее после ТГСК и восстановление полезных для здоровья таксонов, таких как Faecalibacterium , Dorea , Blautia , Bacteroides , и 9031 Parabacteroides Оциллоспира .Клинические данные, по-видимому, согласуются с микробиологическими данными, указывая на то, что ЭП может быть связана с улучшением клинических исходов в отношении оРТПХ и инфекций. Эти наблюдения были подтверждены результатами нашего недавнего мета-анализа, в котором было обнаружено, что ЭП защищает от оРТПХ, тяжелой оРТПХ и кишечной РТПХ. 69-71  Данные должны быть дополнительно подтверждены в более крупных многоцентровых когортах и ​​рандомизированных исследованиях. Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) представляет собой альтернативное, более прямое модулирующее вмешательство с использованием живых микроорганизмов.Вливание донорских фекалий направлено на восстановление эубиоза ГМ путем замещения бактериальных сообществ, обитающих на слизистой оболочке кишечника. 72 Bluestone et al. сообщили об использовании ТФМ для лечения рефрактерного Clostridioides difficile у 3 детей, перенесших ТГСК без побочных эффектов, даже если у них была только 1 ремиссия. 73  Merli и соавт. пролечили 5 детей, перенесших ТГСК с ТФМ, для деколонизации кишечника полирезистентными бактериями. Никаких побочных эффектов не наблюдалось; однако долгосрочная колонизация была успешной только у 1 пациента. 74  ТФМ также была проведена ребенку для лечения стероидорефрактерной оРТПХ, что привело к ремиссии симптомов. Таксономический анализ после FMT показал восстановление разнообразия GM с постепенным снижением Proteobacteria и увеличением Firmicutes. 75  Однако по-прежнему отсутствуют надежные данные о педиатрических пациентах, и остаются некоторые опасения относительно безопасности и осуществимости. 76-78

Возмущение СЖ, вызванное лечением AL, может продолжаться даже после устранения факторов, модифицирующих микробиоту, таких как антибиотики, химиотерапевтические препараты или аллоиммунные реакции.Эти долгосрочные изменения GM могут повлиять на профиль здоровья детей, переживших AL, потенциально предрасполагая их к состояниям, связанным с измененным GM. Разнообразие GM обычно восстанавливается через 1 год после химиотерапии, но относительная численность некоторых видов остается значительно измененной. 24  В исследовании, проведенном Thomas et al., 79  выжившие после ОЛЛ у детей не показали различий по сравнению с их братьями и сестрами в альфа- или бета-разнообразии в образцах, взятых по крайней мере через 1 год после завершения терапии, хотя члены группы семейств Ruminococcaceae и Lachnospiraceae и, особенно, Faecalibacterium , по-прежнему значительно истощались выжившими. 79  У взрослых выживших сообщалось о снижении количества Faecalibacterium и альфа-разнообразия в анальном микробиоме, что коррелировало с повышенными концентрациями интерлейкина-6 и СРБ в плазме и более высокими уровнями HLA-DR + CD4 + и HLA-DR + CD8 + Т-клетки, маркеры усиления воспаления и активации Т-клеток. 80

Взрослые, пережившие ОЛЛ в детстве, подвержены повышенному риску ожирения, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний, 81  и, что примечательно, более низкая численность Faecalibacterium была связана с ожирением в других исследованиях, 82  , что позволяет предположить, что изменения GM у детей ОЛЛ, перенесшие заболевание в детстве, могут играть роль в предрасположенности к хроническим заболеваниям в более поздние годы жизни.

Растет наше понимание того, как кишечные бактерии влияют на генез, курс лечения и связанные с ним осложнения AL у детей (рис. 2). Детские лейкемии представляют собой своеобразные формы, отличающиеся от болезней взрослых в отношении патогенеза, молекулярной биологии, терапевтической токсичности и ответа на терапию. Кроме того, ГМ у детей еще не «созрела», но быстро и непрерывно развивается от рождения до подросткового возраста.Эти соображения делают изучение взаимосвязи между AL и GM у педиатрических пациентов важной и отдельной областью исследований.

Рис. 2.

Траектория ГМ при терапевтическом курсе АЛ. Исходное микробное состояние нарушается химиотерапевтическими циклами с частичным восстановлением между ними. ТГСК оказывает сильное дисбиотическое действие на ГМ. Восстановление после ТГСК напоминает состояние до ТГСК, но дисбиотические признаки часто сохраняются.

Рис. 2.

Траектория ГМ при терапевтическом курсе АЛ. Исходное микробное состояние нарушается химиотерапевтическими циклами с частичным восстановлением между ними. ТГСК оказывает сильное дисбиотическое действие на ГМ. Восстановление после ТГСК напоминает состояние до ТГСК, но дисбиотические признаки часто сохраняются.

За последние несколько лет были достигнуты новаторские достижения в отношении роли дисбиоза ГМ в генезе ОЛЛ.Микробы могут непосредственно воздействовать на предлейкемический клеточный клон с точки зрения его пролиферации и приобретения последовательных мутаций, а ГМ может взаимодействовать с процессом лейкемогенеза посредством модуляции иммунной системы. 14  Если эти данные подтвердятся в более масштабных исследованиях, они могут открыть новые возможности в разработке стратегий профилактики AL у детей.

Наиболее убедительные доказательства связи GM с клиническими исходами были получены при алло-ТГСК у взрослых.В частности, более низкое альфа-разнообразие во время приживления нейтрофилов было связано с более высокой смертностью в многоцентровом исследовании Peled et al. 45  Эти данные еще предстоит подтвердить у педиатрических пациентов, и эта проверка должна стать основным направлением исследований в ближайшие годы.

Эти исследования должны учитывать особенности педиатрических условий. Дети различаются показаниями к трансплантации, частотой осложнений и микробиомом.В частности, их СОЖ неоднородна и постоянно изменяется в возрастном русле, при этом взаимосвязана в тесной связи с развивающейся иммунной системой. 3

Более того, отсутствует понимание механистической связи между ГМ и результатами. Применение так называемых омических подходов, включая метагеномику, метатранскриптомику, метапротеомику, метаболомику и, не в последнюю очередь, культуромику, может помочь в понимании биологических процессов, лежащих в основе наблюдаемых клинических результатов.В частности, на наш взгляд, чрезвычайно многообещающими кажутся 2 ключевые области: бактериальный метаболизм лекарств и взаимосвязь между питанием и метаболомом ГМ.

Использование потенциальных вмешательств, направленных на микробиомы, для улучшения клинических результатов во время химиотерапии и алло-ТГСК уже осуществимо в клинической практике. У детей могут быть применены различные подходы для модулирования GM в сторону защитной конфигурации, начиная от нутритивного вмешательства и заканчивая FMT.Каждый из них имеет свои уникальные проблемы безопасности и гипотезу об эффективности, полученную в основном из исследований взрослых когорт. 83,84  Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, ориентированные на педиатрическую популяцию, чтобы распространить эти вмешательства на пациентов с AL у детей. Продвижение EN можно считать одной из наиболее рентабельных стратегий. 85  Использование пребиотиков также может быть реализовано в клинических испытаниях, чтобы выяснить, могут ли они оказывать влияние на экосистему кишечника, чтобы они могли значительно снизить токсичность, связанную с лечением.Пребиотики, определяемые как «субстрат, избирательно используемый микроорганизмами-хозяевами и приносящий пользу для здоровья», представляют собой гетерогенную группу веществ. 86  Среди них волокна и олигосахариды, а также глутамин и лактоферрин являются многообещающими молекулами, которые оказывают влияние на GM и являются относительно безопасными и потенциально полезными при лечении AL. Интересно, что в продолжающемся рандомизированном исследовании (зарегистрированном на сайте www.clinical Trials.gov как NCT03414775) изучается влияние диеты с высоким содержанием клетчатки, органических цельных продуктов на GM у детей в критическом состоянии, в том числе у пациентов с ОЛЛ.

Необходимы дополнительные данные о безопасности пробиотиков и FMT у детей с AL. В частности, серьезную озабоченность вызывает риск инфицирования в результате доставки живых микроорганизмов детям с ослабленным иммунитетом и нарушенной проницаемостью кишечника. Некоторые исследования показали, что пробиотические штаммы могут вызывать бактериемию у детей в критическом состоянии и у подростков, получающих иммунодепрессивную терапию язвенного колита. 87,88  Кроме того, потенциальная передача связанных с заболеванием конфигураций ГМ от донора ТФМ и долгосрочные последствия манипуляций с ГМ до конца не изучены. 57  Таким образом, несмотря на сильное научное обоснование и растущую клиническую полезность, введение отдельных пробиотиков или микробных консорциумов по-прежнему требует большой осторожности.

Одним из наиболее эффективных способов взаимодействия с GM является модулирование использования антибиотиков.Различные классы антибиотиков по-разному влияют на структуру GM, и эти эффекты могут отражаться на клинических исходах. 47  Например, было показано, что использование антибиотиков, щадящих анаэробные бактерии, снижает риск развития кишечной РТПХ у взрослых. 89,90  В будущих клинических исследованиях у детей следует применять различные стратегии, включая назначение антибиотиков узкого спектра действия и улучшение сроков и продолжительности лечения. Рандомизированное педиатрическое исследование, в настоящее время идет набор (зарегистрировано на сайте www.Clinical Trials.gov под номером NCT04637464) посвящена раннему прекращению эмпирической терапии антибиотиками при фебрильной нейтропении у пациентов с ОЛЛ и раком у детей, а вторичной конечной точкой является изучение изменений в составе ГМ, связанных с этой стратегией.

Было показано, что GM влияет на динамику иммунной системы у реципиентов алло-ТГСК 13  , а также модулирует противораковый ответ на иммунотерапию. 91  Таким образом, можно предположить, что это может повлиять на частоту ответа и токсичность самых последних и инновационных методов лечения детского AL: CAR-T-клетки и моноклональные антитела.

В заключение, нарушение симбиотических отношений между GM и человеческим организмом может взаимодействовать с естественным течением AL у детей в несколько ключевых моментов времени, от генеза AL до осложнений, связанных с лечением.Вместо этого поддержание эубиотической структуры кишечной экосистемы могло бы оказать положительное влияние на результаты, потенциально снижая заболеваемость и смертность.

Вклад: Р.М., Д.З., Э.М. и Д.Л. задумал исследование; Д.Л. разработал изображения; EM разработала стол; Э.М. и Д.Л. подготовлен первоначальный проект; Р.М., Д.З. и С.Т. рассмотрел и отредактировал рукопись; А.П., С.Э. и П.Б. руководил исследованием; и все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Раскрытие информации о конфликте интересов: авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Адрес для переписки: Эдоардо Мураторе, Отделение детской онкологии и гематологии «Лалла Сераньоли», Детское отделение, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, Болонья, Италия; электронная почта: Эдоардо[email protected]

Влияние пробиотиков на микробиоту кишечника у детей с острой диареей: пилотное исследование

  • Дион Дариус Самсудин Медицинский факультет Университета Индонезии
  • Агус Фирмансях
  • Эка Лакшми Хидаяти
  • Ирэн Юниар
  • Мулья Рахма Карьянти
  • Розалина Деви Рослани

Ключевые слова: острая диарея; дисбактериоз; микробиота кишечника; гастроэнтерит; пробиотик

Аннотация

Справочная информация Острая диарея является распространенной проблемой здравоохранения в Индонезии.Во время острой диареи изменения в микробиоте кишечника отмечены снижением полезных микробов Bifidobacterium и Lactobacillus и увеличением количества патогенных бактерий Enterobacter и Clostridium . Такой микробный дисбаланс известен как дисбактериоз. Лечение пробиотиками может помочь устранить дисбактериоз, ускорить время заживления и уменьшить осложнения.

Цель Оценить дисбактериоз во время острой диареи и определить, можно ли его нормализовать с помощью лечения пробиотиками.

Методы Это плацебо-контролируемое открытое клиническое исследование проводилось в районной больнице Будхи Асих, Джакарта, с января по март 2018 г. В нем приняли участие 24 ребенка в возрасте от 6 до 24 месяцев с острой диареей и 12 здоровых детей. Первый образец кала был собран для всех субъектов и проанализирован с использованием ПЦР в реальном времени без культивирования для подсчета популяции Lactobacillus , Bifidobacterium , Enterobacter , Clostridium и всех бактерий.Детям с диареей назначали лечение пробиотиками или плацебо в течение 5 дней, а второй образец кала анализировали через две недели после стихания диареи.

Результаты До начала лечения у детей с острой диареей наблюдались значительно более высокие количества Lactobacillus , чем у здоровых людей [медиана (межквартильный диапазон/IR): 1,52×10 3 (1,22×10 4 1 ) против 6,87×10 (2,41×10 2 ) соответственно; доля в процентах (от общей популяции бактерий): 0.044% против 0,003% соответственно]. Однако медиана (IR) Clostridium была значительно выше у здоровых людей, чем у детей с острой диареей [2,37×10 2 (4,64×10 3 ) против 4,67 (1,50×10 2 ) соответственно (P <0,05), с долей 0,01% против 0,0001% соответственно]. У детей, получавших пробиотики, было значительно более высокое количество Bifidobacterium по сравнению с группой плацебо [1,94×10 4 (4.97×10 4 ) vs. 1,74×10 3 (2,08×10 7 ) соответственно с долей 0,394% vs . 0,081% соответственно].

Заключение Это экспериментальное исследование не выявило признаков дисбактериоза у детей с острой диареей. Группа, получавшая пробиотик, имела более высокое количество Bifidobacterium по сравнению с группой, получавшей плацебо.

Биографии авторов

Агус Фирмансях

Отделение детского здоровья, отделение гастрогепатологии, Медицинская школа Университета Индонезии

Др.Cipto Mangunkusumo National General Hospital, Джакарта, Индонезия

Эка Лакшми Хидаяти

Отделение детского здоровья, отделение нефрологии, Медицинская школа Университета Индонезии

Национальная больница общего профиля доктора Сипто Мангункусумо, Джакарта, Индонезия

Ирэн Юниар

Отделение детского здоровья, Отделение педиатрической неотложной помощи, Медицинская школа Университета Индонезии

Др.Cipto Mangunkusumo National General Hospital, Джакарта, Индонезия

Мулья Рахма Карьянти

Департамент здоровья детей, Департамент тропических инфекционных заболеваний, Медицинская школа Университета Индонезии

Национальная больница общего профиля доктора Сипто Мангункусумо, Джакарта, Индонезия

Розалина Деви Рослани

Отделение детского здоровья, отделение перинатологии, Медицинская школа Университета Индонезии

Др.Cipto Mangunkusumo National General Hospital, Джакарта, Индонезия

использованная литература

1. Межведомственная группа ООН по оценке детской смертности (UN IGME), «Уровни и тенденции детской смертности: отчет за 2019 г., оценки, разработанные Межведомственной группой ООН по оценке детской смертности», Детский фонд ООН, New York, 2019. [по состоянию на 1 октября 2019 г.]. Доступно по адресу: https://data.unicef.org/wp-content/uploads/2019/09/UN-IGME-Child-Mortality-Report-2019.pdf
2. Бадан Пенелитиан и Пенгембанган Кесехатан, Кементериан Кесехатан, Род-Айленд. Riskesdas 2018. Джакарта: Кеменкес Р.И., 2018. с. 55.
3. Мандал А., Сахи П.К. Пробиотики при диарее у детей. J Med Res Innov. 2017;1:АВ5-12. DOI: 10.15419/jmri.66.
4. Гуарино А., Ашкенази С., Гендрел Д., Ло Веккио А., Шамир Р., Шаевска Х. и др. Европейское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания/Европейское общество детских инфекционных заболеваний – основанные на фактических данных рекомендации по ведению острого гастроэнтерита у детей в Европе: обновление 2014 г.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;59:132-52. DOI: 10.1097/MPG.0000000000000375.
5. Оливейра ГЛВ, Лейте А.З., Хигучи Б.С., Гонзага М.И., Мариано В.С. Дисбактериоз кишечника и применение пробиотиков при аутоиммунных заболеваниях. Иммунология. 2017;152:1-12. DOI: 10.1111/imm.12765.
6. Ариетта М.С., Стимсма Л.Т., Амениогбе Н., Браун Э.М., Финлей Б. Кишечный микробиом в раннем возрасте: здоровье и болезнь. Фронт Иммунол. 2014;5:427. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00427.
7. Гарнер Ф., Сандерс М.Е., Элиаким Р., Федорак Р., Гангл А. и соавт.Практические рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации. Пробиотики и пребиотики. 2017 [по состоянию на 1 октября 2019 г.]. Доступно по адресу: http://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/probiotics-and-prebiotics/probiotics-and-prebiotics-english.
8. Аллен С.Дж., Мартинес Э.Г., Грегорио Г.В., Дэнс Л.Ф. Пробиотики для лечения острой инфекционной диареи. Кокрановская система базы данных, версия 2010; 2010:CD003048. DOI: 10.1002/14651858.CD003048.pub3.
9. Сазавал С., Хиремат Г., Дингра У., Малик П., Дебс С., Блэк Р.Э.Эффективность пробиотиков в профилактике острой диареи: метаанализ замаскированных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Ланцет Infect Dis. 2006;6:374-82. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(06)70495-9.
10. Льюис С.Дж., Хитон К.В. Шкала формы стула как полезный ориентир для определения времени кишечного транзита. Scand J Гастроэнтерол. 1997;32:920-4. DOI: 10.3109/003655297003.
11. Kadim M, Soenarto Y, Hegar B, Firmansyah A. Эпидемиология ротавирусной диареи у детей в возрасте до пяти лет: эпиднадзор в больнице в Джакарте.Педиатр индонезийцев. 2011;51:138-43. DOI: 10.14238/pi51.3.2011.138-43.
12. Onis M, Onyango AW, Borghi E, Siyam A, Nishida C, Siekmann J. Разработка эталона роста ВОЗ для детей школьного возраста и подростков. Всемирный орган здравоохранения Быка. 2007;85:660-557. DOI: 10.2471/BLT.07.043497.
13. Юлиус С.А. Размер выборки 12 человек на группу для экспериментального исследования. Фарм Стат. 2005;4:287-91. DOI: https://doi.org/10.1002/pst.185.
14. Агустина Р., Лукито В., Фирмансях А., Сухарджо Х.Н., Мурниати Д., Бинделс Дж.Эффект раннего введения пищевых добавок со смесью пробиотиков, пребиотиков, клетчатки и микроэлементов у детей раннего возраста с острой диареей в Индонезии. Asia Pac J Clin Nutr. 2007;16:435-42. [по состоянию на 1 октября 2019 г.]. Доступно по адресу: http://apjcn.nhri.org.tw/server/APJCN/16/3/435.pdf.
15. Hegar B, Waspada MI, Gunardi H, Vandenplas Y. Двойное слепое рандомизированное исследование, показывающее неэффективность пробиотиков при острой диарее у индонезийских детей. Индийский J Педиатр. 2015;82:410-4. DOI: https://doi.орг/10.1007/s12098-014-1408-5.
16. Shinta K, Hartantyo, Wijayahadi N. Pengaruh probiotik pada diare akut: penelitian dengan 3 preparat probiotik. Сари Педиатри. 2011;13:89-95. [по состоянию на 1 октября 2019 г.]. Доступно по адресу: http://saripediatri.org/index.php.sari-pediatri/article/view/463/401.
17. Путра IGNS, Сураатмаджа С, Арьяса IKN. Влияние добавок пробиотиков на острую диарею у младенцев: рандомизированное двойное слепое клиническое исследование. Педиатр индонезийцев. 2007;47:172-8. ДОИ: 10.14238/pi47.4.2007.172-8.
18. Rajagukguk S, Manopo C, Mantik M. Pengaruh pemberian probiotik dan sinbiotik pada anak dengan diare akut di RSUP Prof. Dr.R.D Kandou Manado. J e-Biomedik (eBM). 2013;1:587-91. DOI: 10.35790/ebm.1.1.2013.4591.
19. Chen SY, Tsai CN, Lee YS, Lin CY, Huang KY, Chao HC, et al. Кишечный микробиом у детей с тяжелым и осложненным острым вирусным гастроэнтеритом. Научный доклад 2017; 7:46130. DOI: 10.1038/srep46130.

Как цитировать

1.

Samsudin D, Firmansyah A, Hidayati E, Yuniar I, Karyanti M, Roeslani R. Влияние пробиотиков на микробиоту кишечника у детей с острой диареей: экспериментальное исследование. ИП [Интернет]. 20 марта 2020 г. [дата обращения 2 апреля 2022 г.]; 60(2):83-0. Доступно по адресу: https://www.paediatricaindonesiana.org/index.php/paediatrica-indonesiana/article/view/2333

.

Раздел

Детская гастрогепатология

Copyright (c) 2020 Дион Дариус Самсудин, Агус Фирмансях, Эка Лакшми Хидаяти, Ирен Юниар, Мулья Рахма Карьянти, Розалина Деви Рослани

Эта работа находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 Международная лицензия.

Авторы, которые публикуются в этом журнале, соглашаются со следующими условиями:

Авторы сохраняют за собой авторские права и предоставляют журналу право на первую публикацию с работой, одновременно лицензированной в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая позволяет другим распространять работу с признанием авторства работы и первоначальной публикации в этом журнале.

Авторы могут заключать отдельные дополнительные договорные соглашения о неэксклюзивном распространении опубликованной в журнале версии работы (например,g., разместить его в институциональном репозитории или опубликовать в книге) с указанием его первоначальной публикации в этом журнале.


Эта работа находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Получено 02.10.2019
Принято 20.03.2020
Опубликовано 20.03.2020

Использование пробиотиков для коррекции дисбактериоза нормальной микробиоты после болезни или разрушительных событий: систематический обзор

Введение

Популярность пробиотиков в последнее время возросла в геометрической прогрессии, но наряду с их более широким использованием разгораются споры о том, как следует регулировать пробиотики и следует ли рассматривать пробиотики в качестве лечебного питания, лекарственного средства или пищевой добавки.В США пробиотики обычно доступны в виде пищевых добавок и, таким образом, ограничиваются заявлениями о «структуре или функции» для здоровья и, в отличие от отпускаемых по рецепту лекарств, не могут претендовать на «лечение» или «излечение» болезни. В Европе и Великобритании пробиотики могут иметь заявления о пользе для здоровья или функции. Эти утверждения должны быть подтверждены хорошо проведенными испытаниями на людях в целевой популяции или на здоровых добровольцах, но Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) отклонило более 80% заявлений, поданных им.1–3 Во многих случаях научное обоснование конкретного утверждения о пользе для здоровья было сочтено недостаточным или основанным на косвенном воздействии. вредные воздействия) и, таким образом, может быть полезным для поддержания здоровья. Пробиотики активны в течение этого восприимчивого периода с момента разрушительного события до момента, когда нормальная микробиота восстанавливается. Для пробиотиков был задокументирован широкий спектр механизмов действия (от блокирования мест прикрепления патогенов, разрушения патогена бактериоцинами или протеазами, расщепляющими токсины, до регуляции иммунной системы)5,6, и хотя клинические данные подтверждают эффективности некоторых пробиотических штаммов, доказательства, связывающие эти механизмы действия с конкретными заявлениями о здоровье или функции, не столь ясны.

Классическим примером последствий дисбиоза является антибиотикоассоциированная диарея (ААД)7,8. Хотя антибиотики могут быть эффективны для уничтожения патогенных организмов, общим непреднамеренным эффектом является уничтожение или ингибирование полезных микробов из-за общей восприимчивости к антибиотику. Одной из многих функций нормальной микробиоты является способность противостоять заражению патогенными организмами, называемая «резистентностью к колонизации».9,10 Потеря субпопуляции нормальной микробиоты, например, может привести к потере способности разрушать превращает клетчатку и крахмал в легкоусвояемые жирные кислоты с короткой цепью, что приводит к высокому уровню непереваренных углеводов, что может спровоцировать диарею.11 Было показано, что нарушение нормальной микробиоты приводит к более высокому уровню инфекций в других системах организма, кроме кишечного тракта, включая кожу,12,13 влагалище,14,15 дыхательные пути,16,17 и ротовую полость.18 –20

Основная проблема в установлении причины и следствия улучшения дисбактериоза с помощью пробиотиков заключается в отсутствии стандартного определения «нормальной» микробиоты. Существует существенная межиндивидуальная вариация видов микробов, присутствующих в разных нишах тела, которая также зависит от возраста, географического района и состояния здоровья хозяина.Кроме того, полный учет микробиоты в настоящее время невозможен, так как не существует анализов для обнаружения всех >10 13 –10 14 организмов в кишечнике, а стандартные методы микробного культивирования пропускают 75–95% этих организмов. 21,22 Развитие метагеномики (каталогизация профилей генов отдельных и специфических для болезней бактерий) и создание международного проекта «Микробиом человека» открыли новую эру для нашего понимания сложности этих взаимодействий внутри организма.23 , 24 Этот сдвиг парадигмы от культивирования к метагеномному анализу расширил наши возможности документирования изменений в микробных популяциях до беспрецедентной степени, но интерпретация этих сдвигов продолжает оставаться предметом дискуссий. 25–28 С появлением этих новых метагеномных инструментов, роль пробиотиков в восстановлении нормальной микробиоты пересматривается.29

В свете новых руководящих документов и рекомендаций целью этого систематического обзора является определение того, как заявления о восстановлении нормальной микробиоты и коррекции дисбактериоза изучались с использованием хорошо спланированных испытаний и какие пробиотические штаммы имеют доказательные данные. для поддержки этих утверждений.

Методы

Объект исследования

Провести систематический обзор литературы для анализа доказательств того, что пробиотики могут корректировать дисбактериоз нормальной микробиоты по результатам рандомизированных контролируемых испытаний.

Стратегия поиска

Поисковые термины включали: пробиотики + заявления о пользе для здоровья, восстановление нормальной микробиоты, дисбиоз, нормальную микробиоту, фармакокинетику, метагеномику, пробиотики, пищевые добавки, рандомизированные контролируемые испытания, AAD, инфекция Clostridium difficile (CDI), воспалительное заболевание кишечника (IBD), синдром раздраженного кишечника (СРК), диарея путешественников (ТД), эрадикация Heliobacter pylori, бактериального вагиноза (БВ) или вагинита, лечение острой диареи у детей и определенные пробиотические штаммы или продукты.Стратегии поиска изначально были широкомасштабными, а затем сузились до клинических испытаний пробиотиков.

Источники данных

PubMed (1985–2013 гг.), EMBASE (1985–2013 гг.), Кокрановская база данных систематических обзоров (1990–2013 гг.), CINAHL (1985–2013 гг.), AMED (1985–2013 гг.) и ISI Web of Science (2000–2013 гг.). Был проведен поиск в трех он-лайн реестрах клинических испытаний: Кокрановском центральном регистре контролируемых испытаний (http://www.cochrane.org), Метарегистре контролируемых испытаний (http:www.controller-trials.com/mrct) и Национальных институтах здравоохранения. (http://www.Clinictrials.gov).

Критерии отбора исследований и извлечения данных

Резюме всех ссылок были проанализированы одним автором и оценены для включения в рандомизированные контролируемые испытания лечения пробиотиками. Полные статьи извлекались, если упоминались нормальные анализы микробиоты. Испытания на неанглоязычных языках были переведены и включены, когда это было возможно. Критерии исключения включали доклинические исследования (на животных моделях или анализы in vitro), исследования безопасности или фазы 2, обзоры, исследования эффективности без анализов для видов нормальной микробиоты, только метагеномные методы, механизм действия нормальной микробиоты или пробиотиков, перекрестные исследования, отчеты о случаях или серии случаев, дублирующие отчеты или испытания неуказанных типов пробиотиков.Были проанализированы все фармакокинетические исследования на людях, поскольку рефераты часто не включали данные анализа нормальной микробиоты. Извлечение данных и процесс обзора соответствовали руководящим принципам заявления «Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов» (PRISMA) с использованием контрольного списка из 27 пунктов и блок-схемы.30 Для сбора данных о пробиотике (штамм , суточная доза, продолжительность), тип контроля (плацебо, активное лечение или отсутствие лечения), дизайн исследования (состояние микробиоты на исходном уровне и во время последующего наблюдения), тип анализа микробиоты (микробное культивирование, молекулярные биомаркеры и т. д.), зачисленное исследование популяция (взрослые в сравнении с детьми, здоровые добровольцы, состояние заболевания), тип и время применения повреждающего агента (антибиотики, химиотерапия и т. д.), размер и количество участников исследования, оценка результатов (эффективность и/или состояние микробиоты в конце исследования, нежелательные явления) и Тип заявления о здоровье.

Результаты и определения

Первичным результатом является степень коррекции или улучшения микробиоты с помощью определенного пробиотического штамма (штаммов). Вторичным результатом является связь между степенью коррекции дисбиоза и общей эффективностью, обнаруженной в рандомизированных контролируемых исследованиях пробиотических вмешательств. Дисбактериоз определяется как изменение или нарушение нормальной микробиоты (бактериальных или грибковых видов) из-за воздействия разрушительного фактора (например, антибиотиков, хронических заболеваний, стресса, медицинских процедур или лекарств и т. д.).Поскольку в настоящее время не существует стандартного определения «нормальной» микробиоты, в этом обзоре восстановление нормальной микробиоты определяется как возвращение к проанализированным микробным видам или профилю, взятому у здорового человека (до того, как произошло разрушительное событие). Включенные исследования должны иметь, по крайней мере, тест на пре-пробиотическое лечение и анализ на пост-пробиотическое лечение. В период поиска (1985–2013 гг.) были доступны различные микробиологические анализы, включая документирование микробиоты либо с помощью микробных культур, либо с помощью метагеномных методов (зонды, нацеленные на 16s рРНК, с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или другого метода ПЦР)8, 21 ,28 ,31 или непрямыми методами (шкала Ньюджента).15 Шкала Nugent (в диапазоне от 0 до 10) используется для диагностики бактериального вагиноза (оценка ≥7) или нормальной микробиоты влагалища (оценка от 0 до 3) на основе количественных морфотипов мелких грамотрицательных палочек ( Gardnerella vaginalis/bacteroides spp.) и изогнутые грамотрицательные палочки ( Mobiluncus spp) при окрашивании по Граму мазков вагинальных выделений. Микробные анализы только штамма (штаммов), содержащегося в пробиотическом продукте, считаются фармакокинеическими исследованиями и не включались в профили нормальной микробиоты.

Модели дисбактериоза

Для определения влияния на нормальную микробиоту были включены только прямые признаки изменения микробиоты (виды, профили, индексы разнообразия или диагностические критерии), а косвенные эффекты были исключены (изменения кишечных ферментов, параметров иммунной системы или симптомов заболевания). Степень улучшения дисбактериоза подразделяется на три уровня: (1) восстановление нормальной микробиоты до исходного уровня; (2) изменение или улучшение нормальной микробиоты; и (3) отсутствие изменений в нормальной микробиоте.

В литературе содержались три модели дисбактериоза: модель А (восстановление нормальной микробиоты), в которой анализировали пациентов со здоровой, ненарушенной микробиотой, а затем анализировали повторно после разрушительного события (например, воздействия антибиотиков) и проведения пробиотической терапии; модель B (изменение микробиоты) анализировала пациентов с ранее существовавшей нарушенной микробиотой (например, ранее существовавшее хроническое заболевание или активное заболевание), а затем после пробиотической терапии; Модель C (без дисбактериоза) исследовала добровольцев без каких-либо разрушительных явлений (до или во время клинического испытания) как в препробиотическое, так и в постпробиотическое время, как показано на рисунке 1.«Восстановление» нормальной микробиоты определяется как восстановление микробиоты до нормального здорового исходного уровня. Восстановление может быть полным восстановлением (все анализируемые уровни микробов возвращаются к исходному уровню) или неполным восстановлением (частичное восстановление некоторых штаммов микробов, но не всех возвращается к исходным уровням). В исследованиях с участием участников с дисбиозом на исходном уровне (как правило, из-за хронических заболеваний) невозможно продемонстрировать восстановление до нормального уровня микробиоты, поскольку нормальная, ненарушенная микробиота не присутствовала у этих типов участников исследования на момент включения.Таким образом, самое сильное требование к конструкциям модели B — это «изменение или улучшение» микробиоты. В этой статье были проанализированы только данные участников, подвергшихся воздействию пробиотиков. Данные из контрольных групп использовались для подтверждения дисбактериоза у участников с хроническими заболеваниями или после разрушительного воздействия, такого как антибиотики или химиотерапия, на которых не повлияло воздействие пробиотиков.32–34

Рисунок 1

Временная последовательность событий и три модели дизайна исследования, определяющие три разные степени коррекции дисбактериоза пробиотиками.

Оценка методологической силы и качества

Система GRADE (классификация рекомендаций, оценка, разработка и оценка) для оценки общего качества исследования будет использоваться для каждого пробиотического штамма или типа (отдельных штаммов и смесей штаммов)35. или смесь можно оценить по общей силе доказательств («сильная», многие рандомизированные контролируемые испытания показывают значительное восстановление микробиоты, или «умеренная», только одно рандомизированное контролируемое исследование; или «слабая», только серия случаев или отчеты, ограниченное количество малых испытаний и др.).

Качество доказательств основано на дизайне исследования и оценивается как «высокое качество» (четко определенный дизайн исследования для определения восстановления нормальной микробиоты, модель A) или «умеренное качество» (нарушение микробиоты на исходном уровне, модель B), или «низкое качество» (нарушения не произошло, модель C). Измерение систематической ошибки публикации не оценивалось для этого обзора, так как сводные оценки эффективности результатов не проводились, как это обычно бывает в мета-анализе, но были включены все исследования с анализом микробиоты, чтобы ограничить систематическую ошибку.

Чистая оценка эффективности

Чтобы определить, связана ли способность корректировать дисбактериоз с клинической эффективностью, опубликованная литература по рандомизированным контролируемым исследованиям (РКИ) или метаанализы пробиотиков для различных показаний к заболеваниям, включая AAD,5,36,37 CDI,5,38 IBD ,39 IBS,40 TD,41 эрадикация H. pylori ,36 ,37 BV42 и лечение острой педиатрической диареи. из числа РКИ, имеющих значительную эффективность.Ранги были разделены на следующие категории:++, ≥2 чистых РКИ, показавших значительную эффективность;+, за вычетом одного РКИ, показавшего значительную эффективность; 0, равное количество РКИ, показывающих значимые и незначимые результаты эффективности, и -, ≥1 чистого отрицательного или незначимого РКИ. Пробиотики без РКИ не ранжировались.

Результаты

Обзор литературы за 1985–2013 годы выявил 353 статьи, посвященные пробиотическим препаратам и их потенциальному влиянию на нормальную микробиоту.

Исключенные исследования

Как показано на рисунке 2, в общей сложности 272 статьи были исключены по следующим причинам: обзоры (n = 116), исследования эффективности пробиотиков без данных о нормальных анализах микробиоты (n = 54), модели пробиотиков на животных и изменения в микробиоте. (n=38), только метагеномные или микробиотные методы (n=17), исследования нормальной микробиоты без использования пробиотиков (n=14), анализ микробиоты in vitro (n=10), дублирующие отчеты (n=2 ) или разное (n = 21), которое включало исследования механизма действия пробиотиков, исследования безопасности, дублирующие отчеты, перекрестные исследования и два с плохо описанными вмешательствами пробиотиков.46,47 В общей сложности была рассмотрена 81 полная статья, в которых упоминались изменения в нормальной микробиоте или указывалось на пользу для здоровья пробиотиков и влияние на нормальную микробиоту.

Рисунок 2

Блок-схема результатов обзора литературы (1985–2013 гг.) включенных и исключенных исследований по восстановлению или улучшению нормальной микробиоты с помощью пробиотиков. РКИ, рандомизированные контролируемые испытания; МОА, механизм действия; НМ, нормальная микробиота.

Фармакокинетические исследования пробиотиков (n=18), в которых сообщается о концентрации пробиотических штаммов до и после лечения, но не анализируются другие виды нормальной микробиоты, были исключены.Хотя в нескольких исследованиях, использующих этот дизайн исследования, утверждается, что пробиотики оказывали влияние на нормальную микробиоту, тип полученных данных касается фармакокинетического поведения самих пробиотиков, а не нормальной микробиоты. В нескольких исследованиях было заявлено, что нормальная микробиота была изменена, потому что после приема пробиотиков наблюдалось увеличение количества различных видов бактерий, но анализировались виды, содержащиеся в пробиотическом продукте, поэтому увеличение не является неожиданным. Фармакокинетические исследования документально подтвердили, что пробиотические штаммы, принимаемые перорально, могут выживать при прохождении через желудочно-кишечный тракт со степенью выделения в фекалиях от <1% до 22%.48,49 Эти фармакокинетические исследования были исключены из данного анализа, поскольку в них не оценивались другие типы нормальной микробиоты, отсутствующие в пробиотическом продукте.

Включенные исследования

Из 63 включенных клинических испытаний в пяти испытаниях использовалось несколько групп лечения, в результате чего для анализа было получено в общей сложности 69 групп лечения. Engelbrektson et al 50 тестировали смесь из пяти пробиотических штаммов на добровольцах, подвергавшихся воздействию антибиотиков, а также тестировали смесь из четырех пробиотических штаммов на здоровых добровольцах, не подвергавшихся воздействию антибиотиков.Zoppi и соавт. 51 использовали в своем исследовании восемь различных групп лечения, и пробиотические группы были включены в наш анализ ( Saccharomyces boulardii отдельно и Lactobacillus rhamnosus GG отдельно), смесь двух пробиотиков ( L. acidophilus и Bifido bifidum ) и смесь трех пробиотических штаммов ( L. acidophilus, L. rhamnosus и B. bifidum ). Orrrhage et al 52 имели две лечебные группы ( Bifido longum отдельно и смесь B.longum и L. acidophilus ). Larsen и соавт. 53 тестировали два отдельных пробиотика ( B. lactis и L. acidophilus ) в разных лечебных группах. Lidbeck et al 54 давали эноксацин или клиндамицин и рандомизировали пациентов либо на L. acidophilus , либо на плацебо.

Методы анализа нормальной микробиоты

Из 69 лечебных групп, в которых проводились анализы нормальной микробиоты, для профилирования микробиоты использовались различные методы.Во многих исследованиях использовались только стандартные микробиологические культуральные анализы (37, 54%), в то время как в других (28, 40%) применялись методы выявления некультивируемых бактериальных штаммов, включая метагеномные анализы (FISH, TRFLP, секвенирование 16-секундной рРНК) или другие методы ПЦР. методы. В некоторых исследованиях (4, 6%) использовалась косвенная оценка нормальной микробиоты с использованием шкалы Ньюджента для диагностики бактериального вагиноза, которая основывается на окрашивании по Граму вагинальных выделений, рН влагалища и симптомах, позволяющих определить наличие или отсутствие нормальной микробиоты.15

Пробиотические штаммы

В 69 лечебных группах большинство (36, 52%) использовали один штамм пробиотика, в то время как 14 (20%) тестировали смесь двух пробиотических штаммов и 19 (28%) тестировали смесь трех или более пробиотических штаммов. Распределение пробиотиков с одним и несколькими штаммами существенно не менялось в зависимости от модели дизайна исследования (= 2,3, p = 0,32). Из 15 восстановительных (модель А) групп исследования 47% использовали один штамм пробиотика, а 53% использовали несколько штаммов. Из 25 лечебных групп с нарушенной микробиотой на исходном уровне (модель B) в 44% использовали один штамм, а в 56% — несколько штаммов.Из 29 групп исследования с ненарушенной микробиотой (модель C) в 62% использовали один штамм, а в 38% — несколько штаммов.

Модель восстановления нормальной микробиоты (модель А)

Было найдено только 10 исследований (с 15 лечебными группами) с использованием модели А для определения восстановления микробиоты (таблица 1).32,34,50–52,54–58 респираторных инфекций, онкобольным детям. Для участников с острыми инфекциями или раком базовые анализы проводились до воздействия разрушающего агента (антибиотики или химиотерапия).Количество участников, получавших пробиотики, составляло в среднем 20 человек на исследование и колебалось от 5 до 83. В 93% случаев разрушающим фактором было воздействие антибиотиков, а в одном исследовании химиотерапия вызвала нарушение микробиоты. Только 8 (53%) испытуемых провели анализ в течение 1–8 недель наблюдения после прекращения приема пробиотика.

Таблица 1

Основанные на фактических данных данные о восстановлении нормальной микробиоты (НМ) для 12 пробиотиков из 10 исследований (15 лечебных групп; модель A)

Анализ пробиотических штаммов по отдельности выявил только два пробиотических продукта в более чем одном рандомизированном контролируемом исследовании.Пробиотическая смесь L. acidophilus и B. bifidum показала полное восстановление в одном исследовании, но лишь частичное восстановление в другом (крепость: сильная, качество: высокое). Пробиотическая смесь L. acidophilus (2 штамма) с B. bifidum и B.animalis показала полное восстановление в одном исследовании, но лишь частичное восстановление в другом (крепость: сильная, качество: высокое). Пять других пробиотических продуктов и только одно подтверждающее клиническое исследование показали восстановление микробиоты ( B.лонгум , Клосс. butyricum , L. acidophilus , смесь L. acidophilus с L. paracasei и B. lactis и смесь L. acidophilus с L. paracasei и B. два штамма В. lactis ; Крепость: умеренная, качество: высокое). Три пробиотических продукта с одним подтверждающим клиническим испытанием показали частичное восстановление ( S. boulardii , L. rhamnosus GG, смесь L.rhamnosus с L. bifidus и L. acidophilus ; Крепость: умеренная, качество: высокое). Только два пробиотических продукта с использованием модели A не показали изменений в микробиоте ( B. breve и смесь L. acidophilus и B. longum ; сила действия: умеренная, качество: высокое). Таким образом, 10 из 12 (83%) пробиотических продуктов показали полное или частичное восстановление нормальной микробиоты.

Из 11 пробиотических продуктов, заявленных как «восстанавливающие или улучшающие нормальную микробиоту», 10 (91%) были подтверждены данным обзором, но только семь показали полное восстановление, а пять — частичное восстановление микробиоты (таблица 1).Смесь L. acidophilus и B. longum не показала изменений микробиоты. Wada et al 32 утверждали, что B. breve «усиливают кишечные анаэробы», но это сравнивалось только с группой плацебо. Их данные показали, что химиотерапия является разрушительным событием, приводящим к большему количеству энтеробактерий в кишечнике в группе плацебо, но не было никаких существенных различий, наблюдаемых к концу 8 недель наблюдения ни в группе пробиотиков, ни в группе плацебо по сравнению с исходным уровнем микробиоты. уровни.

Нарушение нормальной микробиоты при исходных исследованиях (модель B)

Двадцать четыре исследования (с 25 лечебными группами) использовали модель B, в которую включали участников с ранее существовавшей нарушенной микробиотой, связанной с текущим заболеванием или состояниями (таблица 2). ±16/исследование и варьировалось от 7 до 83 участников. Типы ранее существовавших факторов, которые нарушили микробиоту, включали пациентов с атопическим дерматитом, аллергией, циррозом печени, бактериальным вагинозом, синдромом раздраженного кишечника, воспалительным заболеванием кишечника (язвенный колит и поухит), идиопатической диареей, энтеральным питанием, синдромом короткой кишки и раком толстой кишки. .Только 10 (40%) испытуемых проводили анализ в течение постпробиотического периода наблюдения.

Таблица 2

Основанные на доказательствах данные об улучшении или изменении нормальной микробиоты (НМ) в 18 пробиотиках из 24 исследований (25 лечебных групп) с нарушенной микробиотой на исходном уровне (модель B)

Три пробиотика прошли несколько клинических испытаний, подтверждающих утверждение об улучшении микробиоты благодаря пробиотику. S. boulardii использовался в двух исследованиях либо у пациентов с энтеральным питанием, либо у пациентов с активной диареей, и обнаружил улучшение привычной микробиоты у пациентов с активной диареей,66 но показал только косвенные доказательства изменений короткоцепочечных жирных кислот в другое исследование65 (сила: сильная, качество: среднее).Смесь из четырех пробиотических штаммов (2 штамма L. rhamnosus , P. freudenreichii + B. breve ) показала улучшение микробиоты в двух клинических испытаниях74,75 (сила: сильная, качество: среднее). Из четырех клинических испытаний смеси семи пробиотических штаммов два не показали значительных изменений в микробиоте77,78, одно показало больше анаэробов после лечения пробиотиками79 и одно обнаружило снижение видов бактероидов80 (сила: сильная, качество: умеренное). Три клинических испытания показали, что не было значительных изменений, связанных с Lactobacillus plantarum 299v62–64 (сила: сильная, качество: умеренное).Из тех пробиотиков, по которым проводилось только одно подтверждающее клиническое испытание (сила: умеренная, качество: среднее), два отдельных пробиотических штамма ( E. coli Nissle и L. casei rhamnosus ) и пять различных смесей пробиотических штаммов подтверждают утверждение о том, что пробиотик изменяет микробиоту (таблица 2). Таким образом, 10 из 18 (56%) пробиотических продуктов изменили или улучшили микробиоту у людей с ранее существовавшим заболеванием.

Из 25 лечебных групп утверждение статьи было подтверждено в 14 (56%) исследованиях.Не было значительных изменений в микробиоте из-за пробиотика в девяти группах лечения и только изменение микробиоты в пяти других (таблица 2). Наш обзор не соответствовал заявленным результатам в 11 (46%) других группах лечения. В семи группах лечения было заявлено, что тестируемый пробиотик «восстанавливал нормальную микробиоту», но неясно, как был сделан этот вывод, поскольку не было времени, когда присутствовала нормальная ненарушенная микробиота. Наш анализ показал, что ни в одном из семи исследований, в которых утверждалось, что их пробиотики «восстанавливали» нормальную микробиоту, не было возможности задокументировать восстановление, но подтверждено, что пробиотики улучшали или изменяли микробиоту в этих исследованиях.Четыре исследования утверждали, что пробиотик «изменил или улучшил» нормальную микробиоту, но этот обзор не обнаружил существенных различий при сравнении постпробиотических и исходных анализов для групп пробиотиков. Girard-Pipau et al. 65 пришли к выводу, что S. boulardii «изменил нормальную флору», поскольку в группе пробиотиков наблюдалось больше грамположительных анаэробов по сравнению с контрольной группой, а в группе пробиотиков наблюдалось увеличение содержания трех короткоцепочечных жирных кислот. Группа S. boulardii .Однако, когда анализ ограничивается тенденциями, наблюдаемыми только в группе пробиотиков, существенных различий в профилях допробиотической и постпробиотической микробиоты не наблюдалось. Venturi et al 77 пришли к выводу, что смесь семи пробиотических штаммов увеличивает концентрацию некоторых полезных штаммов в кишечнике. Тем не менее, единственными штаммами, имеющими значительное увеличение, были штаммы, содержащиеся в пробиотической смеси, а не конкретно нормальная микробиота хозяина. Поскольку в этом исследовании исходный уровень микробиоты не был нарушен, повышенное количество лактобацилл и бифидобактерий могло не отражать их нормальные уровни.Van der Aa et al 59 утверждали, что B. breve «успешно модулирует кишечную флору», но никаких существенных изменений в группе пробиотиков не наблюдалось при сравнении исходного уровня с постпробиотическими уровнями. Odamaki et al. 33 действительно показали увеличение Faecalibacterium spp и Bacteroides fragilis spp в конце лечения B. longum BB536, но такое же увеличение наблюдалось и в группе плацебо.

Непрерывные исследования нормальной микробиоты (модель C)

Двадцать девять испытаний включали здоровых взрослых, у которых во время исследования не было деструктивного фактора (отсутствие антибиотиков или медикаментозного воздействия или наличие острого или хронического заболевания), которые могли бы повлиять на нормальную микробиоту, как показано в таблице 3.14,49,50,81–106 Среднее количество участников, принимавших пробиотики, составляло 23 человека на исследование и колебалось от 7 до 160 человек на исследование. Из 29 групп исследования анализы проводились в течение периода наблюдения только в 52%. Fujiwara et al 84 культивировали семь здоровых добровольцев и обнаружили энтеробактерии и Clostridial видов после B. longum , число которых уменьшилось на 10 1 /г по сравнению с исходным уровнем (p<0,03), но никаких других изменений в микробиоте не наблюдалось. были обнаружены. Karlsson et al 94 обнаружили значительное увеличение кишечного разнообразия у девяти мужчин-добровольцев с атеросклерозом, принимавших L.plantarum 299v, но поскольку вместо культивирования бактериальных видов использовались анализы полиморфизма длин терминальных рестрикционных фрагментов, специфические изменения видов микробиоты определить не удалось. Ян и Шеу культивировали 63 ребенка (55% с Helicobacter pylori ), которым давали йогурт с L. acidophilus и B. lactis , но обнаружили снижение количества E. coli только в H.pylori отрицательном детей, в подгруппе H. не выявлено существенных изменений нормальной микробиоты.pylori — положительные дети.100 Kubota и соавт. 103 проанализировали 29 участников с аллергией на пыльцу японского кедра и обнаружили, что молоко, ферментированное с помощью L. rhamnosus GG и L. gasseri TMC0356, подавляло изменения микробиоты (меньше изменений профиля кишечника), но не удалось определить изменения конкретных видов бактерий из-за используемого типа анализа (FISH и TRFLP).103 Таким образом, только 4 из 19 (21%) пробиотических продуктов изменяли микробиоту у здоровых людей, у которых не было нарушений.

Таблица 3

Модель C: Основанные на доказательствах данные об улучшении или изменении нормальной микробиоты (НМ) при приеме 19 пробиотиков у здоровых добровольцев, включенных в 29 исследований (29 лечебных групп) в исследованиях без разрушительных воздействий

Из семи исследований, в которых утверждалось, что их пробиотики «восстанавливают или изменяют» нормальную микробиоту, только четыре утверждения были подтверждены. Sierra et al 96 заявили, что Lactobacillus salivarius , введенный 20 здоровым взрослым, «улучшил микробиоту кишечника», но были обнаружены только повышенные уровни Lactobacilli и никаких других изменений в нормальных видах микробиоты обнаружено не было.Единственным другим свидетельством были косвенные изменения, наблюдаемые в иммунных параметрах. He et al 99 заявляли, что смесь B. longum и B. animalis «модифицировала» микробиоту, но изменения наблюдались только во время приема йогурта, а не после 1 недельного периода наблюдения. Vitali et al 14 утверждали, что смесь из четырех штаммов лактобацилл и трех штаммов бифидобактерий «модулировала вагинальную микробиоту», но единственные существенные изменения были связаны с увеличением видов бактерий, содержащихся в пробиотической смеси.

Из пробиотиков, подтвержденных многочисленными клиническими испытаниями ( B.animalis , B.longum , L.casei , L.plantarum 299v, смесь B.animalis и B.lactis ), 13 испытаний (87%) подтверждают отсутствие существенных изменений в нормальной микробиоте, если микробиота не нарушена (сила: сильная, качество: низкое).

Ассоциация клинической эффективности и восстановления нормальной микробиоты

В нескольких исследованиях одновременно сравнивали клиническую эффективность и способность восстанавливать или улучшать нормальную микробиоту после дисбактериоза.Был проведен синтез литературы РКИ по восьми распространенным заболеваниям, и была ранжирована общая чистая сила. Эффективность пробиотиков со способностью восстанавливать нормальную микробиоту часто подтверждалась РКИ, как показано в таблице 4. Из 10 пробиотиков с доказательствами восстановления 7 (70%) также прошли по крайней мере одно РКИ-тестирование по крайней мере для одного из восьми. заболеваний, в то время как у 30% не было поддерживающих РКИ по эффективности. Из семи пробиотиков с соответствующими РКИ только два пробиотика ( S.boulardii и L. acidophilus ) имеют убедительные доказательства эффективности при большинстве показаний к заболеваниям, в то время как пять пробиотиков, обладающих способностью восстанавливать микробиоту, имели слабые доказательства эффективности или отсутствовали вообще. Например, S. boulardii , в котором есть исследования, подтверждающие восстановление, имеет убедительные доказательства клинической эффективности при ААД (рейтинг ++: 11 РКИ дали значимые результаты и 6 — незначимые результаты), ИКД (рейтинг ++: два РКИ со значимыми результатами ), ВЗК (рейтинг ++: два РКИ со значимыми результатами), СРК (рейтинг 0: одно РКИ со значительной эффективностью и одно РКИ с незначимыми результатами), TD (рейтинг +: 3 РКИ со значительной эффективностью и 2 с незначимыми результатами). эффективность), H.pylori (оценка -: 2 РКИ со значимыми результатами и 4 с незначимыми результатами) и отсутствие исследований БВ. L. acidophilus , который частично восстанавливал микробиоту в исследовании, связан с клинической эффективностью при ААД, СРК и БВ, но не при ТД или эрадикации H. pylori и лечении острой диареи у детей (рейтинг ++: имел 19 РКИ со значительной защитой и пять с незначительными результатами). Напротив, L. rhamnosus GG, , еще один пробиотик, способный восстанавливать микробиоту, часто упоминается в метаанализах как обладающий значительной эффективностью при ААД.Наши результаты обновленного обзора литературы указывают на чистую оценку слабости доказательств клинической эффективности по всем показаниям заболевания: ААД (оценка -: 3 РКИ дали значимые результаты и 6 — незначимые результаты), ИКД (ранжировка -: два РКИ с незначительные результаты), ВЗК (рейтинг -: одно РКИ с недостоверными результатами), СРК (рейтинг 0: 2 РКИ со значительной эффективностью и два РКИ с недостоверными результатами), TD (рейтинг 0: одно РКИ со значимой эффективностью и один с незначительной эффективностью), H.pylori (оценка -: 3 РКИ с незначительными результатами), отсутствие РКИ по БВ и лечению острой диареи у детей (оценка ++: 10 РКИ со значительной эффективностью и одно с незначительными результатами).

Таблица 4

Сравнение способности пробиотика восстанавливать или улучшать дисбактериоз с ранжированной клинической эффективностью при различных показаниях заболевания

Испытания эффективности не проводились так часто для пробиотиков, которые, как было показано, способны только изменять или улучшать, но не восстанавливать микробиоту после дисбиоза.Из девяти пробиотиков, которые могут изменять микробиоту, 6 (67%) имеют подтверждающие РКИ по крайней мере для одного заболевания, но разнообразие исследованных заболеваний было более ограниченным. L. casei имел умеренную чистую эффективность в отношении AAD и бактериального вагиноза, но был нейтральным в отношении способности эрадикировать H. pylori , а другие признаки заболевания не тестировались в РКИ с L. casei . Пробиотическая смесь L. reuteri и L. fermentum имеет убедительные доказательства бактериального вагиноза, но не каких-либо других заболеваний, перечисленных в таблице 4.

Из восьми пробиотиков, не способных изменять или восстанавливать нормальную микробиоту, только L. plantarum 299v прошли РКИ по ААД и СРК, оба с чистой отрицательной или слабой клинической эффективностью. B. lactis и смесь L. rhamnosus и L. reuteri имели чистый нейтральный рейтинг эффективности для лечения острой детской диареи. Для остальных четырех пробиотических продуктов, не влияющих на нормальную микробиоту, не было никаких РКИ клинической эффективности.Исследования с Bacillus clausii не проводили анализ нормальной микробиоты и имели незначительные результаты испытаний по эрадикации H. pylori и лечению диареи у детей.

Из шести пробиотиков, для которых были получены только фармакокинетические данные о самом пробиотике и не проводились другие исследования других нормальных штаммов микробиоты, пять РКИ показали разную чистую эффективность при различных заболеваниях, как показано в таблице 4.

Шесть популярных пробиотиков ( B.Clausii , B. Infantis , L. Reuteri , L. acidophilus + L. Helveticus , L. acidophilus + L. Casei и L. AcadoPhilus + B. Animalis ) имеют только РКИ клинической эффективности, но не опубликовали исследований, изучающих их роль в восстановлении или улучшении нормальной микробиоты.

Обсуждение

Разработка и оценка утверждений о пользе пробиотиков для здоровья или их функциональности является важным вопросом и в настоящее время определена в качестве приоритета для исследований несколькими международными организациями, включая Всемирную гастроэнтерологическую организацию107 и Американское общество питания.2 Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США боролось с соответствующими научно обоснованными заявлениями о пользе для пробиотических продуктов и в настоящее время рекомендует использовать заявления о структуре/функциях, такие как «поддерживает регулярность работы кишечника», но заявление о восстановлении нормальной микробиоты все еще обсуждается. 108 Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) предоставляет руководящие материалы, в которых рекомендуется, чтобы заявления о пользе или функциях пробиотиков оказывали благотворное физиологическое воздействие и проходили соответствующие научные испытания для обоснования заявлений о пользе для здоровья.3 Приемлемые заявления о здоровье кишечника могут включать функциональные утверждения (улучшение времени прохождения, более мягкая консистенция стула, уменьшение дискомфорта в желудочно-кишечном тракте, защита от патогенов). Поскольку в настоящее время невозможно определить стандартный профиль нормальной микробиоты, EFSA рекомендует, чтобы функциональные заявления о восстановлении нормальной микробиоты документировали восстановление здоровой микробиоты и сопровождались благоприятным физиологическим или клиническим результатом.3 Кроме того, поскольку эффективность и механизмы зависят от штамма и могут варьироваться в зависимости от пробиотического штамма, доказательства должны быть проанализированы для каждого пробиотического продукта в отдельности.5 ,6 ,9 ,109 112

Недооцененным открытием было влияние дизайна исследования и исследуемой популяции на интерпретацию результатов исследования. В литературе обычно встречаются пять различных типов дизайна исследований, связанных с пробиотиками. Наиболее распространенным типом исследования является рандомизированное контролируемое испытание, в котором оцениваются результаты эффективности и безопасности у пациентов, но в этих испытаниях обычно не документируется влияние пробиотика на нормальную микробиоту. Вторым наиболее распространенным типом дизайна исследования являются фармакокинетические исследования (документирование восстановления пероральной дозы пробиотика или увеличение количества пробиотических штаммов после лечения по сравнению с предварительным лечением или клиренсом пробиотика).Несмотря на то, что в этих кинетических исследованиях не проводился анализ непробиотических штаммов, некоторые экстраполировали свои результаты и пришли к выводу, что пробиотик наблюдал некоторый эффект или улучшение нормальной микробиоты. выводы о восстановлении или изменении нормальной микробиоты и были исключены из этого обзора.

Для изучения дисбактериоза подходят три типа дизайна исследования. В первом типе дизайна исследования нормальную микробиоту анализировали как минимум дважды (на исходном уровне, то есть до воздействия разрушительного события или пробиотиков, а затем еще раз во время или после лечения пробиотиками), чтобы показать фактическое восстановление анализируемой нормальной микробиоты до здоровых исходных уровней.Второй тип дизайна исследования начинался с неподходящих исходных данных (образцы исходного уровня, взятые после того, как нормальная микробиота была нарушена хроническим заболеванием). Для пациентов с установленными хроническими заболеваниями исходный уровень «нормальной микробиоты» отсутствует ни в пробиотической, ни в контрольной группе. Даже если исходные значения взяты во время ремиссии, на микробиоту все еще могут влиять хронические заболевания или острая диарея. Исследования пробиотиков при хронических или острых заболеваниях обычно сообщают о «лечении до пробиотиков» и «лечении после пробиотиков» и могут показать значительные сдвиги в микробных видах, но неясно, отражает ли это истинное восстановление нормальных профилей микробиоты. .В третьем типе исследования участвовали здоровые добровольцы, которым не вводили антибиотики (поэтому не происходило нарушения нормальной микробиоты) и которые демонстрировали только влияние пробиотиков на здоровую микробиоту (как правило, слабое воздействие или его отсутствие). Контрольные группы не требовались для нашей оценки воздействия пробиотиков на микробиоту, но контрольные группы могут документировать степень нарушения нормальной микробиоты провоцирующими агентами (антибиотик, начало заболевания и т. д.).

Пять пробиотиков одного штамма ( B.лонгум , Клосс. butyricum , L. acidophilus, L. rhamnosus и S. boulardii ) и пять пробиотических смесей (( L. acidophilus + B. bifidum) , ( L. rhamnosus + + L. acidophilus) , ( L. acidophilus + L. paracasei + B. lactis), (L. acidophilus , 2 штамма, B. bifidum, B. animalis) и (L. .acidophilus+L.paracasei+B.bifidum+2 штамма B.lactis )) зафиксировали полное или частичное восстановление нормальной микробиоты (модель А). Только две смеси пробиотиков ((смесь 2 штаммов: L.acidophilus+B.bifidum ) и (смесь 4 штаммов: L.acidophilus , 2 штамма, B.bifidum, B.animalis )) поддерживали подтверждающее исследование. Доказательства того, что пробиотики могут изменять или улучшать нормальную микробиоту (модель B), были обнаружены для трех пробиотиков с одним штаммом ( E. coli Nissle, S. boulardii и L.casei rhamnosus ) и семь смесей из 2–7 пробиотических штаммов. Из этих 10 пробиотиков, выявивших изменение микробиоты, только три прошли множественные испытания: S. boulardii , смесь из четырех штаммов (2 штамма L. rhamnosus + P. freudenreichii + B. breve ) и смесь из семи штаммов. (4 штамма лактобацилл и 3 штамма бифидобактерий), но только у одного из них были устойчивые результаты, свидетельствующие об улучшении микробиоты.74,75 Очевидно, что для подтверждения влияния пробиотика на нормальную микробиоту требуется более одного исследования.Из 19 пробиотических штаммов (или смесей), исследованных у здоровых добровольцев, не подвергавшихся воздействию разрушающих факторов (модель С), у 79% не наблюдалось изменений нормальной микробиоты, что свидетельствует об устойчивости микробиоты.

Улучшение нормальной микробиоты с помощью определенных пробиотических штаммов, по-видимому, связано с лучшими клиническими конечными точками. В рамках восьми распространенных заболеваний, которые обычно лечат пробиотиками, большее количество испытаний со значительной эффективностью было связано с пробиотическими штаммами, которые, как было показано, восстанавливали нормальную микробиоту, и только одно испытание со значительной эффективностью было обнаружено для пробиотиков, которые не изменяли микробиоту.Тем не менее, у немногих пробиотиков были испытания эффективности для всех восьми заболеваний, а у многих не было испытаний эффективности.

Для некоторых пробиотиков, для которых были опубликованы результаты испытаний эффективности при различных заболеваниях, не проводились исследования влияния пробиотиков на нормальную микробиоту: из двух штаммов ( L. acidophilus + L. helveticus ), смесь двух штаммов ( L. acidophilus + L.casei ) или ( L. acidophilus + B. animalis ), смесь четырех штаммов ( L. rhamnosus (два штамма), P. freudenreichii + B. animalis )) и смесь семи штаммы ( L. sporogens, L. bifidum, L. bulgaricus, L. thermophilus, L. acidophilus, L. casei, L. rhamnosus) .

Сравнение результатов с другими исследованиями

Другие опубликованные в литературе обзоры заявлений о пробиотиках, касающихся изменений в нормальной микробиоте, были сосредоточены на широких вопросах нормативной стандартизации заявлений о здоровье или функциях, использовании надлежащих планов исследований и проблеме определения биомаркеров для «здоровой микробиоты». .3,29,112 Donovan et al 2 рекомендует, чтобы заявления о пользе пробиотиков подтверждались хорошо проведенными испытаниями на людях в целевой популяции. В этих обзорах также рекомендуется коррелировать биомаркеры кишечника с клиническими конечными точками, однако ни в одном из этих обзоров не предпринималось попыток сделать это.29,112 Ни в одном предыдущем обзоре не предпринимались попытки проанализировать связь между штаммами пробиотиков и их влиянием на нормальную микробиоту путем стратификации по качество дизайна исследования.111 В этом обзоре эти опасения были решены путем анализа пробиотических штаммов по качеству дизайна исследования и включения только испытаний, в которых оценивалась нормальная микробиота (либо с помощью микробного культивирования, либо с помощью биомаркеров молекулярного штамма) и оценивалась степень улучшения дисбиоза с помощью клинических результаты для каждого пробиотического штамма.

Возможности для будущих исследований

В большинстве исследований (80%) с использованием модели А для документирования восстановления нормальной микробиоты использовались только методы микробиологического культивирования, которые могут обнаруживать только те организмы, которые растут в культуре. Использование более продвинутых молекулярных метагеномных методов показало, что культивирование само по себе пропускает до 95% этих организмов.21,22 Использование метагеномных методов было более распространено в исследованиях с использованием модели B (48%) и модели C (45%). ) дизайн исследования, который касается только потенциального изменения микробиоты.Характеристика микробиоты является сложной проблемой, и всесторонний учет всех бактериальных и грибковых штаммов в организме выходит за рамки наших текущих возможностей. Таким образом, любые исследования изменений в микробиоте в лучшем случае являются неполными, но общие тенденции в бактериальных филотипах могут быть задокументированы с использованием ДНК-зондов и метагеномных методов. Смещение дифференциального обнаружения может присутствовать из-за разнообразия анализов, используемых в этих исследованиях, и его следует учитывать в будущих исследованиях.

Еще одним предложением для будущих исследований является включение соответствующего периода времени после введения пробиотиков.Менее половины рассмотренных испытаний проводили анализы нормальной микробиоты в течение соответствующего периода наблюдения. Как было показано, восстановление после действия разрушающего фактора может быть длительным (обычно 8  недель)7,8, и исследования, в которых не удалось обнаружить восстановление микробиоты, могли бы обнаружить возвращение к нормальным исходным уровням, если для восстановления было дано достаточно длительное время. произойти. Будущие исследования должны быть направлены на то, чтобы дать время для восстановления нормальной микробиоты.

Поскольку действие пробиотиков зависит от штамма, и во многих исследованиях обычно сообщается только о роде и виде тестируемого пробиотика, будущие отчеты должны включать полное описание пробиотика до уровня окрашивания.5 112

Сильные и слабые стороны

К сильным сторонам этого обзора относятся полнота стратегии поиска, в ходе которой рассматривались многочисленные базы данных цитирования, реестры испытаний и поиск авторов, использование установленных протоколов PRISMA для обзоров и использование схемы классификации результатов для различных степеней оценки микробного восстановления. Этот анализ контролировал смешанные эффекты различных исследуемых популяций и дизайнов исследований, представленных в литературе.Фармакокинетические исследования только самого пробиотического штамма (штаммов) были исключены, и были включены только испытания, в которых анализировались другие виды, обнаруженные в микробиоте. Применяя стандартное определение «восстановления» и «улучшения» нормальной микробиоты, можно выявить существенные различия в зависимости от типа используемого дизайна исследований и различий в эффектах различных пробиотических штаммов. Ограничения этого обзора включают в себя: один автор рассмотрел и извлек литературу, объединил испытания из разных популяций (взрослых и детей) и использовал разные дозы пробиотиков и схемы.Неполный поиск всех исследований, оценивающих влияние пробиотиков на микробиоту человека, также является потенциальным ограничением любого поиска литературы. Другим ограничением является то, что улучшение дисбактериоза и клиническая эффективность пробиотических штаммов также связаны косвенно, не было возможности прямой причинно-следственной связи с типами проводимых исследований. Еще одним ограничением является отсутствие в настоящее время стандартного определения того, что включает в себя «нормальная микробиота». Составляющие микробиоты различаются в зависимости от человека, возраста, географического положения и состояния здоровья хозяина.Современные микробиологические методы совершенствуются, но не могут обнаружить все виды, присутствующие в хозяине.

Лечение синдрома раздраженного кишечника у детей

Лечение синдрома раздраженного кишечника у детей

Хуан Р. Малахелада 1* , Каролина Малахелада 1

1 Отделение исследования пищеварительной системы, университетская клиника Валь д’Эброн, Centro de Investigacion Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (Ciberehd), медицинский факультет, Автономный университет Барселоны, Барселона, Испания


СРК — это клиническое состояние, характеризующееся частыми (≥4 дней в месяц) и хроническими (>2 месяцев) болями в животе и нарушением стула.Вздутие живота является распространенным и очень раздражающим сопутствующим симптомом. Диагноз устанавливается на основании критериев симптомов, выясненных рядом медицинских экспертов (процесс «РИМ» I, II, III и IV). Диагностические критерии для детей и взрослых довольно схожи 1 . Что касается нарушений дефекации, то у детей чаще встречается картина с преобладанием запоров, чем картина с преобладанием диареи или смешанная, чередующаяся картина запора/диареи 2-4 .Сдвиг модели с течением времени довольно распространен 3 .

Механизмы заболевания СРК, выявленные на сегодняшний день, многочисленны, разнообразны и не всегда до конца понятны. Патофизиологические особенности СРК, которые подтверждаются убедительными научными данными, включают висцеральную гиперчувствительность, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, воспаление кишечника, пищевые триггеры, дисбиоз кишечника и нарушения оси кишечник-мозг. Таким образом, СРК может считаться патогенетически гетерогенной сущностью, как недавно было рассмотрено 5 .Часто заметна семейная агрегация, но неясно, виноваты ли в этом генетические факторы или факторы окружающей среды, в том числе повышенная осведомленность об ощущениях в животе.

СРК довольно часто встречается как у детей, так и у взрослых. Хорошо проведенное, хотя и относительно более старое исследование показало, что 14% учащихся средних школ США и 6% учащихся средних школ страдают от симптомов, соответствующих СРК 6 . Более свежие данные в целом подтверждают очень высокую распространенность СРК у детей 2, 4, 7 и, следовательно, высокое экономическое бремя 8 .В клинической практике диагноз СРК нередко применяется довольно расплывчато, поскольку СРК определяется исключительно относительно сложной формулой симптомов без поддающегося проверке биологического маркера. Поэтому клиницисты иногда применяют ярлык СРК к любому пациенту без признаков «определенного» органического заболевания, который жалуется на неострую боль в животе в сочетании с измененным паттерном дефекации. Как указали Quigley & Shanahan 9 , такое заболевание, как СРК, которое определяется исключительно критериями симптомов, может создавать иллюзию понимания и приравнивать жалобы к «болезни».Этот аспект может быть особенно важен для детей, у которых симптомы могут быть расплывчатыми и непоследовательными. Реальную «интенсивность жалоб» также бывает трудно установить у этой возрастной группы пациентов. Важны стрессовые события, влияющие на ребенка и семью, а также отношение и факторы окружающей среды 10, 11 .

Необходимо разумное и взвешенное применение диагностических тестов. В первую очередь следует попытаться поставить «положительный» диагноз СРК, основанный на симптоматических критериях, а не «исключающий» диагноз СРК, как это традиционно делается, поскольку последний подразумевает гораздо более высокие ятрогенные риски и/или экономическую нагрузку.Тем не менее, некоторые основные оценки могут быть оправданы, если есть сомнения, если давление со стороны семьи является значительным, если быстрое разрешение не достигается применением терапевтических мер первой линии и, конечно, если наблюдаются тревожные клинические признаки. Первые широко применяемые диагностические исследования включают анализ крови, проверку стула на наличие паразитов или крови, ультразвуковое исследование брюшной полости и эндоскопическую оценку желудочно-кишечного тракта.

Клиницисты, обследующие ребенка с абдоминальными симптомами, также должны обращать внимание на внекишечные проявления и сопутствующие состояния, такие как утомляемость, головные боли, симптомы со стороны мочевыводящих путей и опорно-двигательного аппарата и т. д., как показано в исследованиях СРК у взрослых 12 .Совпадение этих различных симптоматических выражений у одного и того же человека предполагает участие ЦНС, искажающее и интегрирующее периферические входы, что приводит к концепции центральных сенсибилизирующих расстройств, которые могут включать СРК. Действительно, у детей с хроническими симптомами пищеварения наблюдается чрезмерная реакция ствола мозга на окружающие раздражители, а неадекватное поведение родителей, по-видимому, усугубляет симптомы 13 . И наоборот, кажущееся спонтанным разрешение СРК не редкость 14 .

Ярлык СРК в современном гиперкоммуникативном обществе может также включать концептуальные элементы «мема», распространяющегося путем заражения среди врачей, родственников или персонала по уходу за детьми 15 . Сами симптомы могут потенциально усиливаться и усиливаться окружением ребенка и даже медицинским персоналом, стремящимся установить диагноз у ребенка с необъяснимыми абдоминальными жалобами. Этот механизм может объяснить растущую распространенность диагноза СРК в западных обществах как у детей, так и у взрослых.

При рассмотрении вопроса о лечении СРК может быть полезно попытаться установить патогенетический механизм или, по крайней мере, преобладающее патофизиологическое нарушение, действующее у отдельных пациентов, поскольку подход, основанный на механизме, вероятно, повышает терапевтическую эффективность 5 .

Диета может выступать как в качестве индуктора симптомов, так и в качестве терапевтической возможности. Самоочевидно, что не все дети одинаково переносят многочисленные компоненты нормальной диеты.Специфические пищевые аллергии могут проявляться клинически очевидным образом, что не оставляет сомнений в их патогенетической роли. Однако более тонкие формы иммунных взаимодействий между питательными веществами и клетками могут лежать в основе симптомов, подобных СРК 16, 17 . Задача состоит в том, чтобы установить определенную ответственность за определенные пищевые продукты в возникновении симптомов, когда простое наблюдение дает только двусмысленные ответы. Ряд коммерческих тестов в настоящее время доступен под маркой «тесты на пищевую непереносимость».К ним относятся аллергенспецифические реакции IgG на различные пищевые продукты, электрокожные тесты, подъязычные или внутрикожные тесты, цитотоксические тесты и другие. Хотя некоторые из этих тестов вызвали интерес у врачей и, в частности, у широкой общественности, они не получили серьезного научного одобрения, и есть сомнения относительно того, действительно ли результаты тестов отражают клинически значимую непереносимость. Кроме того, растет обеспокоенность тем, что необоснованные и радикальные ограничения в питании могут привести к дисбалансу питания, включая накопление токсикантов металлических элементов (т.е. ртуть) в крови и тканях 18 .

Неаллергическая пищевая непереносимость в основном связана с ограниченной способностью кишечника переваривать и усваивать сахара и другие нормальные пищевые компоненты. Истинная непереносимость лактозы в основном связана с низкой доступностью лактазы в кишечнике, но клинически она проявляется только при относительно больших нагрузках лактозы, поэтому ее легко избежать заранее предупрежденными пациентами 19 . Фруктоза, моносахарид, присутствующий во многих обработанных пищевых продуктах, имеет относительно низкий порог всасывания в тонкой кишке человека, и, следовательно, диеты, богатые фруктозой, могут вызывать кишечные симптомы у восприимчивых людей, стимулируя перистальтику кишечника 20 .Психологические факторы могут влиять на симптоматическую реакцию на мальабсорбцию сахара, как это хорошо задокументировано для лактозы 21 . Таким образом, субъективная оценка симптомов представляет собой потенциальное клиническое искажающее влияние, которое необходимо принимать во внимание.

Механизмы абдоминальных симптомов, развивающихся в контексте мальабсорбции питательных веществ, включают увеличение количества выделений из тонкой кишки, поступающих в толстую кишку 22 . В свою очередь, эти молекулы ферментируются кишечными бактериями, увеличивая выработку газа в толстой кишке и генерируя осмотические стимуляторы и стимуляторы моторики, которые вызывают выделения из толстой кишки и спазматическую активность кишечника.В дополнение к лактозе и фруктозе в обычном рационе содержится много неполностью абсорбированных углеводов, которые при определенных обстоятельствах также могут вызывать перегрузку толстой кишки ферментируемыми субстратами с образованием газов, что плохо переносится больными СРК. К ним относится группа, известная как FODMAP (фруктаны, галактосахариды и полиолы, включая сорбит, маннит и ксилит), которые естественным образом присутствуют во многих фруктах и ​​овощах, а также в добавках, таких как искусственные подсластители (рис. 1).Накоплены существенные доказательства того, что диета, ограничивающая компоненты FODMAP, облегчает симптомы СРК. В микробиоме респондеров содержится больше видов сахаролитических бактерий 23 . К сожалению, долгосрочная устойчивость этой и других строго ограничительных диет обременительна для многих пациентов. Кроме того, было высказано предположение, что обычные и разумные диетические ограничения могут быть столь же эффективными, как и строгая диета FODMAP, хотя этот вопрос все еще является предметом дискуссий 24 .Последний подход может заключаться в отказе от молочных продуктов, жирной пищи, напитков с искусственными подсластителями или напитков, содержащих кофеин.

В этой теме есть два аспекта, которые имеют отношение к патогенезу и лечению СРК. Во-первых, существует проблема постинфекционного СРК, хорошо задокументированная эпидемиологическими исследованиями у лиц, как детей, так и взрослых, 25 ранее перенесших приступ инфекционного гастроэнтерита. Примерно у 10% (цифры варьируются) таких людей впоследствии развиваются симптомы, совместимые с СРК 26 .Лямблиоз также представляет собой признанный фактор риска 27, 28 . Молодой возраст, психологические расстройства, прием антибиотиков в анамнезе и другие факторы предрасполагают к постинфекционному гастроэнтериту, подобному СРК-синдрому 29 . Патогенетические факторы включают активацию иммунных клеток слизистой оболочки и пролиферацию иммунных клеток, которые могут усилить периферическую сенсорную передачу сигналов и привести к висцеральной гиперчувствительности 30 . Примечательно, что некоторые формы инфекционного гастроэнтерита в детском возрасте, например вызванные видами Salmonella, повышают вероятность развития СРК во взрослом возрасте 31 .

Второй аспект микробного участия в патогенезе СРК включает нарушения микробиома. С этой целью необходимо учитывать две ситуации: чрезмерную микробную транслокацию в тонкую кишку (избыточный бактериальный рост в тонкой кишке — SIBO-) и изменения в экологии микробиома. Доказательства наличия SIBO в первую очередь вытекают из анализа дыхательного теста. К сожалению, быстрое прохождение тестируемого субстрата по тонкой кишке может вызвать ранний пиковый сигнал из-за раннего поступления субстрата в толстую кишку, что может быть ошибочно истолковано как внутрипросветная ферментация тонкой кишки 32 .Изменения в микробиоме толстой кишки также участвуют в патогенезе СРК. Действительно, некоторые виды человеческого микробиома могут влиять на функцию кишечника и даже потенциально изменять взаимодействие кишечника и мозга. Например, было замечено, что F. prausnitzii может модулировать гиперчувствительность толстой кишки, а Lactobacillus reuterii участвует в регуляции кишечного транзита 33 . Изменения микробиоты, наблюдаемые при постинфекционном СРК, включают повышенное присутствие филума Bacteroidetes, что напоминает состав микробиоты, наблюдаемый при СРК с преобладанием диареи 34 .Однако для прояснения этих аспектов потребуются дальнейшие исследования, поскольку имеющиеся данные являются предварительными и все еще не могут быть приняты в качестве окончательных.

Усилия по восстановлению микробной экологии включают антибиотики, пребиотики и пробиотики. Антибиотики были предложены для лечения предполагаемого СИБР, а также для «восстановления» состава микробиома. В этом отношении предпочтение отдается рифаксимину из-за его невсасываемости и эмпирических доказательств эффективности. У взрослых относительно высокие дозы от 800 до 1650 мг/день в течение 10-14 дней улучшают общую симптоматику СРК и вздутие живота, связанное с СРК.Данные у детей позволяют предположить, что рифаксимин может быть особенно полезен у пациентов с положительной реакцией на лактулозу в дыхательном тесте 35, 36 . Интересен клинически благоприятный модулирующий эффект рифаксимина в отличие от ранее опробованных и бесполезных антибиотиков широкого спектра действия. Это может быть связано с более высокими внутрипросветными концентрациями рифаксимина в кишечнике из-за его невсасываемости 37 . Дополнительным фактором может быть предполагаемое специфическое действие рифаксимина на вирулентность и метаболическую активность бактерий.В свою очередь, они могут ослаблять висцеральную гиперчувствительность и снижать гипералгезию.

Пробиотики в настоящее время пользуются большой популярностью среди пациентов и многих врачей из-за интуитивной привлекательности их предполагаемого механизма действия и присущей им безопасности (хотя в отношении последнего вопроса были высказаны некоторые сомнения). Однако, хотя экспериментальные данные иногда подтверждают их противовоспалительное, антиноцицептивное и даже модифицирующее действие на поведение и настроение мозга, результаты клинических исследований остаются двусмысленными, а иногда и противоречивыми.Как указали Шанахан и Куигли, 38 пробиотики преследуют множество мягких заявлений, включая непроверенные этикетки, пробелы между результатами исследований и заявлениями на рынке. Также неудовлетворенные утверждения на этикетке о количестве и типах жизнеспособных микробов, а также о спецификациях на полке в отношении выживаемости упакованных микробных продуктов. Хотя некоторые пробиотики прошли хорошо спланированные и надежные испытания с положительными результатами, сообщалось о других неудачных испытаниях. У детей Francavilla et al. 39 продемонстрировали положительный ответ на Lactobacillus GG, а другие исследователи также показали положительный ответ на Lactobacillus reuterii, VSL #3, Bifidobacterium infantis, brevis и longum 40 .Ясно, что только дальнейшие качественные исследования могут подтвердить реальную ценность пробиотиков в терапии СРК.

Пребиотики — это пищевые продукты, способствующие размножению видов бактерий, которые потенциально уменьшают воспаление слизистой оболочки. Пребиотики имеют теоретический недостаток, заключающийся в том, что они могут способствовать образованию газа посредством внутрипросветной ферментации. Однако последние данные свидетельствуют о том, что это может быть временным явлением, которое отсрочивает, но не устраняет их благоприятные эффекты 41 .

Воспалительная основа симптомов типа СРК была подтверждена прямыми доказательствами измененной иммунной активности слизистой оболочки, наличием инфильтратов иммунных клеток слизистой оболочки, пролиферацией тучных клеток в непосредственной близости от нервных окончаний, повышенной проницаемостью апикального соединения и другими особенностями 16, 17, 42 .Эти воспалительные реакции могут быть результатом постинфекционной, аллергической или идиопатической реакции кишечника. Клинические доказательства симптоматики СРК, развивающейся у атопических лиц с астматическими, кожными или другими тканевыми иммунными воспалительными реакциями или без них, накапливаются. Также сообщалось об индуцированной микроорганизмами иммунной активности слизистой оболочки, связанной с определенными видами бактерий в кишечнике 43 .

Несмотря на такой заманчивый экспериментальный фон, введение противовоспалительных средств для облегчения клинических проявлений СРК пока не имело большого клинического успеха.Кортикостероиды, месалазин и другие средства с противовоспалительным действием не оказались особенно эффективными 44 . Только стабилизатор тучных клеток кетотифен показал предварительные положительные результаты 45 .

Теоретическая модель «двух мозгов», которая предполагает, что центральный мозг работает совместно с энтеральным мозгом для контроля и регулирования функции кишечника, остается несовершенно определенной и лишь частично подтверждается экспериментальными данными. Тем не менее, это мощная концепция и потенциально полезная в клиническом ведении, поскольку она обеспечивает основу для фармакологического вмешательства по центрально-периферической оси 46 .Важным дополнительным элементом, который необходимо учитывать, является тесное и хорошо установленное взаимодействие между нервной и иммунной системами в кишечнике 47 .

При функциональных состояниях, таких как СРК, боль является субъективным ощущением, которое, даже если оно возникает из-за ноцицептивных раздражителей в кишечнике, формируется механизмами, действующими в различных слоях вдоль оси мозг-кишечник. Усиление и искажение афферентных сигналов воспалением, сенсибилизацией и другими местными факторами приводит к нарушению передачи болевых сигналов.Кроме того, нарушение модуляции нисходящей боли дополнительно усиливает входные сигналы в центральные цепи для восприятия и модуляции боли. В центре внимания находится ключевая связь между модуляцией эмоций и когнитивной боли, которая подчеркивает сильное влияние стресса и тревоги на восприятие висцеральных сигналов. Следовательно, абдоминальная боль, отличительный признак IBS, вероятно, является результатом комбинации нарушенной периферической передачи сигналов и нарушенной модуляции эмоциональной боли -48-.

Лечение боли при СРК смещается в сторону агентов, которые модулируют висцеральную гиперчувствительность, проявляя свое действие, все еще плохо изученное, в различных участках оси кишечник-мозг.В связи с этим было указано, что интенсивность и рефрактерность боли, проявляемой пациентами, могут указывать на преобладающий механизм ноцицепции. Вообще говоря, более интенсивные и непрекращающиеся боли указывают на большее вовлечение головного мозга, а не абдоминальных механизмов 48 . Следовательно, в тяжелых случаях возникает большая потребность в использовании нейрофармакологических средств, действующих на центральном уровне. В этом отношении особенно эффективными кажутся блокаторы ГАМК и антидепрессанты, особенно те, которые обладают ингибирующим действием на обратный захват норадреналина.Классические трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин, нортриптилин и дезипрамин, которые включают несколько целевых механизмов, также могут быть полезны, хотя они, как правило, связаны с более неприятными побочными эффектами, такими как сонливость, антихолинергические системные эффекты и гипотензия. Необходимо титрование дозы. Некоторые классы антидепрессантов воздействуют на специфические рецепторы, что делает их особенно полезными при специфических жалобах. Например, сродство миртазапина к Н2-рецептору может быть использовано для коррекции бессонницы и увеличения веса.Среди ингибиторов ГАМК прегабалин оказывает сильное ингибирующее действие на генерализованную тревогу и ноцицепцию, что может быть весьма полезным 49 .

Практическая полезность нейрофармакологических средств для купирования боли не может быть легко отделена от их воздействия на основное тревожное/депрессивное расстройство. Однако относительно низкие дозы этих препаратов, которые обычно используются для лечения СРК, обычно ниже, чем обычные для лечения психических состояний, если только психопатологический компонент не требует полного использования психотропных средств.

Психологические подходы, включая поведенческую терапию, с энтузиазмом выдвигались в качестве немедикаментозного подхода к коррекции эмоционального компонента расстройств функционального типа. К ним относятся психотерапия для облегчения тревоги, вызванной стрессом, такая как когнитивно-поведенческая терапия и психодинамическая терапия. Гипнотерапия, проводимая хорошо обученным терапевтом, может помочь ребенку расслабиться и войти в состояние, подобное трансу. Сообщалось, что эти официально проводимые психологические методы лечения достигли значительного успеха, и сегодня их все чаще применяют.Однако клиницисты должны знать о высокой частоте ответа на плацебо, наблюдаемой в большинстве контролируемых исследований СРК и родственных состояний (30-70%). Кроме того, более структурированные психотерапевтические подходы требуют много времени, а их долгосрочная эффективность остается недоказанной.

На периферическом уровне препараты, воздействующие на двигательную и/или секреторную функцию, уже давно используются для облегчения боли, а также для облегчения характерной картины дефекации при СРК, будь то запор и/или диарея, которые могут, нарушая упорядоченное движение, вызывать боль .В эту группу средств входят классические спазмолитики, противодиарейные и слабительные средства различных типов. Санкционированное временем использование таких агентов, свидетельствующее об их популярности, не означает доказанной клинической эффективности. В частности, классические спазмолитики с антихолинергическим действием (следовательно, с неприятными побочными эффектами) и неантихолинергические спазмолитики (в первую очередь блокаторы кальциевых каналов), такие как мебеверин и отилония бромид, хотя и широко используются, но имеют лишь слабые научные доказательства своей клинической эффективности.

Обычно используются обычные антидиарейные средства, такие как лоперамид, но при диарее, связанной с СРК, их трудно модулировать, и они проявляют склонность вызывать запор, что беспокоит пациента, который обычно ожидает более стабильного регулирующего действия на перистальтику кишечника 7 .

Диарея при СРК также может быть вызвана или усугублена мальабсорбцией желчных кислот с чрезмерным попаданием их в толстую кишку, где эти молекулы, особенно в их неконъюгированной форме (как побочные продукты бактериального гидролиза), раздражают слизистую оболочку толстой кишки и вызывают выделение воды 50 .Переизбыток желчных кислот может быть результатом либо аномально ускоренного транзита по тонкой кишке, поражения слизистой оболочки подвздошной кишки со сниженной реабсорбцией желчных кислот в подвздошной кишке, либо гиперпродукции печени. Независимо от конкретного вовлеченного механизма пероральные секвестранты желчных кислот, действующие внутри просвета, такие как холестирамин и более приятный на вкус продукт колесевелам, могут помочь контролировать диарею 51 . Тщательное титрование дозы этих препаратов необходимо для предотвращения нежелательного сдвига в сторону запоров и вздутия живота.

Элуксадолин представляет собой комплексный активатор опиоидных рецепторов, который доказал свою эффективность в качестве антидиарейного и антиноцицептивного средства при СРК-D 52 . Его эффекты более тонкие, чем у традиционного противодиарейного средства лоперамида, но он показал тревожную, хотя и необычную склонность вызывать панкреатит, хотя в основном у пациентов после холецистэктомии.

Терапевтический эффект обычных слабительных может быть трудно модулировать у детей. Растворы ПЭГ являются предпочтительным агентом.Появляются новые, потенциально полезные агенты. Линаклотид, агонист энтеральной гуанилатциклазы, и лубипростон, аналог простагландина Е, способствуют выведению воды из кишечника. Кроме того, они обладают предполагаемым антиноцицептивным действием, что делает их пригодными для лечения СРК-З. К сожалению, несмотря на то, что эти два препарата весьма полезны для взрослых, до сих пор ни один из этих двух препаратов не одобрен для терапевтических целей у детей (и даже сообщалось о некоторых негативных эффектах лубипростона в этой молодой возрастной группе) 53 .

Семейное окружение может положительно или отрицательно влиять на проявление симптоматики СРК у детей. Похоже, что отношение к парентеральному лечению, моделирование симптомов, методы преодоления, психологические особенности и воздействие стресса в семье имеют потенциальное влияние на сообщения детей о желудочно-кишечных и нежелудочно-кишечных симптомах 54 . Таким образом, привлечение родителей и, возможно, других членов семьи к помощи в изменении поведения ребенка в отношении болезни и влияния симптомов на повседневную деятельность имеет некоторую теоретическую основу.Однако исследования, подтверждающие терапевтическую пользу вмешательств через родственников, еще предстоит провести.

  1. Camilleri M, Di Lorenzo C. Ось мозг-кишка: от базового понимания до лечения СРК и родственных расстройств. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 г.; 54: 446-53.
  2. Self MM, Czyzewski DI, Chumpitazi BP, et al. Подтипы синдрома раздраженного кишечника у детей и подростков. Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2014; 12: 1468-73.
  3. Giannetti E, de’Angelis G, Turco R, et al.Подтипы синдрома раздраженного кишечника у детей: распространенность при постановке диагноза и последующем наблюдении. J Педиатр. 2014; 164: 1099-1103 e1.
  4. Saps M, Velasco-Benitez CA, Bloom PJJ и др. Проспективное исследование желудочно-кишечных симптомов у школьников Южной Америки. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 66: 391-394.
  5. Малагелада Дж. Р., Малагелада К. Механизмно-ориентированная терапия синдрома раздраженного кишечника. Достижения в терапии. 2016; 33: 877-893.
  6. Hyams JS, Burke G, Davis PM, et al.Боль в животе и синдром раздраженного кишечника у подростков: исследование на базе сообщества. J Педиатр. 1996 год; 129: 220-6.
  7. Сандху Б.К., Пол С.П. Синдром раздраженного кишечника у детей: патогенез, диагностика и доказательная терапия. Мир J Гастроэнтерол. 2014; 20: 6013-23.
  8. Hoekman DR, Rutten JM, Vlieger AM, et al. Ежегодные затраты на лечение детей с синдромом раздраженного кишечника, функциональной болью в животе и синдромом функциональной боли в животе. J Педиатр. 2015 г.; 167: 1103-8 е2.
  9. Куигли Э.М., Шанахан Ф. Язык медицины: слова как слуги и негодяи. Клин Мед (Лондон). 2009 г.; 9: 131-135.
  10. Philips EM, Peeters B, Teeuw AH, et al. Стрессовые жизненные события у детей с функциональными расстройствами дефекации. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015 г.; 61: 384-92.
  11. Chogle A, Mintjens S, Saps M. СРК у детей: обзор патофизиологии, диагностики и лечения. Педиатр Энн. 2014; 43: е76-82.
  12. Чанг Л., Берман С., Майер Э.А. и др.Реакции головного мозга на висцеральные и соматические стимулы у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с фибромиалгией и без нее. Am J Гастроэнтерол. 2003 г.; 98: 1354-61.
  13. Сейно С., Ватанабэ С., Ито Н. и др. Усиленная слуховая реакция ствола мозга и стиль родительской привязанности у детей с желудочно-кишечными симптомами. ПЛОС Один. 2012 г.; 7: e32913.
  14. Джаннетти Э., Маглионе М., Скиорио Э. и др. Дети просто вырастают из синдрома раздраженного кишечника. J Педиатр. 2017; 183: 122-126.e1.
  15. Росс ЮВ. «Мемы» как инфекционные агенты при психосоматических заболеваниях. Энн Интерн Мед. 1999 г.; 131: 867-71.
  16. Матрикон Дж., Мелейн М., Гелот А. и др. Обзорная статья: Связь между иммунной активацией, кишечной проницаемостью и синдромом раздраженного кишечника. Алимент Фармакол Тер. 2012 г.; 36: 1009-31.
  17. Cremon C, Gargano L, Morselli-Labate AM, et al. Иммунная активация слизистой оболочки при синдроме раздраженного кишечника: зависимость от пола и связь с симптомами пищеварения.Am J Гастроэнтерол. 2009 г.; 104: 392-400.
  18. Элли Л., Росси В., Конте Д. и др. Повышение уровня ртути у пациентов с глютеновой болезнью после безглютенового режима. Гастроэнтерол Рез Практ. 2015 г.; 2015: 953042.
  19. Itan Y, Jones BL, Ingram CJ, et al. Всемирная корреляция фенотипа персистенции лактазы и генотипов. БМС Эвол Биол. 2010 г.; 10: 36.
  20. Мэдсен Дж.Л., Линнет Дж., Румессен Дж.Дж. Влияние неабсорбированных количеств смеси фруктоза-сорбит на тонкокишечный транзит у здоровых добровольцев.Dig Dis Sci. 2006 г.; 51: 147-53.
  21. Casellas F, Aparici A, Casaus M, et al. Субъективное восприятие непереносимости лактозы не всегда указывает на мальабсорбцию лактозы. Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2010 г.; 8: 581-6.
  22. Мюррей К., Уилкинсон-Смит В., Хоад С. и др. Дифференциальные эффекты FODMAP (ферментируемые олиго-, ди-, моносахариды и полиолы) на содержимое тонкого и толстого кишечника у здоровых людей, показанные МРТ. Am J Гастроэнтерол. 2014; 109: 110-9.
  23. Чумпитази Б.П., Коп Дж.Л., Холлистер Э.Б. и др.Рандомизированное клиническое исследование: биомаркеры кишечного микробиома связаны с клиническим ответом на диету с низким содержанием FODMAP у детей с синдромом раздраженного кишечника. Алимент Фармакол Тер. 2015 г.; 42: 418-27.
  24. Бён Л., Сторсруд С., Лильебо Т. и др. Диета с низким содержанием FODMAP уменьшает симптомы синдрома раздраженного кишечника, а также традиционные диетические рекомендации: рандомизированное контролируемое исследование. Гастроэнтерология. 2015 г.; 149: 1399-1407.e2.
  25. Thabane M, Simunovic M, Akhtar-Danesh N, et al.Вспышка острого бактериального гастроэнтерита связана с увеличением частоты синдрома раздраженного кишечника у детей. Am J Гастроэнтерол. 2010 г.; 105: 933-9.
  26. Даунс И.А., Арониадис О.К., Келли Л. и др. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника: связь между гастроэнтеритом, воспалением, микробиомом и функциональным заболеванием. Дж. Клин Гастроэнтерол. 2017; 51: 869-877.
  27. Ханевик К., Диздар В., Лангеланд Н. и др. Развитие функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта после инфицирования Giardia lamblia.БМК Гастроэнтерол. 2009 г.; 9: 27.
  28. Накао Дж. Х., Коллиер С. А., Гаргано Дж. В. Лямблиоз и последующий синдром раздраженного кишечника: продольное когортное исследование с использованием данных медицинского страхования. J заразить дис. 2017; 215: 798-805.
  29. Schwille-Kiuntke J, Enck P, Zendler C, et al. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника: последующее наблюдение за когортой пациентов с подтвержденными случаями бактериальной инфекции, вызванной Salmonella или Campylobacter. Нейрогастроэнтерол Мотил. 2011 г.; 23: e479-88.
  30. Spreadbury I, Ochoa-Cortes F, Ibeakanma C, et al.Параллельный психологический стресс и инфекционный колит являются ключом к поддержанию усиленной периферической сенсорной сигнализации. Нейрогастроэнтерол Мотил. 2015 г.; 27: 347-55.
  31. Cremon C, Stanghellini V, Pallotti F, et al. Сальмонеллезный гастроэнтерит в детском возрасте является фактором риска синдрома раздраженного кишечника во взрослом возрасте. Гастроэнтерология. 2014; 147: 69-77.
  32. Yu D, Cheeseman F, Vanner S. Комбинированная ороцекальная сцинтиграфия и водородный дыхательный тест с лактулозой демонстрируют, что дыхательное тестирование выявляет ороцекальный транзит, а не избыточный бактериальный рост в тонкой кишке у пациентов с СРК.Кишка. 2011 г.; 60: 334-40.
  33. Микель С., Мартин Р., Лашермес А. и др. Антиноцицептивный эффект Faecalibacterium prausnitzii в невоспалительных моделях, подобных СРК. Научный представитель 2016 г.; 6: 19399.
  34. Яланка-Туовинен Дж., Салоярви Дж., Салонен А. и др. Состав фекальной микробиоты и взаимодействие микробов-хозяев после гастроэнтерита и постинфекционного синдрома раздраженного кишечника. Кишка. 2014; 63: 1737-45.
  35. Скарпеллини Э., Джорджио В., Габриэлли М. и др. Лечение рифаксимином избыточного бактериального роста в тонкой кишке у детей с синдромом раздраженного кишечника.Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013; 17: 1314-20.
  36. Коллинз Б.С., Лин Х.К. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование антибиотикотерапии избыточного бактериального роста в тонкой кишке у детей с хронической болью в животе. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 г.; 52: 382-6.
  37. Цзян З.Д., Ке С., Палаццини Э. и др. Активность in vitro и концентрация рифаксимина в кале после приема внутрь. Противомикробные агенты Chemother. 2000 г.; 44: 2205-6.
  38. Шанахан Ф., Куигли Э.М.Манипуляции с микробиотой для лечения СРК и ВЗК – проблемы и противоречия. Гастроэнтерология. 2014; 146: 1554-63.
  39. Francavilla R, Miniello V, Magista AM, et al. Рандомизированное контролируемое исследование Lactobacillus GG у детей с функциональной болью в животе. Педиатрия. 2010 г.; 126: e1445-52.
  40. Giannetti E, Staiano A. Пробиотики при синдроме раздраженного кишечника: клинические данные у детей. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016; 63 Приложение 1: S25-6.
  41. Huaman JW, Mego M, Manichanh C, et al.Эффекты пребиотиков по сравнению с низким содержанием диеты в Fodmaps у пациентов с функциональным расстройством кишечника. Гастроэнтерология. 2018; 28 июня [Epub перед печатью]
  42. О’Мэлли Д. Иммуномодуляция кишечной нервной функции при синдроме раздраженного кишечника. Мир J Гастроэнтерол. 2015 г.; 21: 7362-6.
  43. Пауэлл Н., Уокер М.М., Тэлли Н.Дж. Иммунная система слизистых оболочек: основной регулятор двунаправленных связей между кишечником и мозгом. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2017; 14: 143-159.
  44. Торнблом Х., Симрен М.В поисках модифицирующего болезнь лечения синдрома раздраженного кишечника. Кишка. 2016; 65: 2-3.
  45. Klooker TK, Braak B, Koopman KE, et al. Стабилизатор тучных клеток кетотифен снижает висцеральную гиперчувствительность и улучшает кишечные симптомы у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Кишка. 2010 г.; 59: 1213-21.
  46. Колоски Н.А., Джонс М., Калантар Дж. и соавт. Путь мозг-кишка при функциональных желудочно-кишечных расстройствах является двунаправленным: 12-летнее проспективное популяционное исследование.Кишка. 2012 г.; 61: 1284-90.
  47. Гия Дж. Э., Бленнерхассет П., Коллинз С. М. Нарушение парасимпатической функции повышает восприимчивость к воспалительным заболеваниям кишечника в мышиной модели депрессии. Джей Клин Инвест. 2008 г.; 118: 2209-18.
  48. Дроссман Д.А. Redux: маленькие беллиахи вырастают, чтобы стать большими беллиахами. Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2014; 12: 2033-6.
  49. Сапс М., Миранда А. Фармакология желудочно-кишечного тракта. Handb Exp Pharmacol. 2017; 239: 147-176.
  50. Баджор А., Торнблом Х., Рудлинг М. и др.Повышенное воздействие желчных кислот на ободочную кишку: существенный фактор для симптомов и лечения СРК. Кишка. 2015 г.; 64: 84-92.
  51. Камиллери М., Акоста А., Бусильо I и др. Влияние колесевелама на фекальные желчные кислоты и функции кишечника при синдроме раздраженного кишечника с преобладанием диареи. Алимент Фармакол Тер. 2015 г.; 41: 438-48.
  52. Уэйд П.Р., Палмер Дж.М., МакКенни С. и др. Модуляция функции желудочно-кишечного тракта с помощью MuDelta, смешанного агониста µ-опиоидных рецепторов/антагониста µ-опиоидных рецепторов.Бр Дж. Фармакол. 2012 г.; 167: 1111-25.
  53. Hyman PE, Di Lorenzo C, Prestridge LL и др. Лубипростон для лечения функциональных запоров у детей. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 58: 283-91.
  54. ван Тилбург М.А., Леви Р.Л., Уокер Л.С. и др. Психосоциальные механизмы передачи соматических симптомов от родителей к детям. Мир J Гастроэнтерол. 2015 г.; 21: 5532-41.

 

Различные эффекты антибиотиков на микробиоту кишечника | AMB Express

  • Adamsson I, Nord CE, Lundquist P, Sjöstedt S, Edlund C (1999) Сравнительные эффекты омепразола, амоксициллина плюс метронидазол по сравнению с омепразолом, кларитромицином плюс метронидазол на микрофлору полости рта, желудка и кишечника в Helicobacter pylori — инфицированных пациентов.J Antimicrob Chemother 44(5):629–640

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Адебовале О.О., Адейемо Ф.А., Банколе Н., Оласою М., Адесокан Х.К., Фасанми О., Адейемо О., Авойоми О., Кехинде О., Фасина Ф.О. , штат Огун, Нигерия. Int J Environ Res Public Health 17(10):3579

    CAS ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Alhasan MM, Cait AM, Heimesaat MM, Blaut M, Klopfleisch R, Wedel A, Conlon TM, Yildirim AÖ, Sodemann EB, Mohn WW, Bereswill S, Conrad ML (2020) Использование антибиотиков во время беременности увеличивает тяжесть астмы у потомства дозозависимым образом.Аллергия 75(8):1979–1990

    PubMed Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Andrade BGN, Goris T, Afli H, Coutinho FH, Dávila AMR, Cuadrat RRC (2021) Предполагаемая мобилизация генов устойчивости к колистину в микробиоме кишечника человека. BMC Microbiol 21(1):220

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Бекхед Ф., Фрейзер С.М., Рингель И., Сандерс М.Е., Сартор Р.Б., Шерман П.М., Версалович Дж., Янг В., Финлей Б.Б. (2012) Определение микробиома здорового кишечника человека: современные концепции, будущие направления и клинические применения.Клеточный микроб-хозяин 12(5):611–622

    PubMed Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Баджадж Дж.С., Какияма Г., Сэвидж Т., Такей Х., Кассам З.А., Фаган А., Гэвис Э.А., Пандак В.М., Ниттоно Х., Хайлемон П.Б., Бунма П., Хааг А., Хойман Д.М., Фукс М., Джон Б., Сикаруди M, Gillevet PM (2018)Связанное с антибиотиками нарушение состава и функции микробиоты при циррозе печени восстанавливается фекальной трансплантацией. Гепатология 68(4):1549–1558

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Bajinka O, Tan Y, Abdelhalim KA, Özdemir G, Qiu X (2020a) Внешние факторы, влияющие на кишечные микробы, непосредственные последствия и восстановление эубиоза.АМБ Экспресс 10(1):130

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Баджинка О., Дарбо А., Тан Ю., Абдельхалим К.А., Чам Л.Б. (2020b) Микробиота кишечника и физиологические изменения кишечника человека. Энн Микробиол 70:65

    CAS Статья Google ученый

  • Bajinka O, Simbilyabo L, Tan Y, Jabang J, Saleem SA (2021) Ось легких-мозг. Crit Rev Microbiol.https://doi.org/10.1080/1040841X.2021.1960483

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Базанелла М., Майер Т.В., Клавель Т., Лагкувардос И., Лусио М., Мальдонадо-Гомес М.Х., Отран С., Уолтер Дж., Боде Л., Шмитт-Копплин П., Халлер Д. (2017) Рандомизированное контролируемое исследование влияния вмешательство в раннем возрасте с использованием бифидобактерий на фекальную микробиоту и метаболом здорового младенца. Am J Clin Nutr 106(5):1274–1286

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кабальеро-Флорес Г., Пикард Дж. М., Фукуда С., Инохара Н., Нуньес Г. (2020) Кишечный патоген подрывает устойчивость к колонизации, уклоняясь от конкуренции за аминокислоты в кишечнике.Клеточный микроб-хозяин 28(4):526–533

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Cannon K, Byrne B, Happe J, Wu K, Ward L, Chesnel L, Louie T (2017) Профили кишечного микробиома во время рандомизированного клинического испытания фазы 2 суротомицина по сравнению с ванкомицином для лечения инфекции Clostridium difficile . J Antimicrob Chemother 72(12):3453–3461

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Cardetti M, Rodríguez S, Sola A (2020) Uso (y abuso) de antibióticos en la medicina perinatal [Использование (и злоупотребление) антибиотиками в перинатальной медицине).An Pediatr (Engl Ed) 93(3):207.e1-207.e7

    Статья Google ученый

  • Citron DM, Tyrrell KL, Dale SE, Chesnel L, Goldstein EJ (2016)Влияние суротомицина на микробиоту кишечника здоровых добровольцев в фазе 1 клинических испытаний. Противомикробные агенты Chemother 60(4):2069–2074

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Клементе Дж. К., Урселл Л. К., Парфри Л. В., Найт Р. (2012) Влияние микробиоты кишечника на здоровье человека: комплексный подход.Сотовый номер 148(6):1258–1270

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Cox LM, Blaser MJ (2015) Антибиотики в раннем возрасте и ожирение. Nat Rev Endocrinol 11(3):182–190

    PubMed Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Cui J, Xiao M, Liu M, Wang Z, Liu F, Guo L, Meng H, Zhang H, Yang J, Deng D, Huang S, Ma Y, Liu C (2017) Сочетание метагеномики с культивированием выбрать специфичные для хозяина пробиотические микроорганизмы для субтропической аквакультуры.J Appl Microbiol 123(5):1274–1285

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Даниали М., Никфар С., Абдоллахи М. (2020) Распространение устойчивости к антибиотикам с помощью пробиотиков. Экспертное заключение Drug Metab Toxicol 16(12):1207–1215

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Davies J, Davies D (2010) Происхождение и эволюция устойчивости к антибиотикам.Microbiol Mol Biol Rev 74(3):417–433

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • де Гинцбург Дж., Гозлан А., Дюше А., Ле Шателье Э., Дюваль Х., Руппе Э., Арманд-Лефевр Л., Саблие-Галлис Ф., Бурде С., Алавуан Л., Чачатый Э., Огюстен В., Варастет М., Левенес Ф., Кеннеди С., Понс Н., Ментре Ф., Андремонт А. (2018) Защита микробиома кишечника человека от антибиотиков. J Infect Dis 217(4):628–636

    PubMed Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • De La Cochetière MF, Durand T, Lepage P, Bourreille A, Galmiche JP, Doré J (2005) Устойчивость доминирующей фекальной микробиоты человека при коротком курсе антибиотиков.J Clin Microbiol 43(11):5588–5592

    Статья КАС Google ученый

  • Детлефсен Л., Релман Д.А. (2011)Неполное восстановление и индивидуальная реакция микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторяющиеся возмущения антибиотиками. Proc Natl Acad Sci USA 108 (Suppl 1): 4554–4561

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Dethlefsen L, Huse S, Sogin ML, Relman DA (2008)Повсеместное воздействие антибиотика на микробиоту кишечника человека, выявленное с помощью глубокого секвенирования 16S рРНК.PLoS Biol 6(11):e280

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Devilard E, McIntosh FM, Paillard D, Thomas NA, Shingfield KJ, Wallace RJ (2009) Различия между людьми в составе фекального бактериального сообщества и фекальном метаболизме линолевой кислоты. Микробиология (чтение) 155 (часть 2): 513–520

    CAS Статья Google ученый

  • Ding Y, Saw WY, Tan LWL, Moong DKN, Nagarajan N, Teo YY, Seedorf H (2020) Появление устойчивых к тигециклину и эравациклину Tet(X4)-продуцирующих Enterobacteriaceae в кишечной микробиоте здоровых сингапурцев.J Antimicrob Chemother 75(12):3480–3484

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ferreyra JA, Wu KJ, Hryckowian AJ, Bouley DM, Weimer BC, Sonnenburg JL (2014) Сукцинат, продуцируемый кишечной микробиотой, вызывает инфекцию C. difficile после лечения антибиотиками или нарушения моторики. Клетка-хозяин Микроб 16(6):770–777

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ghoshal UC, Srivastava D, Misra A, Ghoshal U (2016) Проверка концепции, показывающая, что антибиотики более эффективны при синдроме раздраженного кишечника с избыточным бактериальным ростом в тонком кишечнике, чем без него: рандомизированное двойное слепое исследование , плацебо-контролируемое исследование.Eur J Гастроэнтерол Гепатол 28(3):281–289

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Guo L, Zhang D, Fu S, Zhang J, Zhang X, He J, Peng C, Zhang Y, Qiu Y, Ye C, Liu Y, Wu Z, Hu CA (2021) Анализ метагеномного секвенирования Влияние колистин сульфата на микробиом кишечника свиньи. Front Vet Sci 8:663820

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Хансен Т.Х., Томассен М.Т., Мэдсен М.Л., Керн Т., Бак Э.Г., Кашани А., Аллин К.Х., Хансен Т., Педерсен О. (2018) Влияние pH питьевой воды на микробиоту кишечника человека и регуляцию уровня глюкозы: результаты рандомизированное контролируемое перекрестное вмешательство.Научный представитель 8(1):16626

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Harris VC, Haak BW, Handley SA, Jiang B, Velasquez DE, Hykes BL Jr, Droit L, Berbers GAM, Kemper EM, van Leeuwen EMM, Boele van Hensbroek M, Wiersinga WJ (2018) Влияние антибиотиков опосредованная модуляция микробиома на иммуногенность ротавирусной вакцины: испытание с рандомизированным контролем на людях для подтверждения концепции. Микроб-хозяин клетки 24(2):197–207

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Helaly AMN, El-Attar YA, Khalil M, Ahmed Ghorab DSE, El-Mansory AM (2019)Гистопатологические и нейроповеденческие расстройства у мышей, вызванные злоупотреблением антибиотиками.Curr Drug Saf 14(3):199–208

    PubMed Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Hoang PH, Awasthi SP, Do Nguyen P, Nguyen NL, Nguyen DT, Le NH, Van Dang C, Hinenoya A, Yamasaki S (2017) Профили устойчивости к противомикробным препаратам и молекулярная характеристика штаммов Escherichia coli , выделенных от здоровых взрослые в Хошимине, Вьетнам. J Vet Med Sci 79(3):479–485

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Холмс М., Фламинио З., Вардхан М., Сюй Ф., Ли Х., Девински О., Саксена Д. (2020) Взаимосвязь между лекарственно-устойчивой эпилепсией и кишечным микробиомом.Эпилепсия 61(12):2619–2628

    PubMed Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Huang YL, Chassard C, Hausmann M, von Itzstein M, Hennet T (2015)Катаболизм сиаловой кислоты вызывает воспаление кишечника и микробный дисбактериоз у мышей. Национальная общность 6:8141

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Имханн Ф., Бондер М.Дж., Вич Вила А., Фу Дж., Муджагич З., Ворк Л., Тигчелаар Э.Ф., Янкиперсадсинг С.А., Сенит М.С., Хармсен Х.Дж., Дейкстра Г., Франке Л., Ксавьер Р.Дж., Йонкерс Д., Вийменга С., Weersma RK, Zhernakova A (2016)Ингибиторы протонной помпы влияют на микробиом кишечника.Кишечник 65(5):740–748

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ислам С., Урми У.Л., Рана М., Султана Ф., Джахан Н., Хоссейн Б., Икбал С., Хоссейн М.М., Мосаддек АСМ, Нахар С. (2020) Высокое содержание гена устойчивости к колистину mcr-1 в курином кишечнике- бактерии в Бангладеш. Научный представитель 10 (1): 17292

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый (2016) микробиота кишечника.Gut 65 (5): 749–756

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Jakobsson HE, Jernberg C, Andersson AF, Sjölund-Karlsson M, Jansson JK, Engstrand L (2010) Краткосрочное лечение антибиотиками оказывает различное долгосрочное воздействие на микробиом горла и кишечника человека. PLoS ONE 5(3):e9836

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK (2010) Долгосрочные последствия воздействия антибиотиков на микробиоту кишечника человека.Микробиология (чтение) 156 (Pt 11): 3216–3223

    CAS Статья Google ученый

  • Jiao J, Wu J, Wang M, Zhou C, Zhong R, Tan Z (2018)Добавка ревеня способствует врожденному иммунному гомеостазу слизистой оболочки кишечника посредством модуляции эпителиальной микробиоты кишечника у козлят. J Agric Food Chem 66(4):1047–1057

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Йоргенсен С.Ф., Макферсон М.Е., Бьёрнетро Т., Холм К., Куммен М., Рашиди А., Михельсен А.Е., Леква Т., Халворсен Б., Трёсейд М., Моллнес Т.Е., Берге Р.К., Индестад А., Уеланд Т., Карлсен Т.Х., Аукруст P, Hov JR, Fevang B (2019)Рифаксимин изменяет профиль микробиоты кишечника, но не влияет на системное воспаление — рандомизированное контролируемое исследование общего вариабельного иммунодефицита.Научный представитель 9(1):167

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Каббани Т.А., Паллав К., Дауд С.Е., Вильяфуэрте-Гальвес Дж., Ванга Р.Р., Кастильо Н.Е., Хансен Дж., Деннис М., Леффлер Д.А., Келли С.П. (2017) Проспективное рандомизированное контролируемое исследование воздействия Saccharomyces boulardii CNCM I-745 и амоксициллин-клавуланат или их комбинация на микробиоту кишечника здоровых добровольцев. Кишечные микробы 8(1):17–32

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Корпела К., Салонен А., Вирта Л.Дж., Кекконен Р.А., Форслунд К., Борк П., де Вос В.М. (2016) Кишечный микробиом связан с пожизненным использованием антибиотиков финскими детьми дошкольного возраста.Национальная коммуна 7:10410

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Korpela K, Salonen A, Vepsäläinen O, Suomalainen M, Kolmeder C, Varjosalo M, Miettinen S, Kukkonen K, Savilahti E, Kuitunen M, de Vos WM (2018) Пробиотические добавки восстанавливают нормальный состав микробиоты и функцию антибиотика -леченых и у новорожденных, рожденных путем кесарева сечения. Микробиом 6(1):182

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Лэнгдон А., Крук Н., Дантас Г. (2016)Влияние антибиотиков на микробиом на протяжении всего развития и альтернативные подходы к терапевтической модуляции.Genome Med 8(1):39

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Lange K, Buerger M, Stallmach A, Bruns T (2016) Влияние антибиотиков на микробиоту кишечника. Dig Dis 34(3):260–268

    PubMed Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Lankelma JM, Cranendonk DR, Belzer C, de Vos AF, de Vos WM, van der Poll T, Wiersinga WJ (2017) Нарушение микробиоты кишечника, вызванное антибиотиками, во время эндотоксемии человека: рандомизированное контролируемое исследование.Гут 66(9):1623–1630

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Левин А., Кори М., Киркус Дж., Сигал Бонех Р., Сладек М., Эшер Дж.С., Вайн Э., Йерушалми Б., Амил Диас Дж., Шауль Р., Вереман Уотерс Г., Боаз М., Абитбол Г., Буварош А., Тернер D (2019) Азитромицин и метронидазол по сравнению с терапией на основе метронидазола для индукции ремиссии при болезни Крона у детей легкой и средней степени тяжести: рандомизированное контролируемое исследование.Гут 68(2):239–247

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Li L, Wang Q, Gao Y, Liu L, Duan Y, Mao D, Luo Y (2021) Комбинированное воздействие колистина и амоксициллина изменяет микробиоту кишечника человека и резистом антибиотиков в смоделированной микробиоте кишечника человека. Sci Total Environ 750: 141415

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Liu D, Tan Y, Bajinka O, Wang L, Tang Z (2020b) Ось Th27/IL-17, регулируемая микробами дыхательных путей, участвует в развитии астмы.Curr Allergy Asthma Rep 20(4):11

    PubMed Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Liu J, Chen F, Wang X, Peng H, Zhang H, Wang KJ (2020a) Синергетический эффект противомикробных пептидов грязевого краба сфистин и Sph 12–38 с антибиотиками азитромицином и рифампицином усиливает бактерицидную активность против Синегнойная палочка . Front Cell Infect Microbiol 10:572849

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Looft T, Johnson TA, Allen HK, Bayles DO, Alt DP, Stedtfeld RD, Sul WJ, Stedtfeld TM, Chai B, Cole JR, Hashsham SA, Tiedje JM, Stanton TB (2012) Эффекты кормовых антибиотиков на микробиом кишечника свиней.Proc Natl Acad Sci USA 109(5):1691–1696

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Munita JM, Arias CA (2016) Механизмы устойчивости к антибиотикам. Микробиологический спектр. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.VMBF-0016-2015

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Oh B, Kim BS, Kim JW, Kim JS, Koh SJ, Kim BG, Lee KL, Chun J (2016) Влияние пробиотиков на микробиоту кишечника во время эрадикации Helicobacter pylori : рандомизированное контролируемое исследование.Helicobacter 21(3):165–174

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Olmos Soto J (2021) Улучшение потребления корма, модуляция кишечной микробиоты и контроль патогенов с использованием видов Bacillus в аквакультуре креветок. World J Microbiol Biotechnol 37(2):28

    PubMed Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Оувеханд А., Изолаури Э., Салминен С. (2002) Роль кишечной микрофлоры в развитии иммунной системы в раннем детстве.Eur J Nutr 41 (Приложение 1): I32–I37

    PubMed ПабМед Центральный Google ученый

  • Pang Z, Raudonis R, Glick BR, Lin TJ, Cheng Z (2019) Устойчивость к антибиотикам у Pseudomonas aeruginosa : механизмы и альтернативные терапевтические стратегии. Biotechnol Adv 37(1):177–192

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Patangia DV, Ryan CA, Dempsey E, Stanton C, Ross RP (2021) Вертикальный перенос антибиотиков и штаммов, устойчивых к антибиотикам, по оси мать/ребенок.Тенденции микробиол. https://doi.org/10.1016/j.tim.2021.05.006

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Qiu X, Ye Q, Sun M, Wang L, Tan Y, Wu G (2020) Насыщенный водород улучшает нарушения липидного обмена и дисбактериоз, вызванный диетой с высоким содержанием жиров. Exp Biol Med (Maywood) 245(6):512–521

    CAS Статья Google ученый

  • Qiu X, Bajinka O, Wang L, Wu G, Tan Y (2021)Влияние диеты с высоким содержанием жиров на эпителиально-мезенхимальный переход дыхательных путей через цикл глиоксиловой кислоты легочных микробов и вмешательство насыщенного водорода.Am J Transl Res 13(6):6016–6030

    PubMed ПабМед Центральный Google ученый

  • Rashid MU, Zaura E, Buijs MJ, Keijser BJ, Crielaard W, Nord CE, Weintraub A (2015) Определение долгосрочного эффекта введения антибиотиков на нормальную микробиоту кишечника человека с использованием методов культивирования и пиросеквенирования. Clin Infect Dis 60 (Приложение 2): S77-84

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Раймонд Ф., Уамёр А.А., Дерасп М., Икбал Н., Гинграс Х., Дриди Б., Лепрохон П., Планте П.Л., Жиру Р., Берубе Э., Френет Дж., Будро Д.К., Симар Дж.Л., Шабо И., Доминго М.С., Тротье S, Boissinot M, Huletsky A, Roy PH, Ouellette M, Bergeron MG, Corbeil J (2016) Исходное состояние микробиома кишечника человека определяет его изменение с помощью антибиотиков.ISME J 10(3):707–720

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Reijnders D, Goossens GH, Hermes GD, Neis EP, van der Beek CM, Most J, Holst JJ, Lenaerts K, Kootte RS, Nieuwdorp M, Groen AK, Olde Damink SW, Boekschoten MV, Smidt H, Zoetendal EG, Dejong CH, Blaak EE (2016)Влияние антибиотиков на микробиоту кишечника на метаболизм хозяина у людей с ожирением: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Cell Metab 24(1):63–74

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Шоно Ю., Докампо М.Д., Пелед Ю.Ю., Перобелли С.М., Веларди Э., Цай Дж.Дж., Слингерленд А.Э., Смит О.М., Янг Л.Ф., Гупта Дж., Либерман С.Р., Джей Х.В., Ар К.Ф., Пороснику Родригес К.А., Сюй К., Каларфиоре М., Поек Х., Кабальеро С., Девлин С.М., Рапапорт Ф., Дудаков Дж.А., Ханаш А.М., Гюркоча Б., Мерфи Г.Ф., Гомес С., Лю С., Мосс Э.Л., Фальконер С.Б., Бхатт А.С., Таур Ю., Памер Э.Г., ван ден Brink MRM, Jenq RR (2016)Увеличение смертности, связанной с РТПХ, при использовании антибиотиков широкого спектра действия после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов-людей и мышей.Sci Transl Med 8(339):339ra71

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Soldi S, Vasileiadis S, Lohner S, Uggeri F, Puglisi E, Molinari P, Donner E, Sieland C, Decsi T, Sailer M, Theis S (2019) Пребиотические добавки в холодное время года и во время лечения антибиотиками, в частности модулирует состав микробиоты кишечника у детей 3–6 лет. Benef Microbes 10(3):253–263

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Стюардсон А.Дж., Гайя Н., Франсуа П., Малхотра-Кумар С., Делемон С., Мартинес де Техада Б., Шренцель Дж., Харбарт С., Лазаревич В. (2015) Исследовательские группы SATURN WP1 и WP3.Сопутствующее повреждение от перорального ципрофлоксацина по сравнению с нитрофурантоином у амбулаторных пациентов с инфекциями мочевыводящих путей: анализ кишечной микробиоты без посева. Clin Microbiol Infect 21(4):344.e1-344.e11

    CAS Статья Google ученый

  • Таур Ю., Койт К., Шлютер Дж., Робилотти Э., Фигероа С., Гьонбалай М., Литтманн Э.Р., Линг Л., Миллер Л., Гьялтшен Ю., Фонтана Э., Морджария С., Гюркоча Б., Пералес М.А., Кастро-Маласпина Х. , Тамари Р., Понсе Д., Кёне Г., Баркер Дж., Якубовски А., Пападопулос Э., Дахи П., Сотер С., Шаффер Б., Янг Дж.В., Пелед Дж., Мигер Р.К., Дженк Р.Р., ван ден Бринк М.Р.М., Гиральт С.А., Памер Э.Г. , Xavier JB (2018)Восстановление микробиоты кишечника у пациентов, получавших антибиотики, с помощью трансплантации аутологичной фекальной микробиоты.Sci Transl Med 10 (460): eaap9489

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Theriot CM, Koenigsknecht MJ, Carlson PE Jr, Hatton GE, Nelson AM, Li B, Huffnagle GB, Li JZ, Young VB (2014) Вызванные антибиотиками сдвиги в микробиоме и метаболоме кишечника мыши повышают восприимчивость к Clostridium difficile инфекции. Nat Commun 5:3114

    PubMed Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Tochitani S (2021) Вертикальная передача микробиоты кишечника: точки действия факторов окружающей среды, влияющих на развитие мозга.Neurosci Res 168:83–94

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Узан-Юлзари А., Турта О., Белоголовски А., Зив О., Кунц С., Першбахер С., Нейман Х., Пасолли Э., Оз А., Бен-Амрам Х., Кумар Х., Оллила Х., Кальонен А., Исолаури Э., Salminen S, Lagström H, Segata N, Sharon I, Louzoun Y, Ensenauer R, Rautava S, Koren O (2021) Неонатальное воздействие антибиотиков ухудшает рост ребенка в течение первых шести лет жизни, нарушая микробную колонизацию кишечника.Nat Commun 12(1):443

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Versluis D, de J. Bello González T, Zoetendal EG, Passel MWJV, Smidt H (2019) Высокопроизводительный скрининг на основе культивирования на пористых чипах из оксида алюминия позволяет целенаправленно выделять устойчивые к антибиотикам кишечные бактерии человека. PLoS ONE 14(1):e0210970

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Vincent C, Manges AR (2015)Использование противомикробных препаратов, микробиота кишечника человека и колонизация и инфекция Clostridium difficile .Антибиотики (Базель) 4(3):230–253

    CAS Статья Google ученый

  • Vogt SL, Finlay BB (2017)Опосредованная микробиотой кишечника защита от диарейных инфекций. J Travel Med 24(suppl_1):S39–S43

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Vuong HE, Pronovost GN, Williams DW, Coley EJL, Siegler EL, Qiu A, Казанцев M, Wilson CJ, Rendon T, Hsiao EY (2020) Материнский микробиом модулирует развитие нервной системы плода у мышей.Природа 586 (7828): 281–286

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Wang ZJ, Chen XF, Zhang ZX, Li YC, Deng J, Tu J, Song ZQ, Zou QH (2017) Влияние сопутствующей терапии против Helicobacter pylori и пробиотических добавок на микробиоту горла и кишечника у люди. Microb Pathog 109:156–161

    PubMed Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Ван С, Ли П, Ян Ц, Чен Л, Ли Т, Чжан В, Ли Х, Чен С, Хань Х, Чжан С, Сюй М, Ли Б, Чжан С, Ни Х, Ма И, Донг B, Li S, Liu S (2019) Характеристика микробиома кишечника свиньи и резистома антибиотиков на промышленных откормочных площадках в Китае.mSystems 4(6):e00206-19

    PubMed ПабМед Центральный Google ученый

  • Wei S, Mortensen MS, Stokholm J, Brejnrod AD, Thorsen J, Rasmussen MA, Trivedi U, Bisgaard H, Sørensen SJ (2018) Краткосрочное и долгосрочное воздействие лечения азитромицином на микробиоту кишечника у детей: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. EBioMedicine 38:265–272

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Yoshioka H, ​​Iseki K, Fujita K (1983) Развитие и различия кишечной флоры в неонатальном периоде у детей, находящихся на грудном и искусственном вскармливании.Педиатрия 72(3):317–321

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Young VB, Schmidt TM (2004) Антибиотикоассоциированная диарея, сопровождающаяся крупномасштабными изменениями состава фекальной микробиоты. J Clin Microbiol 42(3):1203–1206

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Zaura E, Brandt BW, Teixeira de Mattos MJ, Buijs MJ, Caspers MP, Rashid MU, Weintraub A, Nord CE, Savell A, Hu Y, Coates AR, Hubank M, Spratt DA, Wilson M, Keijser BJ , Crielaard W (2015)Одно и то же воздействие, но два радикально разных ответа на антибиотики: устойчивость слюнного микробиома против долгосрочных микробных сдвигов в фекалиях.Mbio 6(6):e01693-15

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Zhang X, Borbet TC, Fallegger A, Wipperman MF, Blaser MJ, Müller A (2021) Воздействующая на антибиотики микробиота ставит под угрозу развитие регуляторных Т-клеток толстой кишки и предрасполагает к нарушению регуляции иммунного ответа. Mbio 12(1):e03335-20

    PubMed ПабМед Центральный Google ученый

  • Живкович А.М., Герман Дж.Б., Лебрилла К.Б., Миллс Д.А. (2011)Гликобиом грудного молока и его влияние на микробиоту желудочно-кишечного тракта младенцев.Proc Natl Acad Sci USA 108 (Suppl 1): 4653–4658

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Zuo T, Wong SH, Lam K, Lui R, Cheung K, Tang W, Ching JYL, Chan PKS, Chan MCW, Wu JCY, Chan FKL, Yu J, Sung JJY, Ng SC (2018) Перенос бактериофагов при трансплантации фекальной микробиоты у Clostridium difficile инфекция связана с исходом лечения. Гут 67(4):634–643

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пробиотики при заболеваниях желудочно-кишечного тракта: сводка фактических данных

    1.Совок о пробиотиках. Потребитель Rep Health . 2015;27(8):9….

    2. Клиглер Б, Корсен А. Пробиотики. Семейный врач . 2008;78(9):1073–1078.

    3. Логан АС, Джека ФН, Прескотт С.Л. Взаимодействия иммунной и микробиоты: дисбиоз как глобальная проблема здравоохранения. Curr Allergy Asthma Rep . 2016;16(2):13.

    4. Риччи А., Тальякарне СК, Валсекки С, и другие.Пробиотики и воспалительные заболевания кишечника. J Биол Регул Агент Хоумост . 2015;29(2 приложение 1):96–113.

    5. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Пищевые добавки и ингредиенты. 2016 г. http://www.fda.gov/food/dietarysupplements/productsingredients/default.htm. По состоянию на 19 июня 2016 г.

    6. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Процесс разработки и утверждения (лекарства). 2016. http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/default.htm.По состоянию на 19 июня 2016 г.

    7. Министерство здравоохранения и социальных служб США; Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; Центр оценки и исследований лекарственных средств; Центр оценки и исследований биологических препаратов; Управление по вопросам регулирования. Руководство для промышленности: CGMP для исследуемых препаратов фазы 1. Июль 2008 г. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070273.htm. По состоянию на 19 июня 2016 г.

    8. Labdoor. Рейтинг пробиотиков. 2016. https://labdoor.ком/рейтинги/пробиотики. По состоянию на 29 июня 2016 г.

    9. ConsumerLab.com. Пробиотики для взрослых, детей и домашних животных [требуется авторизация]. 2014. https://www.consumerlab.com/results/print.asp?reviewid=пробиотики. По состоянию на 29 июня 2016 г.

    10. Гольденберг Дж. З., и другие. Пробиотики для профилактики антибиотикоассоциированной диареи у детей. Кокрановская база данных Syst Rev . 2015;(12):CD004827.

    11. Томас Л.В., Сузуки К, Чжао Дж.Пробиотики: активный подход к здоровью. Отчет о симпозиуме. Бр Дж Нутр . 2015;114(прил.1):S1–S15.

    12. Дешпанде Г.С., Рао СК, Кейл А.Д., Патоле СК. Основанные на фактических данных рекомендации по использованию пробиотиков у недоношенных новорожденных. БМС Мед . 2011;9:92.

    13. Гольденберг Ю.З., Ма СС, Сакстон Джей Ди, и другие. Пробиотики для профилактики Clostridium difficile-ассоциированной диареи у взрослых и детей. Кокрановская база данных Syst Rev . 2013;5(5):CD006095.

    14. Джонстон, Британская Колумбия, Ма СС, Гольденберг Дж. З., и другие. Пробиотики для профилактики диареи, связанной с Clostridium difficile: систематический обзор и метаанализ. Энн Интерн Мед . 2012;157(12):878–888.

    15. Чжэн С, Лю Л, Мэй З. Пробиотические добавки, содержащие Lactobacillus, увеличивают скорость эрадикации Helicobacter pylori: данные метаанализа. Rev Esp Enferm Dig . 2013;105(8):445–453.

    16. Лу С., Санг Дж, Он Х, и другие. Пробиотические добавки не улучшают скорость эрадикации инфекции Helicobacter pylori по сравнению с плацебо на основе стандартной терапии: метаанализ. Научный представитель . 2016;6:23522.

    17. Сюй Дж., и другие. Влияние пробиотической терапии на печеночную энцефалопатию у пациентов с циррозом печени: обновленный метаанализ шести рандомизированных контролируемых исследований. Гепатобилиарная система поджелудочной железы Dis Int . 2014;13(4):354–360.

    18. Далал Р, и другие. Пробиотики для людей с печеночной энцефалопатией. Кокрановская база данных Syst Rev . 2017;(2):CD008716.

    19. Шэнь Дж., Цзо ZX, Мао АП. Влияние пробиотиков на индукцию ремиссии и поддержание терапии при язвенном колите, болезни Крона и поухите: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований [опубликованное исправление появляется в Inflamm Bowel Dis.2014;20(12):2526–2528]. Воспаление кишечника . 2014;20(1):21–35.

    20. Найду К., и другие. Пробиотики для поддержания ремиссии язвенного колита. Кокрановская база данных Syst Rev . 2011;(12):CD007433.

    21. Форд переменного тока, Моайеди П, Лейси БЭ, и другие.; Целевая группа по лечению функциональных расстройств кишечника. Монография Американского колледжа гастроэнтерологов о лечении синдрома раздраженного кишечника и хронических идиопатических запоров. Am J Гастроэнтерол . 2014;109(прил.1):S2–S26.

    22. Чжан Ю, Ли Л, Го С, и другие. Влияние пробиотического типа, дозы и продолжительности лечения на синдром раздраженного кишечника, диагностированный по Римским критериям III: метаанализ. ВМС Гастроэнтерол . 2016;16(1):62.

    23. Кортеринк Ю.Ю., и другие. Пробиотики при функциональных желудочно-кишечных расстройствах у детей: систематический обзор и метаанализ. Акта Педиатр . 2014;103(4):365–372.

    24. Сун В., Коллетт С, де Гуйер Т, Хискок Х, Тан М, Уэйк М. Пробиотики для предотвращения или лечения чрезмерного детского плача: систематический обзор и метаанализ. JAMA Pediatr . 2013;167(12):1150–1157.

    25. Анабрис Дж., Индрио Ф, Паес Б, АльФале К. Пробиотики при младенческих коликах: систематический обзор. BMC Педиатр .2013;13:186.

    26. Аль-Фалех К., Анабрис Дж. Пробиотики для профилактики некротизирующего энтероколита у недоношенных детей. Кокрановская база данных Syst Rev . 2014;(4):CD005496.

    27. Олсен Р., Грейзен Г, Шредер М, Брок Дж. Профилактические пробиотики для недоношенных детей: систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований. Неонатология . 2016;109(2):105–112.

    28. Аллен С.Дж., и другие.Пробиотики для лечения острой инфекционной диареи. Кокрановская база данных Syst Rev . 2010;(11):CD003048.

    29. Макфарланд Л.В. Метаанализ пробиотиков для профилактики диареи путешественников. Travel Med Infect Dis . 2007;5(2):97–105.

    30. Фейзизаде С, Салехи-Абаргуэй А, Акбари В. Эффективность и безопасность Saccharomyces boulardii при острой диарее. Педиатрия . 2014;134(1):e176–e191.

    31. Урбанская М, Герущак-Бялек Д, Шаевская Х. Систематический обзор с метаанализом: Lactobacillus reuteri DSM 17938 для диарейных заболеваний у детей. Алимент Фармакол Тер . 2016;43(10):1025–1034.

    32. Басу С., Чаттерджи М, Гангули С, Чандра ПК. Эффективность Lactobacillus rhamnosus GG при острой водянистой диарее у индийских детей: рандомизированное контролируемое исследование. J Педиатр Детское здоровье .2007;43(12):837–842.

    33. Шаевская Х, и другие. Метаанализ: Lactobacillus GG для лечения острого гастроэнтерита у детей — обновленный анализ рандомизированных контролируемых исследований. Алимент Фармакол Тер . 2013;38(5):467–476.

    34. Шань Л.С., Хоу П, Ван ЗЖ, и другие. Профилактика и лечение диареи Saccharomyces boulardii у детей с острыми инфекциями нижних дыхательных путей. Бенеф Микробс . 2013;4(4):329–334.

    35. Хемпель С, Ньюберри С.Дж., Махер АР, и другие. Пробиотики для профилактики и лечения антибиотикоассоциированной диареи: систематический обзор и метаанализ. ЯМА . 2012;307(18):1959–1969.

    36. Паттани Р., и другие. Пробиотики для профилактики антибиотикоассоциированной диареи и инфекции Clostridium difficile у госпитализированных пациентов: систематический обзор и метаанализ. Открытый Мед . 2013;7(2):e56–e67.

    37. Патро-Голаб Б, и другие. Йогурт для лечения диареи, связанной с приемом антибиотиков: систематический обзор и метаанализ [опубликованное исправление опубликовано в журнале Nutrition. 2015;31(7–8):1060]. Питание . 2015;31(6):796–800.

    38. Автобус С, Валье-Тово С, Миоццо С, Алвес де Маттос А. Пробиотики и синбиотики могут улучшать уровни аминотрансфераз печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Энн Хепатол . 2014;13(5): 482–488.

    39. Форд переменного тока, Куигли Э.М., Лейси БЭ, и другие. Эффективность пребиотиков, пробиотиков и синбиотиков при синдроме раздраженного кишечника и хроническом идиопатическом запоре: систематический обзор и метаанализ. Am J Гастроэнтерол . 2014;109(10):1547–1561.

    40. Герра П.В., Лима Л.Н., Соуза ТЦ, и другие. Лечение функционального запора у детей с помощью йогурта, содержащего бифидобактерии: перекрестное двойное слепое контролируемое исследование. World J Гастроэнтерол . 2011;17(34):3916–3921.

    41. Гоу С, Ян З, Лю Т, Ву Х, Ван С. Использование пробиотиков при лечении тяжелого острого панкреатита: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Критическая помощь . 2014;18(2):R57.

    42. Баттерворт А. Д., и другие. Пробиотики для индукции ремиссии при болезни Крона. Кокрановская база данных Syst Rev .2008;(3):CD006634

    43. Рольфе В.Е., и другие. Пробиотики для поддержания ремиссии при болезни Крона. Кокрановская база данных Syst Rev . 2006; (4): CD004826.

    44. Доэрти Г., Беннет Г, Патил С, Чейфец А, Мосс АС. Вмешательства для профилактики послеоперационных рецидивов болезни Крона. Кокрановская база данных Syst Rev . 2009; (4): CD006873.

    45. Хемпель С, и другие.Безопасность пробиотиков, используемых для снижения риска и профилактики или лечения заболеваний. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) . 2011;(200):1–645.

    46. Редман М.Г., Уорд Э.Дж., Филипс РС. Эффективность и безопасность пробиотиков у больных раком: систематический обзор. Энн Онкол . 2014;25(10):1919–1929.

    RACGP — Микробиом кишечника

    История вопроса
    Более триллиона, в основном полезных, микробов живут в нашем желудочно-кишечном тракте и отвечают за жизненно важные метаболические, иммунные и пищевые функции.Дисбактериоз, означающий неадекватный дисбаланс микробиома, связан со многими распространенными заболеваниями и является мишенью для терапии.

    Цель
    В этой статье представлен обзор микробиома кишечника в норме и при патологии с выделением таких состояний, как инфекция Clostridium difficile , воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени, при которых дисбактериоз связанные. Обсуждается информация о методах лечения, влияющих на микробиом кишечника, включая пробиотики и трансплантацию фекальной микробиоты.

    Обсуждение
    По мере расширения наших знаний о микробиоме мы, вероятно, будем лучше понимать сложные взаимодействия, вызывающие заболевания, и разработаем новые и более эффективные методы лечения многих распространенных состояний.

    Триллионы бактерий, вирусов, грибков, архей и эукариотических организмов живут в желудочно-кишечном тракте человека и составляют то, что в совокупности называется микробиомом кишечника. Эти организмы составляют более 50% клеток человеческого организма и весят в среднем до 2 кг у взрослого человека. 1,2 В желудке и тонком кишечнике относительно мало микроорганизмов из-за кислой среды, присутствия желчи и панкреатического сока, а также эффектов перистальтики, которые ограничивают стабильную колонизацию. Таким образом, подавляющее большинство (10 12 ) микробиоты живет и взаимодействует с человеком-хозяином именно в толстой кишке. Наши знания о микробиоме кишечника человека как в здоровом, так и в болезненном состоянии за последние 10 лет быстро расширились благодаря увеличению доступности и снижению стоимости секвенирования генов. 3 Это стало убедительным доказательством жизненно важной роли кишечного микробиома в нормальном обмене веществ, питании, иммунной функции, физиологии и профилактике заболеваний. Помимо прямого воздействия на слизистую оболочку кишечника и кишечную нервную систему, многие химические медиаторы, продуцируемые кишечным микробиомом, попадают в кровоток и взаимодействуют с дистальными органами, такими как мозг, сердце и печень. 4

    Микробиом здоровья

    Хотя не существует стандартного определения микробиома здорового кишечника, важными характеристиками являются микробиом с высоким уровнем разнообразия, стабильности, устойчивости к изменениям, связанным со стрессом (антибиотики, инфекции, иммуносупрессия) и высокий уровень избыточности метаболических путей. 5

    Развивающийся кишечный микробиом

    Исторически кишечник внутриутробно воспринимался как стерильная среда; однако новые данные свидетельствуют о том, что микробный контакт начинается еще до рождения с материнской микробиотой. 6 Более обширная колонизация начинается при рождении и во время родов защитными вагинальными микробами, такими как Lactobacillus . Однако дети, рожденные с помощью кесарева сечения, а также те, кто не находится исключительно на грудном вскармливании, могут быть колонизированы кожными и внутрибольничными бактериями, такими как Staphylococcus и Acinetobacter , что приводит к тому, что микробиом изначально менее разнообразен и менее здоров. 6,7 Эти младенцы более склонны к развитию астмы, аллергического ринита, диабета и глютеновой болезни. 8 Развивающийся кишечный микробиом в первый год похож на микробиом матери, но вскоре на него влияют различные факторы, в том числе диета, пищевые привычки и окружающая среда. 9 Зрелый микробиом кишечника формируется в возрасте от одного до трех лет и после этого относительно стабилен. К этому времени он в основном состоит из анаэробных бактерий, представленных более чем 50 типами и 1000 видами.Несмотря на это разнообразие, большинство микробов происходят из двух бактериальных типов: Bacteroidetes и Firmicutes. 10

    Метаболические и сигнальные функции

    Микробиом кишечника отвечает за ряд жизненно важных метаболических и сигнальных функций, многие из которых не достижимы только человеческим организмом. К ним относятся синтез всех витаминов группы В (В 1 – В 12 ) и витамина К, 11 обработка пищи, переваривание сложных полисахаридов (крахмалов, целлюлозы и камеди), неперевариваемых другими способами, синтез незаменимых аминокислот, биотрансформация желчи для содействия метаболизму глюкозы и холестерина, а также производство метаболитов короткоцепочечных жирных кислот, таких как бутират и ацетат, которые действуют как источник энергии для кишечных бактерий и могут оказывать противовоспалительное действие. 12 Некоторые частично перевариваемые пищевые продукты могут, в свою очередь, обогащать определенные полезные микробные популяции, хотя прямая польза для здоровья еще не установлена. Примерами этих продуктов, часто называемых пребиотиками, являются злаки, спаржа, лук-порей, артишоки, бобовые, капуста и листовая капуста. 12 Микробиота кишечника также может связываться с центральной нервной системой через несколько путей, включая блуждающий нерв, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, выработку нейротрансмиттеров или их предшественников, включая серотонин, триптофан, гамма-аминомасляную кислоту, дофамин, l -допа и норадреналин, а также через гормоны, такие как кортизол, грелин, лептин и глюкагоноподобный пептид-1. 13

    Защитные иммунные функции

    Нормальная микробиота кишечника является нашей первой внутренней линией защиты от патогенов и токсинов, защищая организм от болезней в тандеме с иммунной системой хозяина. Одной из ключевых функций здорового микробиома является предотвращение колонизации патогенов за счет барьерного эффекта. Это происходит за счет производства антимикробных соединений, таких как бактериоцин, и вытеснения патогенов за питательные вещества и места прикрепления за счет одной только силы численности. 3 Кишечные бактерии также являются неотъемлемой частью развития системы врожденного иммунитета слизистой оболочки за счет прямого взаимодействия с эпителиальными клетками кишечника. Раннее воздействие различных бактерий обеспечивает своего рода тренировку иммунной системы, так что возникают нормальные защитные реакции на комменсалов и соответствующие воспалительные реакции на воздействие патогенов. И наоборот, снижение микробного разнообразия и воздействие в раннем возрасте может привести к чрезмерной реакции иммунной системы на антигены, предрасполагая к аутоиммунным и аллергическим заболеваниям. 14

    Микробиом и болезнь

    Многие желудочно-кишечные заболевания связаны с изменениями микробиома кишечника, равно как и нарушения обмена веществ, заболевания печени, некоторые неврологические расстройства и расстройства настроения, артриты и иммунологические состояния. 15 Дисбактериоз, означающий дисбаланс или неадекватное состояние микробиома, встречается почти во всех этих состояниях, хотя в большинстве случаев не установлено, является ли это причиной или следствием. Мы рассматриваем эти условия с наибольшим количеством доказательств и обсуждаем исследования модуляции кишечных бактерий в качестве терапии.

    Clostridium difficile инфекция

    Clostridium difficile – спорообразующий грамположительный анаэроб, продуцирующий токсины А и В; последний отвечает за воспаление толстой кишки и развитие псевдомембранозного колита. Заболеваемость и тяжесть инфекции C. difficile (CDI) в Австралии и во всем мире растут: в 2012 г. в австралийских больницах было зарегистрировано более 12 000 случаев, что привело к атрибутивной смертности 6–7%. 16 C. difficile редко вызывает заболевание у здоровых взрослых; скорее, это требует нарушения нормальных механизмов резистентности и флоры хозяина, чаще всего вызванных антибиотиками широкого спектра действия, иммуносупрессией или использованием ингибиторов протонной помпы. 17

    Традиционное лечение ИКД заключалось в применении метронидазола или ванкомицина и отмене антибиотика-триггера; однако это оказывается все более неэффективным с частотой рецидивов до 50% и увеличением частоты фульминантного заболевания.Согласно публикации Академического медицинского центра в Амстердаме в 2013 году, 18 коррекция основного дисбактериоза с помощью трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) оказалась более эффективной и долговечной, чем антибиотикотерапия при рецидивирующей ИКД. Эти результаты были воспроизведены в Австралии. 19 Непосредственное влияние ТФМ на тяжелый псевдомембранозный колит показано на рис. 1.

    Рисунок 1. Тяжелая инфекция Clostridium difficile у пациента в возрасте 79 лет.
    A. Псевдомембранозный колит; B. Через пять дней после трансплантации фекальной микробиоты

    Воспалительные заболевания кишечника

    Язвенный колит и болезнь Крона представляют собой хронические воспалительные состояния неизвестной этиологии, лежащий в основе патогенез которых, по-видимому, связан с множеством факторов, включая генетическую предрасположенность, экологические триггеры, измененную иммунную функцию и аномальные реакции микробиома кишечника. Дисбактериоз присутствует у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), характеризующимся более высоким соотношением патогенных и комменсальных бактерий, сниженным количеством бактерий в областях активного воспаления и областями бактериальной инвазии слизистой оболочки, что редко, если вообще наблюдается у здоровых людей. лица. 20 Модуляция кишечных бактерий с помощью антибиотиков, таких как ципрофлоксацин и метронидазол, является признанным методом лечения для уменьшения послеоперационных рецидивов болезни Крона, в то время как пробиотики могут быть эффективны при илеите, связанном с ВЗК, после колэктомии. 21,22 В ряде исследований ТФМ рассматривалась как средство лечения ВЗК, но с противоречивыми результатами. Систематический обзор небольших серий случаев показал общую эффективность 36%, при этом пациенты с болезнью Крона чаще реагируют, чем пациенты с язвенным колитом. 23 Австралийское рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало аналогичную эффективность при язвенном колите (44% ремиссия без стероидов) с использованием интенсивного протокола ТФМ с помощью колоноскопии и клизм в течение восьми недель. 24 В двух дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях язвенного колита одно не показало преимуществ по сравнению с плацебо, 25 , в то время как в другом ТФМ достигла ремиссии в 24% случаев по сравнению с 5% в группе плацебо. 26

    Синдром раздраженного кишечника

    Синдром раздраженного кишечника (СРК) — распространенное заболевание, характеризующееся дискомфортом в животе и изменением характера стула при отсутствии основной органической причины.Патофизиология СРК остается неясной, но, вероятно, является многофакторной, с важными изменениями моторики и обработки пищи, висцеральной гиперчувствительностью, генетической предрасположенностью и изменениями микробиома кишечника. 27 Лица с СРК с преобладанием диареи имеют дисбактериоз, характеризующийся более низкой экспрессией филотипа Clostridium thermosuccinogenes , 28 , тогда как у лиц с СРК и запорами наблюдается увеличение количества бактерий, которые производят и используют лактат, что приводит к более высокому производству сульфидов и водорода. 29 Кроме того, СРК, возникающий после гастроэнтерита, хорошо известен (постинфекционный СРК), и у больных наблюдаются изменения Bacteroidetes и Clostridia по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. 30 Изменение кишечных бактерий с помощью антибиотиков может помочь, а рифаксимин, наиболее хорошо изученный, показал умеренную симптоматическую пользу при СРК с преобладанием диареи. Это привело к его одобрению в США, но не в Австралии, для этого показания. 31 Систематический обзор и метаанализ показали, что пробиотики оказывают умеренное благотворное влияние на общую абдоминальную боль, вздутие живота и метеоризм при СРК, при этом комбинированные схемы более эффективны. 32 Из-за неоднородности исследований невозможно выделить конкретные полезные штаммы или режимы дозирования. Было показано, что диета с низким содержанием FODMAP, направленная на снижение ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов, эффективна при СРК, но сама по себе может ограничивать количество фекальных бактерий, включая полезные бактерии. 33

    Болезнь обмена веществ

    Всемирная эпидемия ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний в первую очередь связана с диетой и отсутствием физических упражнений; однако теперь ясно, что кишечный микробиом также является и другом, и врагом.Микробиота кишечника необходима для увеличения веса, вызванного диетой (рис. 2А), при этом мыши без микробов набирают минимальный вес, несмотря на диету с высоким содержанием жиров/сахаров, тогда как идентичные мыши, содержащие кишечные бактерии, страдают ожирением. 34 Дисбиоз, характеризующийся снижением численности Bacteroidetes и увеличением количества Firmicutes, изменяющим их нормальное соотношение, вызывает ожирение у мышей и людей; 35 Однако два недавних метаанализа объединенных исследований на людях не смогли выявить эти изменения в типах бактерий, при этом наблюдалось лишь незначительное сокращение микробного разнообразия и богатства. 36,37 Тем не менее, метаболические фенотипы ожирения и худобы у мышей могут передаваться через FMT (рис. 2B), 38,39 процесс, в большей степени зависящий от микробиоты, чем от генетики (рис. 2C), поскольку FMT от однояйцевых близнецов не соответствует ожирению по-прежнему приводил к передаче худощавого или тучного фенотипа у мышей. 40 Совместное размещение двух групп, в которых мыши поедали фекалии друг друга, привело к худощавому фенотипу, который, как предполагается, был связан с повторной инвазией специфических Bacteroidetes в мышей с ожирением. 40 В недавнем исследовании у пациентов с метаболическим синдромом ТФМ от худощавого донора улучшила чувствительность к инсулину всего за шесть недель, эффект отчасти обусловлен увеличением кишечных бактерий, продуцирующих бутират. 41

    Рисунок 2. Ожирение и микробиом
    A. Безмикробные мыши устойчивы к ожирению, вызванному диетой; B. Метаболический фенотип передается через трансплантацию микробиоты, при этом худые доноры производят худых мышей, а доноры с ожирением производят мышей с ожирением; С.Трансплантация микробиоты от однояйцевых близнецов, диссонирующих по ожирению, также передает метаболический фенотип стерильным мышам, однако при совместном размещении преобладает худощавый фенотип; GF, без микробов; L, обедненный N, нормальный; О, тучный

    Неалкогольная жировая болезнь печени

    В дополнение к изменениям микробиоты при ожирении изменения кишечных бактерий при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) связаны с транслокацией кишечных бактерий, что приводит к увеличению доставки липополисахаридов, свободных жировых кислоты и другие токсины непосредственно в печень из воротной вены. 42 Кроме того, пациенты с НАСГ имеют большее количество бактерий семейства Escherichia , группы, которая ферментирует углеводы и производит эндогенный этанол. 43 Это приводит к повышению уровня алкоголя на периферии, возможному кофактору в патогенезе жировой болезни печени. В настоящее время проводится ряд исследований для оценки роли пробиотиков, FMT или других процедур, модулирующих кишечник, у пациентов с НАЖБП.

    Изменение микробиома кишечника

    Трансплантация фекальной микробиоты

    FMT впервые был использован в современной медицине в 1958 году, когда четыре пациента с псевдомембранозным колитом были вылечены фекальной клизмой. 44 Существуют данные о роли FMT в рецидивирующей ИКД, и появляются новые данные о ее роли в ВЗК и метаболических заболеваниях. 15 Процесс, лежащий в основе FMT, относительно прост. Доноры проверяются на наличие всех известных патогенов, передающихся через кровь и стул, и должны быть здоровыми, стройными и не иметь каких-либо заболеваний, потенциально передающихся кишечными бактериями. Пожертвованный стул смешивают со стерильным физиологическим раствором/глицерином и могут давать в свежем или замороженном виде. Стул, замороженный при –80°C, жизнеспособен и эффективен в течение как минимум шести-девяти месяцев. 19 Донорский стул может быть доставлен через назоеюнальный зонд или в слепую кишку при колоноскопии. В целом процедура безопасна; общие побочные эффекты включают вздутие живота, диарею и субфебрилитет, которые проходят в течение 48 часов. 15 Серьезные явления, связанные с эндоскопической процедурой, такие как перфорация кишечника и аспирация, встречаются редко. Долгосрочные эффекты ТФМ неизвестны и, вероятно, могут включать индукцию хронических заболеваний, связанных с изменениями в кишечных бактериях, или передачу неизвестных в настоящее время инфекционных агентов. 15 Исследователи из банка стула OpenBiome в США, среди прочих, разработали фекальную капсулу, которая может сделать эту изменяющую кишечник терапию более доступной в будущем.

    Антибиотики

    Воздействие на кишечные бактерии антибиотиками, такими как ципрофлоксацин и метронидазол, уже некоторое время используется для лечения кишечных расстройств, таких как болезнь Крона; однако их способность уменьшать количество патогенных грамотрицательных бактерий, паразитов и анаэробов достигается за счет снижения разнообразия и устойчивости бактерий, а также ИКД. 12 В последнее время малоабсорбируемый антибиотик широкого спектра действия рифаксимин получил признание благодаря своей эффективности при печеночной энцефалопатии и СРК, а также низкому потенциалу развития бактериальной резистентности. 12

    Пробиотики

    Пробиотики определяются Всемирной организацией здравоохранения как «живые бактерии или дрожжи, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья потребителя». Однако доказательства их эффективности неоднозначны. Наиболее хорошо изученными бактериальными пробиотиками являются виды Lactobacillus , Bifidobacterium и Lactococcus , а наиболее часто используемыми дрожжами являются Saccharomyces boulardii . 12 Пробиотики временно колонизируют кишечник и могут оказывать благотворное воздействие за счет усиления естественного кишечного барьера (как физического, так и слизистого слоя), стимуляции секреции IgA, подавления продукции воспалительных цитокинов и прямого антагонизма с патогенами. 45 На основании мета-анализов рандомизированных контролируемых исследований пробиотики умеренно эффективны для уменьшения общих симптомов СРК (число, необходимое для лечения [ЧБНЛ] = 8), 32 и для уменьшения антибиотикоассоциированной диареи у детей в возрасте от одного месяца до 18 лет (NNT = 10) 46 и взрослые в возрасте до 64 лет (относительный риск = 0.47), но не у пожилых людей. 47 Продолжительность применения пробиотиков (5–21 день) не влияла на положительный эффект, и в различной степени результаты были штаммоспецифичными; наибольший эффект был получен от Lactobacillus и S. boulardii . 47 При других заболеваниях результаты могут зависеть от препарата, поскольку только дорогостоящий комбинированный пробиотик VSL#3 (восемь видов Lactobacillus , Bifidobacterium и Streptococcus ; 130 долларов США) эффективен для профилактики и лечения резервуарного илеита у ВЗК после колэктомии, 22 и Lactobacillus casei и смешанный исследовательский препарат L.acidophilus , L. delbruecki var bulgaris , Streptococcus thermphilus и B. bifidu в течение пяти дней, уменьшая продолжительность и тяжесть симптомов у детей с острой инфекционной диареей. 48 Доказательства того, что пробиотики помогают при внекишечных заболеваниях или помогают поддерживать общее состояние здоровья, остаются спорными. Большинство коммерческих пробиотиков состоят из смеси штаммов, эффективность которых обычно приписывается конкретным штаммам и их количеству. Однако недавнее исследование показало, что только 58% из них имеют правильную маркировку. 49 Кроме того, существуют проблемы с сохранением жизнеспособности пробиотиков во время хранения и их способностью противостоять кислоте и желчи, чтобы достичь толстой кишки, где может произойти колонизация. 50 Хотя пробиотики кажутся безопасными для большинства людей, отчеты о случаях заболевания указывают на возможность оппортунистической инфекции из-за влияния на комменсальную микрофлору, особенно у критически больных взрослых и новорожденных, у которых иногда сообщалось о бактериемии и фунгемии после введения пробиотиков. Lactobacillus rhamnosus и S.буларди . 51 Крупные рандомизированные исследования не подтвердили повышенный риск; тем не менее, при использовании пробиотиков рекомендуется оценка риска и пользы.

    Заключение

    Микробиом кишечника является сложной и важной частью нашего тела, которая обеспечивает жизненно важную поддержку нормальной метаболической функции и защиту от болезней. Дисбактериоз связан с множественными болезненными состояниями и является целью для терапии и будущих исследований.

    Благодарности

    Авторы выражают благодарность г-ну Эндрю Барнсу за помощь в оформлении рисунка 2.

    Авторы

    Mayenaaz Sidhu MBBS, продвинутый стажер-гастроэнтеролог, больница Вестмид, Сидней, Новый Южный Уэльс

    Дэвид ван дер Поортен Бакалавр медицинских наук, MBBS (с отличием), доктор философии FRACP, штатный специалист-гастроэнтеролог, больница Вестмид, Сидней, Новый Южный Уэльс, и клинический адъюнкт-профессор Сиднейского университета, Сидней, Новый Южный Уэльс.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.